TWI429459B - 含β－阻斷劑的兒科溶液 - Google Patents

Description

含β-阻斷劑的兒科溶液

本發明關於醫藥溶液，更具體地，關於包括例如普潘奈(propranolol)或其醫藥可接受鹽之β-阻斷劑的兒科溶液。

兒童之嬰兒型微血管血管瘤(infantile capillary hemangiomas(IH))一般常見於皮膚與肝臟，而於4至10%的1歲以下兒童最常表現為軟組織腫瘤。儘管其良性的自限性病程(begnin self-limited course)，一般型IH在其增殖期間很少造成例如潰瘍或出血的局部併發症，但有時於某些病例中可能影響重要功能或感覺功能，特別是分別表現在上呼吸道與眼窩區域時。雖然對於IH的生成與衰退的了解仍為一課題，然而已發現對於口服類固醇、長春新鹼或干擾素α-1a與2b的替代療法，因而避免於年輕患者的強制副作用。由於患者為嬰兒或幼小兒童，患者對於療法的耐受性最為重要。

如同C. Laut-Labrze等人於Propranolol for severe hemangiomas of infancy ,N. Engl. J. Chem.(2008)358;24: 2649-51所報導者，已觀察到且顯示β-阻斷劑，例如普潘奈(propranolol)，可有效地用於控制，甚至是治療IH的生成。

普潘奈(1-(異丙基胺基)-3-(萘-1-基氧基)丙-2-醇)，為良好耐受性之非選擇性β-阻斷劑，常用於幼小兒童之心臟方面適應症，如揭示於數個文獻，例如Villain等人發表於Low incidence of cardiac events with beta-blocking therapy in children with long QT syndrome ,Eur Heart J. 2004,25:1405-11;Fritz等人發表於Effect of beta-blockade on symptomatic dexamethasone-induced hypertrophic obstructive cardiomyopathy in premature infants: three case reports and literature review. J. Perinatol 1998;18:38-44；以及Kilian K.發表於Hypertension in neonates causes and treatments ,J Perinat Neonatal Nurs,2003;17:65-74。

普潘奈特別地可獲得自市場上產品、產品或Roxane Laboratories之可飲用溶液之不同配方。然而，現存溶液不適於兒科用途。例如，Roxanne Laboratories之溶液含有酒精(0.6%)，對於年輕患者特別有毒性。

數種包括普潘奈之水溶液已被揭示。例如於法國專利FR 2 688 405中，用於經口遞送β-阻斷劑之持續釋放配方，例如普潘奈，係由多醣製備，且更包括例如對羥苯甲酸酯類(parabens)之防腐劑。美國專利US 4,600,708揭示含有卵磷酯之普潘奈鹽酸鹽的液體治療劑型配方，所有揭示之實施例均含有對羥基苯甲酸甲酯與對羥基苯甲酸丙酯。歐洲專利EP 732 064關於去苦味劑，其包括具有多羧酸鹽支單或二甘油酯之酯。其係用於遮蔽液體溶液中之普潘奈鹽酸鹽，然而也包含對羥基苯甲酸丁酯賦形劑。該等防腐劑不適於兒科用途。

普潘奈之即時溶液也為已知。其係將普潘奈之碎錠，與例如對羥基甲酸酯之防腐劑或芳族型防腐劑，一起溶解於水溶液而製備。的確，其使用經常受到推薦如D. Woods報導於“Extemporaneous formulations of Oral Liquids,a guide ”。其他已知口服普潘奈之即時溶液為糖漿類型，因其以蔗糖作為媒劑，無法為兒科患者所使用。該等糖漿例如於“Formulation in Pharmacy Practice ”2^nd ed(www.pharminfotech.co.nz)所述，或由V. Das Gupta發表於“Stability of Propranolol Hydrochloride Suspension and solution compounded from injection or tablets ”,Am. J. of Hospital Pharmacy,(1987)44:360-361。

然而，儘管此項技術領域中β-阻斷劑已存在有數種配方，但由於其含有醇類賦形劑或苯甲醇之芳族防腐劑，需要謹慎地於年輕患者進行評估達三歲，因此該β-阻斷劑之配方皆不適合兒科患者。再者，也已知苯甲酸、苯甲酸鈉與苯甲酸鉀可增加新生兒黃疸的風險。同樣地，乙醇必須被排除。因此，由於新生兒與幼小嬰孩的未成熟代謝系統，絕對不能給予芳族防腐劑與醇類賦形劑，因此總是需要提供β-阻斷劑兒科投藥之安全及合適的組成物或配方。

根據本發明一態樣，本發明係關於一種無乙醇之水溶液，包括β-阻斷劑、非糖型甜味劑且實質上不含芳族防腐劑。

根據一具體例，該至少一種非糖型甜味劑係選自糖精(saccharin)、糖精之鹽類(saccharin salts)、糖精鈉(sodium saccharin)、糖精鈣(calcium saccharin)、蔗糖素(sucralose)、乙醯舒泛鉀(potassium acetosulfam)、甜菊精(stevioside)、甜菊醇(steviol)、甘露醇(mannitol)、赤藻糖醇(erythritol)、乳糖醇(lactitol)、麥芽糖醇(maltitol)、阿力甜(alitame)、蜜拉果素(miraculin)、莫內林(monellin)、索馬甜(thaumatin)及其混合物，以及例如選自糖精鈉。

根據一具體例，該非糖型甜味劑之含量為0.05至0.5% w/V。

根據一具體例，該至少一種β-阻斷劑係選自非選擇性β阻斷劑，例如選自阿普洛爾(alprenolol)、布新洛爾(bucindolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維洛爾(carvedilol)、拉貝洛爾(labetalol)、左布諾洛爾(levobunolol)、美沙洛爾(medroxalol)、甲吲哚洛爾(mepindolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普羅帕酮(propafenone)、普潘奈(propranolol)、索他洛爾(aotalol)、噻嗎洛爾(timolol)、其醫藥可接受鹽類以及例如普潘奈或其醫藥可接受鹽。

根據一具體例，該β-阻斷劑之含量為0.01至5% w/V，例如0.01至1% w/V。

根據一具體例，該水溶液更包括至少一種矯味劑及或至少一種增黏劑。

根據一具體例，該至少一種非芳族防腐劑係選自氯丁醇、丙酸或其醫藥可接受鹽、山梨酸或其醫藥可接受鹽、及其混合物，含量為例如0至1% w/V，0.01至0.1% w/V，以及例如0至0.5% w/V。

根據一具體例，該至少一種矯味劑係選自下述味道之任一矯味劑：櫻桃、檸檬、萊姆、柑、橙、橘、薄荷、草莓、香蕉、焦糖、甘草、百香果、桃、覆盆子、什錦水果、葡萄柚、香草、奶油、巧克力、葡萄或其混合物，例如選自香草與草莓味道，且含量為0至5% w/V，例如0.01至1% w/V，例如0.01至0.5% w/V，以及例如0.05至0.5% w/V。

根據一具體例，該味道為香草且含量為0.01至0.5% w/V。

根據一具體例，該至少一種增黏劑係選自纖維素衍生物、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamers)、選自膠類、瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠(tragacanthe gum)、阿拉伯膠(acacia gum)、三仙膠(xanthane gum)、結蘭膠(gelane gums)、藻酸衍生物(alginic derivatives)、藻酸(alginic acid)、藻酸鈉(sodium alginate)、聚乙烯吡咯啶酮、選自矽酸鹽類、硼潤土(bentonite)、鋰皂石(laponite)、矽酸鋁鎂(veegum)，特別是非離子性之泊洛沙姆、聚乙烯吡咯啶酮及纖維素醚類，例如羥乙基纖維素，且含量例如為0至15% w/V，例如0.1至10% w/V，例如0.1至5% w/V，以及例如0.1至0.5% w/V。

根據本發明另一態樣，本發明係關於一種無醇類水溶液，例如無乙醇之溶液，其包括β-阻斷劑、非糖型甜味劑、矯味劑、多達1% w/V之非芳族防腐劑以及視需要之增黏劑。

根據一具體例，該β-阻斷劑之含量為0.01至20% w/V，例如0.05至10% w/V、如0.01至5% w/V、如0.01至1% w/V、0.1至5% w/V、以及如0.1至1% w/V；該至少一種非芳族防腐劑之含量為0至1% w/V，例如0.01至0.1% w/V、例如0至0.5% w/V；該至少一種非糖型甜味劑之含量為0.01至5% w/V，例如0.05至1% w/V、如0.05至0.5% w/V、以及如0.05至0.2% w/V；該至少一種矯味劑之含量為0至5% w/V，例如0.05至1% w/V以及如0.05至0.5% w/V；該至少一種增黏劑之含量為0至15% w/V，例如0.1至10% w/V、如0.1至5% w/V以及如0.1至0.5% w/V。

根據一具體例，該β-阻斷劑為普潘奈鹽酸鹽(propranolol hydrochloride)且其含量為0.428%或0.57% w/V，該至少一種甜味劑為糖精鈉且其含量為0.15% w/V，該至少一種矯味劑為香草與草莓之矯味劑混合物且其含量為0.32% w/V，該至少一種增黏劑為羥乙基纖維素且其含量為0.35% w/V以及視需要包括丙酸鈉且其含量為0.10% w/V。

根據本發明之一具體例，該溶液更包括pH調整劑或緩衝液，該pH為2與6之間，例如2與5.5之間、如3.0與5.0之間、如2.0至5之間、如2.5與4之間。

根據一具體例，普潘奈之含量為0.250至1% w/V以及香草之含量為0.01至1% w/V且該溶液不含有防腐劑。

根據一具體例，普潘奈之含量為0.01至1% w/V，例如其含量為0.250至1% w/V，以及該至少一種矯味劑之含量為0.01至1% w/V，且該溶液所含防腐劑之含量為0.01至0.1%，該防腐劑例如氯丁醇或丙酸鈉，其含量例如為0.025、0.05、0.075% w/V。

根據一具體例，該溶液為多次使用溶液。

根據一具體例，該溶液適合經口投予。

根據另一態樣，本發明係關於一種本發明水溶液之製造方法，包括將該β-阻斷劑溶解於溶劑，例如水，之步驟。

根據另一態樣，本發明係關於本發明之溶液使用作為治療血管瘤之藥劑，例如微血管血管瘤，例如嬰兒型微血管血管瘤。

本發明之配方當使用β-阻斷劑普潘奈時具有令人驚訝的優勢，可不須任何其他防腐劑的添加。由Takahashi等人於Ophtalmic Res. 15,277-279發表於1983年的文獻已知僅有布拉洛爾(bupranolol)顯示抗微生物效果，對於枯草桿菌(B. Subtilis)生長的最低抑制濃度為0.1%，對於金黃葡萄球菌(S. Aureus)與大腸桿菌(E. Coli)的最低抑制濃度為0.05%。噻嗎洛爾(timolol)與苯呋洛爾(befunolol)則不具有該抗微生物效果。

根據另一態樣，本發明係關於普潘奈作為防腐劑之使用。

根據另一態樣，本發明係關於普潘奈與香草味道作為防腐劑之使用。

根據另一態樣，本發明係關於一種裝置，該裝置包括容器與標記刻度的滴管或口服注射器，顯示以患者體重為基準之劑量，其含有本發明之溶液。

根據一具體例，該標記刻度各為0.1ml劑量。

β-阻斷劑，例如普潘奈，以令人驚訝的方式被發現，提供防腐效果，可使用於意圖用於兒科患者的配方。雖然傳統的芳族防腐劑因為對未成熟代謝系統之毒性效應，應該由兒科產品中排除，但該等產品亦應滿足抗微生物增生的防腐需求。此點已於本發明達成，基於驚人發現β-阻斷劑，如普潘奈，提供水溶液適當的防腐與安定性質，使該水溶液適合年輕患者口服。

本發明之溶液為醫藥可接受，且特別適用於多用途，具有適當的儲存性能。

最有用的應用已發現於嬰兒型血管瘤的治療。

「醫藥可接受」意指不具有生物上副作用或其他副作用之材料，例如該材料可併入本發明之劑型但不引起任何不欲的生物性效應或以有毒形式與該劑型配方之任何其他成分交互作用。

根據一具體例，本發明係關於β-阻斷劑之水溶液，例如普潘奈，實質上不含醇與芳族防腐劑。

如同在EMEA(EMEA/CHMP/PEG/194810/2005)委員會對於人類使用之醫藥產品的回應報告的建議，口服通常用於兒科患者，且液體配方最適於投予無法吞嚥膠囊與錠劑之年幼嬰兒。

該水溶液亦可包含懸浮物或乳化物，亦包含於本發明之範疇內。該水溶液可藉由灌注、噴霧、噴至患者的口腔，或與牛奶或果汁混合後投予。

「β-阻斷劑」意指β-受體阻斷劑、β-腎上腺受體阻斷劑、β阻斷劑(β blocking agent)、β-阻斷劑(β-blocking agent)、β-阻斷劑或β-腎上腺素受體阻斷劑或任何其他名稱表示對任何類型(例如β-1、β-2、β-3或其他)之β-腎上腺受體，抑制其與天然或人工的促效劑(agonist)結合的化學物。

根據本發明，β-阻斷劑可為非選擇性之β-阻斷劑、β-1-選擇性阻斷劑、α-1/β-腎上腺拮抗劑之混合物、β-2-選擇性阻斷劑。其亦可為兩種或多種β-阻斷劑之混合物。

例如，本發明範疇之配方最適合非選擇性β-阻斷劑，例如阿普洛爾(alprenolol)、布新洛爾(bucindolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維洛爾(carvedilol)、拉貝洛爾(labetalol)、左布諾洛爾(levobunolol)、美沙洛爾(medroxalol)、甲吲哚洛爾(mepindolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普羅帕酮(propafenone)、普潘奈(propranolol)、索他洛爾(sotalol)、噻嗎洛爾(timolol)。

例如，β-阻斷劑為普潘奈，其可存在為L或D-普潘奈型式，或消旋物，或其醫藥可接受鹽類例如鹽酸鹽。

所使用之β-阻斷劑於溶液中之含量為0.01至20% w/V，例如0.01 to 5% w/V，如0.01至1% w/V，如0.01至0.5% w/V，例如0.05至10% w/V，如0.1至5% w/V，且例如0.1至1% w/V。

本發明之水溶液可進一步含有緩衝液以對於β-阻斷劑用溶液提供合適pH。例如，對於普潘奈之合適pH為約2至6，例如2至5.5，如2至5、如2.5至4、如3.0至5.0，藉由使用適宜的緩衝劑而提供，該緩衝劑例如礦物酸類，如氫氯酸，或有機酸，如檸檬酸，或緩衝混合物，如檸檬酸/檸檬酸鈉、乙酸/乙酸鈉。

本發明係基於令人驚奇且意外的發現，包括如普潘奈之β-阻斷劑之水溶液可為不含醇與芳族防腐劑，即便該組成物意圖用於醫藥用途。特別地，本發明提供如普潘奈之β-阻斷劑之水溶液，實質上無任何防腐劑與醇。該等溶液適於多用途，即該溶液可儲存於必須重複投藥的不同投藥步驟，如每日一次或二次。

因為兒科產品係針對免疫防衛受限之患者，傾向於採取所有謹慎的測量以避免任何細菌感染。因此令人特別驚訝地是，該水溶液為實質上不含芳族防腐劑(且於某些情況中為實質上完全無防腐劑)與醇，可安全地且適合地對嬰兒投藥。

「芳族防腐劑」涵括(除了β-阻斷劑本身以外)任何經常添加以避免微生物生長或避免不欲之副反應的藥劑。習知常見之防腐劑之例為，氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)、氯化苯銨(benzethonium chloride)、苯甲酸、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶鎓(cetylpyridinium chloride)、苯氧基乙醇、甲酚、酚、苯基乙基醇乙酸苯基汞或硝酸苯基汞、苯甲酸鈉、硫柳汞(thimerosal)、百里酚(thymol)化合物或羥基苯甲酸酯(paraben)家族化合物，例如羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸乙酯、羥基苯甲酸丙酯、羥基苯甲酸丁酯及羥基苯甲酸異丁酯。

「醇系」意指醇類，例如乙醇。

由於迴避芳族防腐劑，本發明之水溶液可包括對兒科患者安全的防腐劑。此包括例如使用氯丁醇、去水醋酸、去水醋酸鈉、丙酸、丙酸鹽如丙酸鈉或丙酸鉀、山梨酸、山梨酸鹽如山梨酸鉀或山梨酸鈉、或其混合物。典型地，非芳族防腐劑於水溶液中之適當含量可為0至1% w/V，如0至0.5% w/V，如0.01至1% w/V，如0.01至0.1% w/V。

「實質上不含」意味於本發明範疇中之溶液應為不含芳族防腐劑，如此為實際上與理想上適用的溶液。此顯著涵蓋包括低於0.01w/V%的感興趣化合物之組成物。

根據本發明所製備之組成物顯示穩定，避免汙染地保存，因此適合兒科使用。

本發明之水溶液亦包含一種或多種甜味劑，該甜味劑具體地為非糖型。該等甜味劑加入該配方，用以增強劑型的味道，且提供可為年輕患者食用的組成物。甜味劑顯著地遮蔽普潘奈之苦味與麻醉效果。

的確，兒科患者從生命早期階段即可辨識甜味，亦能辨識混合物中的甜味與估算甜味劑的強度或程度。

除了不適於兒科產品者之外，可使用任何人工或有機之非糖型甜味劑。「糖型甜味劑」涵括單糖類或雙醣類，如蔗糖、果糖、葡萄糖或葡聚醣。蔗糖為最常使用之甜味劑，其為雙醣，於小腸中水解為可吸收的單糖之果糖與葡萄糖。

「非糖」涵括人工甜味劑，其降低卡洛里攝取，例如任何之糖精(saccharin)、糖精之鹽類(saccharin salts)、糖精鈉(sodium saccharin)、糖精鈣(calcium saccharin)、蔗糖素(sucralose)、乙醯舒泛鉀(potassium acetosulfam)、甜菊精(stevioside)、甜菊醇(steviol)、甘露醇(mannitol)、赤藻糖醇(erythritol)、乳糖醇(lactitol)、麥芽糖醇(maltitol)、阿力甜(alitame)、蜜拉果素(miraculin)、莫內林(monellin)、索馬甜(thaumatin)。

本發明以非糖型甜味劑為較佳者，因為某些患者可能為遺傳性果糖耐受不良或為遺傳性糖尿病，而已知蔗糖引起齒斑pH的降低、牙釉質的溶解及造成齲齒。亦已觀察到果糖於高劑量時引起輕瀉效果。

最佳之非糖甜味劑為糖精，例如糖精鈉或糖精鈣。

阿斯巴甜、木糖醇與山梨糖醇較佳由該溶液排除。山梨糖醇與木糖醇兩者可引起滲透性腹瀉，當山梨糖醇降解為果糖時，對於具有遺傳性果糖耐受不良與低血糖患者因此具有潛在風險。阿斯巴甜可對具有苯丙酮脲症的患者有害且通常於同型自體隱性(homozygous automosal recessive)患者為禁忌適應症(contra-indicated)。因此，該等成分較佳由本發明排除。

該甜味劑應存在的量係根據安全建議且提供口感遮蔽效果但足夠低的量而不造成習知苦味口感，如同於糖精的情況。

甜味劑的含量典型地包括於0.01至5% w/V的範圍，例如0.05至1% w/V，例如0.05至0.5% w/V，以及例如0.05至0.2% w/V。

於某些具體例中，本發明可進一步包括矯味劑，其具有增強兒童對組成物之潛在接受性的優勢，亦具有提供組成物中常見的其他賦形劑的口感遮蔽效果的優勢。矯味劑合適之型態與含量取決於社會與文化因子，例如成人對食物的選擇可能影響兒童對矯味的偏好。

合適的矯味劑可為有機的或人工的味道，其為製造商保證的食品等級，且由法定的主管機關認證，而適用於本發明。

適當的矯味劑，例如下述任一味道：櫻桃、檸檬、萊姆、柑、橙、橘、薄荷、草莓、香蕉、焦糖、甘草、百香果、桃、覆盆子、什錦水果、葡萄柚、香草、奶油、巧克力、葡萄或其混合物。

考慮β-阻斷劑的苦味，更具體為普潘奈的苦味，紅色或黃色水果矯味劑以及巧克力、香草、焦糖為佳。

例如草莓與香草矯味劑特別為患者所接受。再者，香草矯味劑亦具有可辨別的防腐效果以及增強配方的甜味，而草莓特別適合用於遮蔽例如普潘奈之β-阻斷劑的苦味。

矯味劑的含量典型地可包括0至5% w/V的範圍，例如0.01至1w/V，如0.01至0.5% w/V，例如0.05至1% w/V，以及如0.05至0.5% w/V %。

應注意的是某些矯味劑可溶解於丙二醇。含有高濃度丙二醇之產品不應投予4歲以下之兒科患者(EMEA/CHMP/PEG/194810/2005)。根據本發明，矯味劑提供低於此濃度量的丙二醇。例如，丙二醇含量低如0.23% w/V，為兒科患者可接受，且係來自草莓與香草矯味劑的使用含量分別為如實施例1之配方所揭示之0.11% w/V與0.21% w/V。

根據另一具體例，本發明之組成物可進一步包括增黏劑，以增強溶液、乳化物或懸浮物之適口性。增黏液體亦特別便利且適於對嬰兒投藥以避免溶液之噴灑。再者，當使用滴管或口服注射器時，有助於容器外處理溶液的優點。

本發明可使用之增黏劑，例如纖維素衍生物，例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、膠類、瓜爾膠(guar gum)、黃著膠(tragacanthe gum)、阿拉伯膠(acacia gum)、三仙膠(xanthane gum)、結蘭膠(gelane gums)、藻酸衍生物(alginic derivatives)、藻酸(alginic acid)、藻酸鈉(sodium alginate)、聚乙烯吡咯啶酮、矽酸鹽類、硼潤土(bentonite)、鋰皂石(laponite)、矽酸鋁鎂(veegum)。泊洛沙姆(poloxamers)亦可顯示增黏性質。較佳增黏劑為羥乙基纖維素，因為其特別適合於水溶液。

典型地，增黏劑的含量可包括0至15% w/V，例如0.1至10% w/V，如0.1至5% w/V %，及如0.1至0.5% w/V。

本發明之組成物可進一步包括任何其他適合醫藥使用之賦形劑。此包含例如溶解度增強劑、緩衝液、著色劑、乳化劑及溶劑。可由熟知此技術領域之人士所考慮的習知緩衝液及賦形劑之實例，可見於‘Handbook of Pharmaceutical Excipients ’;Ed. A.H. Kibbe,3^rd Ed.,American Pharmaceutical Association,USA and Pharmaceutical Press UK,2000，其教示內容併入本文作為參考。

本發明範疇中之組成物與配方可由習知方法方便製備，包括將至少一種β-阻斷劑，例如普潘奈，溶解於適當溶劑，例如純水。

適當的製造方法可根據定性標準更方便地進行，該定性標準例如Note for Guidance on process for validation (EMEA/CVMP/598/99)以及annex II to the Note for Guidance on process validation(CHMP/QWP/848/99)所定義，以獲得行銷授權之製造方法的驗證。

根據另一態樣，本發明係關於一種裝置，包括具有本發明之水溶液的容器以及分級或標記刻度的滴管或口服注射器，顯示相關於患者體重之劑量。此滴管例如將顯示相關於患者體重之劑量。此裝置用於儲存及方便遞送該液體至兒童口腔。

塑膠材料特別適合此滴管。由於通常難以評估合適劑量，合適劑量應以無過度投藥的風險投予(特別是活性成分為β-阻斷劑的情況)，此容器與分級滴管提供目視指示，使實際劑量直接基於患者體重而量測。

此容器可由塑膠或玻璃瓶製成，例如茶色玻璃，避免β-阻斷劑於儲存期間不必要的光降解。由於此產品意圖用於兒科患者，容器應理想地以兒童安全蓋(child resistant closure)密封以使容器內容物無法被嬰兒獲取。

實施例1：本發明之水溶液

將所需要純水的大部份置於合適的不鏽鋼槽中，製造上述溶液。於攪拌下，添加與溶解下述成分：a.羥乙基纖維素，b.糖精鈉，c.普潘奈鹽酸鹽，d.草莓矯味劑，e.香草矯味劑。然後將溶液之pH以單水合檸檬酸調整至pH值為3.0。最後，以剩餘的水量調整上述成分至最終體積且良好地混合。

經過濾後，所製備的溶液填充於茶色玻璃瓶且以兒童安全蓋密封。

實施例2：微生物數據

下述配方係於不同菌株測試以測量其微生物活性與抗性。

於下述測試中，各測試產品以200μl之以胰化蛋白腖鹽稀釋之各測試菌株接種。微生物計數係於第0、14與28日進行，日期係從樣品以9ml之中和溶液(10分鐘)中和後開始計算，該中和溶液包含tween 80(10%)、卵磷酯(2%)、皂苷硫代硫酸鹽(saponin thiosulfate)(0.5%)及無菌蒸餾水，且1ml之該經中和的混合物移至培養皿，且以15ml瓊脂培養基覆蓋(為耗氧菌的情況時，培養基以胰化酪蛋白大豆瓊脂(trypcase soy agar)為主，為酵母菌與黴菌的情況時，培養基以沙氏葡萄糖瓊脂(sabouraud dextrosed agar)為主)。對於耗氧菌，於32.5℃±2.5℃培養24至48小時後進行計算，對於酵母菌與黴菌，於22.5℃±2.5℃培養48至72小時後進行計算。對於各測試溶液，下述結果顯示每ml之菌落形成單位的數目，亦即測試產品之CFU/ml以及相較於接種時之微生物數目的減少比例(對數值(log))。結果以測試產品的CFU/ml與對數值的減少表示，如下表所示。

測試樣品測試於下述微生物：金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) 、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa) 、大腸桿菌(Escherichia coli) 、白色念珠菌(Candida albicans )及黑麴菌(Aspergillus Niger )。

對於各測試溶液，下述結果顯示不同菌株回收的微生物數目，以及相較於接種時的微生物數目之減少比例(對數值)。典型地，根據外觀識別，>4.7 log或更多的減少，顯示微生物的完全消失。

溶液A.

溶液B.

溶液E.

對於口服配方之建議準則(歐洲藥典第6版(2008))(Chap.5.1.3)。

對於口服配方之建議準則(美國藥典)

因此，根據對於口服配方之建議準則(歐洲藥典Chap 5.1.3)清楚可知，本發明之配方仍為適於對抗微生物生長。以草莓矯味劑為僅有的矯味劑而根據本實施例之濃度的配方，不符合根據歐洲藥典準則(5.1.3)對口服用途之測試要求。

實施例3：

以如同實施例2之類似分析為基準，對於前述菌株測試下列組成物，溶液C與溶液D，顯示普潘奈之防腐效果。

溶液C：

溶液D：

結果顯示，根據美國或歐洲藥典之建議，具有安慰劑且無防腐劑之配方，於14日與28日後無法被接受。然而含有普潘奈之組成物，例如0.50g/100ml而無防腐劑，甚至於28日後仍符合該準則。

對於各測試溶液，該結果顯示相較於接種時之微生物數目之減少比例(log)

實施例4：以如同實施例2之類似分析為基準，估算普潘奈0.125%之防腐效果。

溶液F：

溶液G：

此結果顯示，根據歐洲藥典建議，無防腐劑之溶液F於14與28日後不能被接受。

實施例5：以如同實施例2之類似分析為基準，估算普潘奈0.250%與0.375%之防腐效果。

溶液H：

溶液I：

結果顯示，根據歐洲藥典建議，無防腐劑之溶液H與溶液I於14與28日後可被接受。

實施例6：以如同實施例2之類似分析為基準，估算於羥乙基纖維素的存在下，有或無防腐劑之普潘奈0.375%之防腐效果。

實施例7：以如同實施例2之類似分析為基準，估算普潘奈0.375%與不同濃度0.025%、0.05%、0.075%之防腐劑，例如丙酸鹽，的防腐效果。 實施例8：常態多用途測試

溶液D如下述測試：滴管移入且浸入含有本發明溶液之瓶中。該滴管以自來水潤濕且置於桌上直到下次使用。此操作於一個月的期間每日進行二次。

於類似實施例中，該用法係以受汙染之滴管進行。

兩種用法皆符合藥典準則。

此測試係模擬根據本發明之溶液之真實生活條件的使用。使用滴管以測量投藥至患者的量，且視需要地該量將直接投藥至患者口中且視需要地於使用後，將滴管置於桌上而無清洗步驟。此測試亦模擬當滴管受到微生物汙染的情況，於其使用中，不清洗且再次移入溶液中。

該溶液可因而受到微生物汙染。

符合藥典準則之本實施例8的測試系因此顯示，本發明之溶液為多次使用溶液，例如多達100次使用。

實施例9：臨床試驗流程

1)診斷與準則：具資格之個體應符合下述所有準則：

a)於實施任何研究步驟前，取得該個體之法定監護人之參與研究及使用個體影像的受試者同意書，

b)個體年齡為35至150日齡，包括35日及150日齡者，

c)存在有臉部增生嬰兒型血管瘤(IH)，例如具有最大直徑至少1.5cm且需要全身性治療之大的臉部增生IH。

2)投藥模式：根據實施例1之配方1、2及3的普潘奈口服溶液投藥，每日二次(早晨與傍晚)，持續3或6個月。

3)劑量漸增步驟：第0日為1mg/kg/day，第7日增加至2mg/kg/day(3mg/kg/day手臂)，第14日增加至3mg/kg/day(3mg/kg/day手臂)。

4)治療期間：普潘奈投藥3個月或6個月，根據設計的療程。

5)評估準則：

基礎藥效準則(primary efficacy criterion)為目標IH從基線至W24的發展。

Claims (24)

1. 一種無乙醇之水溶液，包括普潘奈(propranolol)或其醫藥可接受鹽、非糖型甜味劑且實質上不含芳族防腐劑。
2. 如申請專利範圍第1項所述之水溶液，其中該普潘奈(propranolol)或其醫藥可接受鹽之含量為0.01至5% w/V。
3. 如申請專利範圍第1或2項所述之水溶液，更包括至少一種矯味劑及/或至少一種增黏劑。
4. 如申請專利範圍第3項所述之水溶液，其中該至少一種矯味劑係選自下述味道之任一矯味劑：櫻桃、檸檬、萊姆、柑、橙、橘、薄荷、草莓、香蕉、焦糖、甘草、百香果、桃、覆盆子、什錦水果、葡萄柚、香草、奶油、巧克力、葡萄或其混合物，例如選自香草與草莓味道，且含量為0至5% w/V，例如0.01至1% w/V，以及例如0.01至0.5% w/V。
5. 如申請專利範圍第4項所述之水溶液，其中該至少一種矯味劑為香草且含量為0.01至0.5% w/V。
6. 如申請專利範圍第4或5項所述之水溶液，其中該至少一種增黏劑係選自纖維素衍生物、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamers)、選自膠類、瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠(tragacanthe gum)、阿拉伯膠(acacia gum)、三仙膠(xanthane gum)、結蘭膠(gelane gums)、藻酸衍生物 (alginic derivatives)、藻酸(alginic acid)、藻酸鈉(sodium alginate)、聚乙烯吡咯啶酮、選自矽酸鹽類、硼潤土(bentonite)、鋰皂石(laponite)、矽酸鋁鎂(veegum)，特別是非離子的泊洛沙姆(poloxamers)、聚乙烯吡咯啶酮及纖維素醚類，且含量為0至15% w/V，例如由0.1至10% w/V，例如由0.1至5% w/V，以及例如由0.1至0.5% w/V。
7. 如申請專利範圍第6項所述之水溶液，其中該至少一種增黏劑為羥基乙基纖維素。
8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之水溶液，進一步包括非芳族防腐劑，其含量為0.01至1% w/V。
9. 如申請專利範圍第8項所述之水溶液，其中該非芳族防腐劑係選自氯丁醇、丙酸及山梨酸、其醫藥可接受鹽及其混合物。
10. 如申請專利範圍第1項所述之水溶液，更包括pH調整劑或緩衝液。
11. 如申請專利範圍第10項所述之水溶液，其中該pH包括於2與6之間。
12. 如申請專利範圍第1項所述之水溶液，其中該至少一種非糖型甜味劑係選自糖精(saccharin)、糖精之鹽類(saccharin salts)、糖精鈉(sodium saccharin)、糖精鈣(calcium saccharin)、蔗糖素(sucralose)、乙醯舒泛鉀(potassium acetosulfam)、甜菊精(stevioside)、甜菊醇(steviol)、甘露醇(mannitol)、赤藻糖醇(erythritol)、 乳糖醇(lactitol)、麥芽糖醇(maltitol)、阿力甜(alitame)、蜜拉果素(miraculin)、莫內林(monellin)、索馬甜(thaumatin)及其混合物，以及例如選自糖精鈉，且其含量為0.05至0.5% w/V。
13. 如申請專利範圍第4項所述之水溶液，其中普潘奈含量為0.250至1% w/V以及香草含量為0.01至1% w/V，其中該水溶液不含防腐劑。
14. 如申請專利範圍第1項所述之水溶液，其中該普潘奈(propranolol)或其醫藥可接受鹽為普潘奈鹽酸鹽，其含量為0.428或0.57% w/V；其中該至少一種甜味劑為糖精鈉，其含量為0.15% w/V；其中該至少一種矯味劑為香草與草莓味道之混合物，其含量為0.32% w/V；該至少一種增黏劑為羥基乙基纖維素，其含量為0.35% w/V；以及視需要地包括丙酸鈉，其含量為0.10% V。
15. 如申請專利範圍第1項所述之水溶液，其中該溶液為多次使用溶液。
16. 如申請專利範圍第1項所述之水溶液，其係使用作為藥劑以治療血管瘤。
17. 一種申請專利範圍第1至16項中任一項之水溶液之製造方法，包括將普潘奈(propranolol)或其醫藥可接受鹽溶解於溶劑之步驟。
18. 一種裝置，包括容器與標記刻度的滴管或口服注射器，顯示以患者體重為基準之劑量，其含有申請專利範圍第1至16項中任一項之水溶液。
19. 如申請專利範圍第18項所述之裝置，其中該標記刻度各為0.1mL劑量。
20. 一種普潘奈(propranolol)的使用，其係作為防腐劑。
21. 一種普潘奈(propranolol)與香草味道之使用，其係作為防腐劑。
22. 如申請專利範圍第2項所述之水溶液，其中該普潘奈(propranolol)或其醫藥可接受鹽之含量為0.01至1% w/V。
23. 如申請專利範圍第16項所述之水溶液，其中該血管瘤為微血管血管瘤及嬰兒型微血管血管瘤。
24. 一種申請專利範圍第17項所述之水溶液之製造方法，其中該溶劑為水。