CN108261411B - 用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂及其制备方法 - Google Patents

用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108261411B
CN108261411B CN201611258564.0A CN201611258564A CN108261411B CN 108261411 B CN108261411 B CN 108261411B CN 201611258564 A CN201611258564 A CN 201611258564A CN 108261411 B CN108261411 B CN 108261411B
Authority
CN
China
Prior art keywords
film
propranolol hydrochloride
polyethylene glycol
polyvinyl alcohol
hydroxypropyl cellulose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201611258564.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108261411A (zh
Inventor
周小顺
牟东升
蔡育
贺容丽
李进
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuhan Conform New Pharm Co ltd
Original Assignee
Wuhan Conform New Pharm Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuhan Conform New Pharm Co ltd filed Critical Wuhan Conform New Pharm Co ltd
Priority to CN201611258564.0A priority Critical patent/CN108261411B/zh
Publication of CN108261411A publication Critical patent/CN108261411A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108261411B publication Critical patent/CN108261411B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供了一种用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂及其制备方法，该用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂包括β‑受体阻断剂以及药学上可接受的辅料。该口腔膜剂每片的药物含量准确，可实现方便、准确定量给药，便于患儿用药保证疗效，且完全适合工业化大生产。

Description

用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂及其制备方法。
背景技术
婴幼儿血管瘤是常见的内皮细胞增生引起的良性肿瘤，新生儿血管瘤的发病率约为1.1％～2.6％，出现的部位以头颈额面部居多，约占35％～60％不等。虽然大部分的血管瘤可自发消退，但其消退期漫长，可能持续5～7年。约有20％的血管瘤无法自然消退，并且还可能出现多种并发症，例如溃疡、出血、感染等。发生于特殊部位的血管瘤，如眶周、声门、会阴部，容易引起功能障碍、生长发育受限，严重者甚至能威胁生命，给患儿带来极大痛苦，所以临床上趋向于在早期积极地治疗。目前治疗婴幼儿血管瘤的方法主要有冷冻、激光、口服药物及皮下注射药物等，但上述治疗方式都有各自的弊端并有不同的并发症。目前报导的可用于婴幼儿血管瘤治疗的药物有盐酸普萘洛尔、马来酸噻吗洛尔、纳多洛尔等β-受体阻断剂。
盐酸普萘洛尔作为一种经典的非选择性β-受体阻断剂，现已被广泛证实具有治疗婴幼儿血管瘤的功效，目前研究发现其可通过收缩血管、抑制血管生成、促进血管内皮细胞凋亡来促进血管瘤的消退。但口服普萘洛尔可能导致低血压、低血糖、心动过缓等副作用，尤其对婴幼儿神经系统有着潜在的不良影响风险。为降低临床上口服普萘洛尔全身系统吸收带来的副作用、提高用药安全性，皮肤病患部位给药、提高局部血药浓度将是一种有效的技术改进。
因此，有关用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂仍有待进一步研究和改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。
为此，本发明的一个目的在于提出一种临床疗效好、用药依从性好、或者服用安全方便的盐酸普萘洛尔口腔膜剂。
本发明是基于发明人的以下研究工作而完成的：
盐酸普萘洛尔口服溶液已经成为婴幼儿血管瘤治疗的首选药物，但是普萘洛尔口服溶液因为药物有味苦，婴幼儿服用的时候顺应性不好，而治疗周期一般在4个月左右，在这样长的一个治疗过程中，婴幼儿容易往外吐药并引起给药剂量不准确，影响治疗效果，同时也容易引起患儿不配合服药。另外现在的口服溶液为多剂量包装，在长期、反复的取药过程中容易引起药品的污染，导致细菌超标，影响患儿用药安全。
为了解决以上盐酸普萘洛尔口服溶液治疗婴幼儿血管瘤时患儿不配合服药、顺应性差的问题，本研究提供一种临床疗效好、用药依从性好、服用安全方便的盐酸普萘洛尔口腔膜剂，其具有片剂剂量准确，自身给药和液体制剂易于吞咽、起效快的优势，溶出速度快，起效时间接近液体制剂，改善了药物的效能。药物在口腔中接触少量唾液即可在30秒内崩解、溶出，且无需咀嚼也无需水送服，无沙砾感，是一种新型快速释药制剂。
有鉴于此，本发明提出了一种用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂。根据本发明的实施例，该口腔膜剂包含活性成分β-受体阻断剂以及药学上可接受的辅料。发明人发现，该用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂临床疗效好、用药依从性好、服用安全方便，且剂量准确，自身给药、易于吞咽、起效快、溶出速度快，起效时间接近液体制剂，药物的效能得到明显改善。
根据本发明的实施例，所述β-受体阻断剂为选自盐酸普萘洛尔、马来酸噻吗洛尔、纳多洛尔的至少一种，优选盐酸普萘洛尔。由此，可以发挥良好的治疗婴幼儿血管瘤的效果。在本发明的一些优选实施例中，所述β-受体阻断剂为盐酸普萘洛尔。由此，可以进一步提高治疗效果。
根据本发明的实施例，所述药学上可接受的辅料包含成膜用材料、增塑剂和矫味剂。由此，更有利于口腔膜剂的加工，剂量准确性、具有合适的崩解时间等，进而有利于药效发挥。
下面以β-受体阻断剂为盐酸普萘洛尔为例，进一步详细说明根据本发明实施例的用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂药学上可接受的辅料。其中，当β-受体阻断剂为盐酸普萘洛尔时，本发明的用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂又称盐酸普萘洛尔口腔膜剂。
根据本发明的实施例，本发明所述的用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂包含药物盐酸普萘洛尔、成膜用材料、增塑剂和矫味剂。根据本发明的实施例，本发明在处方摸索过程中，通过矫味剂的加入可消除盐酸普萘洛尔的苦味，缓解婴幼儿患者对服药的厌恶感，使患者更易接受。然而如果应用一般的矫味剂如糖精，容易导致龋齿并增加热量，并不是特别理想。本发明的发明人通过实验发现，应用甘露醇、山梨醇、单磷酸腺苷(AMP)及其类似物(如二磷酸腺苷、三磷酸腺苷等)、苯乙烯酸衍生物(阿魏酸、咖啡酸等)、或磷脂酸作为本发明的矫味剂，可使本发明的处方无吸湿性，化学稳定性好，可以在不吸收过多患者口腔内唾液引发口渴的情况下使人爽口，还可以避免服药过程中患者因口渴饮水导致疗效下降。另外，本发明的发明人意外的发现，将单磷酸腺苷应用于本发明的盐酸普萘洛尔口腔膜剂中，相比于现有药物，可带来更好的治疗效果，进一步增加患者用药的依从性。
根据本发明的实施例，所述成膜用材料为选自聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶的至少一种。根据本发明的一些实施例，优选所述成膜用材料为选自聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素的至少两种。根据本发明的另一些实施例，所述成膜用材料为选自聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的两种，且所述两种成膜用材料的质量比为1.25:1。由此，使其易于成膜，且具有合适的粘性，使患儿不易于将药物吐出，更容易实现理论给药剂量和实际给药量的统一，有利于保证治疗效果。
在本发明的一些优选实施例中，本发明的发明人将聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与羟丙基纤维素在一定比例以及一定条件下混合应用于本发明的成膜用材料，并获得了较为理想的效果。将聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与羟丙基纤维素作为本发明的成膜用材料，能够保证本发明药膜的完整性，减少药物的扩散速度，同时对味蕾有一定的阻滞作用，使患儿更不容易感觉苦味，提高患儿对药物的接收程度；同时本发明选择所用的成膜用材料，增加了膜剂与口腔的粘附性使患儿不易于将药物吐出，更容易实现理论给药剂量和实际给药量的统一，有利于保证治疗效果。本发明通过实验摸索，得到了聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与羟丙基纤维素的最佳配比为1.25：1，以及聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与羟丙基纤维素在药膜中的最佳用量为：聚乙烯醇聚乙二醇共聚物浓度5质量％、羟丙基纤维素浓度4质量％，溶解的最佳温度为80℃。根据本发明的实施例所制成的盐酸普萘洛尔口腔膜剂外观性状良好，药物层呈半透明，膜整体均匀柔韧，能很好平整展铺，易于起膜。在黏膜上1h以后依然保持延展性与黏附性，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与羟丙基纤维素的混合物是本发明较为理想的药物成膜材料。
根据本发明的具体实施例，所述成膜用材料为选自聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与羟丙基甲基纤维素的混合物，且所述聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与羟丙基甲基纤维素的质量比为1.25:1。发明人发现，将聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与羟丙基甲基纤维素的混合物作为成膜用材料，能够起到与聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与羟丙基纤维素的混合物类似的效果，在此不再一一赘述。
根据本发明的实施例，所述增塑剂为选自甘油、丙二醇、聚乙二醇的至少一种。由此，可以提高口腔膜剂的柔韧性等性能，利于成膜和加工。
根据本发明的一些实施例，本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂，每平方厘米包括：盐酸普萘洛尔8.5～20mg，成膜用材料67.5～90mg，增塑剂1～7.5mg，矫味剂0.5～5mg，以及适量的水。在上述范围内，该口腔膜剂具有理想的配比，各组分之间可以有效协同发挥作用，且成膜性、溶出速率、粘附性等均较佳，在保证良好的治疗效果的同时，可以提高用药依从性、剂量准确性等。根据本发明的一些实施例，本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂，每平方厘米包括：盐酸普萘洛尔8.5mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物50mg，羟丙基纤维素40mg，甘油1mg，单磷酸腺苷0.5mg，以及适量的水。
根据本发明的一些实施例，本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂，每平方厘米包括：盐酸普萘洛尔15mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物45mg，羟丙基纤维素36mg，甘油2mg，单磷酸腺苷2mg，以及适量的水。
根据本发明的一些实施例，本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂，每平方厘米包括：盐酸普萘洛尔20mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物37.5mg，羟丙基纤维素30mg，甘油7.5mg，单磷酸腺苷5mg，以及适量的水。
根据本发明的一些实施例，本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂，每平方厘米包括：盐酸普萘洛尔8.5mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物50mg，羟丙基纤维素40mg，甘油1mg，甘露醇0.5mg，以及适量的水。
根据本发明的一些实施例，本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂，每平方厘米包括：盐酸普萘洛尔15mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物45mg，羟丙基纤维素36mg，丙二醇2mg，甘露醇2mg，以及适量的水。
根据本发明的一些实施例，本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂，每平方厘米包括：盐酸普萘洛尔20mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物37.5mg，羟丙基纤维素30mg，丙二醇7.5mg，磷脂酸5mg，以及适量的水。
根据本发明的一些实施例，本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂，每平方厘米包括：盐酸普萘洛尔8.5mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物50mg，羟丙基甲基纤维素40mg，甘油1mg，单磷酸腺苷0.5mg，以及适量的水。
根据本发明的一些实施例，本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂，每平方厘米包括：盐酸普萘洛尔15mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物45mg，羟丙基甲基纤维素36mg，甘油2mg，单磷酸腺苷2mg，以及适量的水。
根据本发明的一些实施例，本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂，每平方厘米包括：盐酸普萘洛尔20mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物37.5mg，羟丙基甲基纤维素30mg，甘油7.5mg，单磷酸腺苷5mg，以及适量的水。
根据本发明的一些实施例，本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂，每平方厘米包括：盐酸普萘洛尔8.5mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物50mg，羟丙基甲基纤维素40mg，甘油1mg，甘露醇0.5mg，以及适量的水。
根据本发明的一些实施例，本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂，每平方厘米包括：盐酸普萘洛尔15mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物45mg，羟丙基甲基纤维素36mg，丙二醇2mg，甘露醇2mg，以及适量的水。
根据本发明的一些实施例，本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂，每平方厘米包括：盐酸普萘洛尔20mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物37.5mg，羟丙基甲基纤维素30mg，丙二醇7.5mg，磷脂酸5mg，以及适量的水。
根据本发明的实施例，当β-受体阻断剂为马来酸噻吗洛尔或纳多洛尔的至少一种，药学上可接受的辅料的种类及用量，与盐酸普萘洛尔口腔膜剂一致，在此不再一一赘述。
本发明的另一个目的在于提供一种用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂的制备方法，利用该方法制备得到的用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂，膜剂每片的药物含量准确，可实现方便、准确定量给药，便于患儿用药保证疗效，且完全适合工业化大生产。
根据本发明的实施例，该制备前面所述的用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂的方法包括：将β-受体阻断剂以及药学上可接受的辅料混合，并将所得到的混合物用涂膜机涂膜，并将所得到的膜依次进行干燥、揭膜、分剂量、封装，以便获得所述用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂。利用该方法，可以快速有效的制备获得前面所述的用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂，操作简单、方便，易于控制，且适合规模化生产。另外，制备获得的用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂每片的药物含量准确，可实现方便、准确定量给药，便于患儿用药保证疗效。
根据本发明的实施例，所述用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂可以通过下列步骤制备的：
(1)将成膜用材料加入纯化水中，加热至70-85℃，搅拌溶解；；
(2)将β-受体阻断剂、增塑剂、矫味剂加入纯化水中，加热至70-85℃，搅拌溶解；
(3)将所述步骤(1)所得到的混合物加入步骤(2)所得到的混合物中，搅拌5-10min；
(4)除去步骤(3)所得到的混合液体中的气泡；
(5)将步骤(4)中所得到的混合液体降至室温，设定涂布厚度为60-180μm，用涂膜机涂膜；
(6)将所述步骤(5)所得到的膜在50-60℃干燥至水分为3-10％，并依次进行揭膜、分剂量、封装，即得用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂。
本发明所制备得到的用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂，其成膜性能优良，制成的膜具有足够的强度和柔韧性，且生物相容性好。
本发明的发明人将本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂进行了临床疗效的验证，痊愈率在80％以上，有效率均为100％，本发明的盐酸普萘洛尔口腔膜剂治疗效果优于盐酸普萘洛尔口服溶液，且患者用药依从性好、无不良反应发生。
同理，本发明应用噻吗洛尔、以及纳多洛尔等β-受体阻断剂，用于婴幼儿血管瘤的治疗，也起到了类似的效果。
本发明与现有技术相比，至少具有如下优势：
(1)本发明所述盐酸普萘洛尔口腔膜剂中，加入成膜用材料，减少药物的扩散速度，同时对味蕾有一定的阻滞作用，使患儿更不容易感觉苦味，提高患儿对药物的接受程度；同时本发明所用成膜用的材料，增加了膜剂与口腔的粘附性使患儿不易于将药物吐出，更容易实现理论给药剂量和实际给药量的统一，有利于保证治疗效果。
(2)矫味剂通过与药物竞争苦味受体或阻断向大脑发送苦味信号而达到掩味的目的，它能直接终止向大脑传递的苦味信号，并且选择性较高，不影响其他味觉的传递。本发明通过加入单磷酸腺苷(AMP)等食品级矫味剂，既安全而且可进一步降低苦味，提高用药顺应性。
(3)本发明得到的盐酸普萘洛尔口腔膜剂，每片的药物含量准确，可实现方便、准确定量给药，便于患儿用药保证疗效；且每次单剂量给药，减少药物被污染的风险，提高患儿用药的安全性。
(4)本发明使用的膜剂相对于瓶装的盐酸普萘洛尔口服溶液的液体，运输更方便而且也更有利于储存。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1、预实验
(1)目的
考察成膜材料聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(BASF公司，药用辅料批准文号为F20110024)和羟丙基纤维素组合后，对成膜性能的影响
(2)方法与结果
根据羟丙基纤维素易溶于水的特性，同时考虑到羟丙基纤维素(HPC)是一种具有温度敏感性的纤维素衍生物，温度过高会破坏羟丙基纤维素的结构甚至使其失去黏性，因此加水将其溶胀、溶解，分别配制成质量浓度为2.5％、5％、7.5％、10％，溶解时温度递增(60℃、70℃、80℃、90℃)的一系列羟丙基纤维素成膜液，匀浆流延成膜法涂铺于培养皿，自然晾干，观察膜的外观性状。
结果：(a)膜呈淡黄色半透明；(b)当温度处于70℃时，羟丙基纤维素溶解较为缓慢，而当温度高于90℃时则其结构被破坏，溶液呈透明状，黏性丧失；(c)羟丙基纤维素成膜液浓度较低时，所成膜柔软易碎，浓度增加膜韧性增加，当浓度过大时成膜液稠厚难以流延涂铺于玻板。
考虑到作为口腔用制剂其pH值须接近口腔pH环境(约pH6.2)，过酸或过碱会对黏膜产生刺激甚至灼伤，配制质量浓度为5％、pH值递增(pH5.5、pH6.0、pH6.5、pH7.0)，加入含量递增的增塑剂甘油(质量含量分别为1％、2.5％、5％、7.5％)，得到的一系列羟丙基纤维素成膜液，匀浆流延成膜法涂铺于培养皿，自然凉干，观察膜的外观性状。
结果：(a)膜呈淡黄色半透明；(b)该pH值范围对羟丙基纤维素成膜无明显影响；(c)甘油对成膜本身影响不大，但应用甘油可增加膜表面的油含量。
进一步的，将聚乙烯醇聚乙二醇共聚物加入羟丙基纤维素溶液，配制成聚乙烯醇聚乙二醇共聚物和羟丙基纤维素质量比分别为2：1、1.5：1、1.25：1、1：1、1：1.5、1：2的成膜液，匀浆流延成膜法涂铺于培养皿，自然晾干，通过成膜性和韧性来筛选聚乙烯醇聚乙二醇共聚物和羟丙基纤维素的最佳质量配比，见表1的效果检测。
表1：
Figure GDA0002952391810000071
注：“—”表示未测定。
结果：膜呈淡黄色半透明状。根据羟丙基纤维素的配比降低，膜的黄色随之变浅，更加透明，而成膜液中聚乙烯醇聚乙二醇共聚物和羟丙基纤维素配比不同，所成膜柔韧性、硬度和脆性差别较大，优选聚乙烯醇聚乙二醇共聚物和羟丙基纤维素的质量配比为1.25:1。
药物加入：用纯化水溶解盐酸普萘洛尔，分别等量加入到上述不同配比的聚乙烯醇聚乙二醇共聚物和羟丙基纤维素混合的成膜液中，混匀，匀浆流延成膜法涂铺于培养皿内，自然凉干，观察膜的外观性状。
结果：加入盐酸普萘洛尔并不会对成膜液的成膜性、膜的外观性状造成明显影响。
(3)结论
聚乙烯醇聚乙二醇共聚物和羟丙基纤维素的配比、羟丙基纤维素的浓度以及混合以后的溶解条件(温度)是成膜性能的影响因素。而应用增塑剂甘油对成膜本身影响不大，但甘油可增加膜表面的油含量，适量的甘油可提升膜的粘附性。成膜材料可由聚乙烯醇聚乙二醇共聚物和羟丙基纤维素混合组成。
同理，我们考察了成膜材料聚乙烯醇聚乙二醇共聚物和羟丙基甲基纤维素的组合对成膜性能的影响，结果表明，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物和羟丙基甲基纤维素的配比、羟丙基甲基纤维素的浓度以及混合以后的溶解条件(温度)是成膜液成膜性能的影响因素。而应用增塑剂丙二醇对成膜本身影响不大，但应用适量的丙二醇可提升膜的粘附性。
实施例2、盐酸普萘洛尔口腔膜剂的处方及制备
表2处方：
Figure GDA0002952391810000081
制备：
(1)将成膜用材料加入纯化水中，加热至70℃，搅拌溶解；
(2)将盐酸普萘洛尔、增塑剂、矫味剂加入纯化水中，加热至70℃，搅拌溶解；
(3)将所述步骤(1)所得到的混合物加入步骤(2)所得到的混合物中，搅拌10min；
(4)除去步骤(3)所得到的混合液体中的气泡；
(5)将步骤(4)中所得到的混合液体降至室温，设定涂布厚度为60-180μm，用涂膜机涂膜；
(6)将所述步骤(5)所得到的膜在50℃干燥至水分为3质量％，并依次进行揭膜、分剂量、封装，以便获得所述盐酸普萘洛尔口腔膜剂。
实施例3、盐酸普萘洛尔口腔膜剂的处方及制备
表3处方：
Figure GDA0002952391810000091
制备：
(1)将成膜用材料的两种成分混合，加入纯化水中，加热至75℃，搅拌溶解；
(2)将盐酸普萘洛尔、增塑剂、矫味剂加入纯化水中，加热至75℃，搅拌溶解；
(3)将所述步骤(1)所得的混合物加入步骤(2)所得到的混合物中，搅拌8min；
(4)除去步骤(3)所得到的混合液体中的气泡；
(5)将步骤(4)所得到的混合液体降至室温，设定涂布厚度为60-180μm，用涂膜机涂膜；
(6)将所述步骤(5)所得到的膜在55℃干燥至水分为6质量％，并依次进行揭膜、分剂量、封装，以便获得所述盐酸普萘洛尔口腔膜剂。
实施例4、盐酸普萘洛尔口腔膜剂的处方及制备
表4处方：
Figure GDA0002952391810000101
制备
(1)将成膜用材料的两种成分混合，加入纯化水中，加热至85℃，搅拌溶解；
(2)将盐酸普萘洛尔、增塑剂、矫味剂加入纯化水中，加热至85℃，搅拌溶解；
(3)将所述步骤(1)所得到的混合物加入步骤(2)所得到的混合物中，搅拌5min；
(4)除去步骤(3)所得到的混合液体中的气泡；
(5)将步骤(4)所得到的混合液体降至室温，设定涂布厚度为60-180μm，用涂膜机涂膜；
(6)将所述步骤(5)所得到的膜在60℃干燥至水分为10质量％，并依次进行揭膜、分剂量、封装，以便获得所述盐酸普萘洛尔口腔膜剂。
实施例5、盐酸普萘洛尔口腔膜剂的处方及制备
表5处方：
Figure GDA0002952391810000102
制备：实施例5的制备方法同实施例2。
实施例6、盐酸普萘洛尔口腔膜剂的处方及制备
表6处方：
Figure GDA0002952391810000111
制备：实施例6的制备方法同实施例3。
实施例7、盐酸普萘洛尔口腔膜剂的处方及制备
表7处方：
Figure GDA0002952391810000112
制备：实施例7的制备方法同实施例4。
实施例8、盐酸普萘洛尔口腔膜剂的处方及制备
表8处方：
Figure GDA0002952391810000121
制备：实施例8的制备方法同实施例2。
实施例9、盐酸普萘洛尔口腔膜剂的处方及制备
表9处方：
Figure GDA0002952391810000122
制备：实施例9的制备方法同实施例3。
实施例10、盐酸普萘洛尔口腔膜剂的处方及制备
表10处方：
Figure GDA0002952391810000123
Figure GDA0002952391810000131
制备：实施例10的制备方法同实施例4。
实施例11、盐酸普萘洛尔口腔膜剂的处方及制备
表11处方：
Figure GDA0002952391810000132
制备：实施例11的制备方法同实施例2。
实施例12、盐酸普萘洛尔口腔膜剂的处方及制备
表12处方：
Figure GDA0002952391810000133
制备：实施例12的制备方法同实施例3。
实施例13、盐酸普萘洛尔口腔膜剂的处方及制备
表13处方：
Figure GDA0002952391810000141
制备：实施例13的制备方法同实施例4。
实施例14：下面对上述实施例制备的盐酸普萘洛尔口腔膜剂作进一步的效果检测，见表14。
表14：
Figure GDA0002952391810000151
结果显示，以上实施例2-实施例13制备得到的盐酸普萘洛尔口腔膜剂口感好，成膜性好、韧性好、厚度均匀，均光滑平整，色泽均匀、外观良好、溶出度迅速，各项质控均符合要求。
实施例15：崩解性能测定
测定方法：
将实施例2-实施例13制备出的膜剪成2×1cm2大小均匀的膜，在37℃恒温溶出杯中加入900ml纯化水，转速为50r/min，用一个夹子夹着膜剂的一边，连同夹子一起浸入37℃的水浴中，用秒表计时，膜剂从侵入水中到溶解完全的时间为崩解时限。测定结果见表15。
表15
Figure GDA0002952391810000161
由表15的结果显示，本发明的盐酸普萘洛尔口腔膜剂可以快速溶解，崩解时限均在30秒内。
实施例16、药理毒理研究
大鼠皮肤一次给药急性毒性试验，家兔一次给药皮肤刺激性试验，多次给药对破损皮肤的刺激性试验，以及豚鼠皮肤过敏试验的结果均表明，本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂采用皮肤给药途径、所用剂量、所用疗程时，毒性小，无刺激，无过敏，安全范围大。
大鼠长期毒性试验：盐酸普萘洛尔口腔膜剂高剂量(相当于婴幼儿日用量的200倍)、中剂量(相当于婴幼儿日用量的150倍)、低剂量(相当于婴幼儿日用量的100倍)连续4周皮肤给药，动物的一般状况、体重、食量、血液学指标未见异常；停药2周的上述观测亦未见异常。给药组试验结果与赋形剂组相比，无显著性差异。动物的长期毒性试验表明，本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂采用皮肤给药途径、所用剂量、所用疗程时，毒性小，无刺激，无过敏，安全范围大。
实施例17、稳定性考察
稳定性结果显示：实施例2-实施例13于高温60℃，湿度95％条件放置，0、5、10天进行有关物质(依据盐酸普萘洛尔片标准中有关物质检测方法)检测，评价其稳定性。本发明所制备实施例2-实施例13的稳定性与参比制剂(盐酸普萘洛尔片)更优。
按照中试规模依照本发明实施例2-实施例13的制备工艺生产的本发明盐酸普萘洛尔口腔膜剂的制剂，依照自拟质量标准草案的指标和方法进行考察，结果表明本发明在稳定性加速试验6个月后放置，质量依然稳定，说明本发明的生产工艺稳定、质量稳定可控，所得药物稳定性好，适合于工业化大生产。
实施例18、本发明所述盐酸普萘洛尔口腔膜剂治疗婴幼儿血管瘤的效果
病例：蔡某，女，3个月大(体重5.2kg)，因出生后在左臀部与大腿之间出现病变，诊断为婴儿血管瘤，给予本发明所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂进行治疗(第一周的每天按1mg/公斤体重给药，第二周的每天按2mg/公斤体重给药，第三周的每天开始按3mg/公斤体重给药，每日共分2次给药)后，2个月后复诊见血管瘤大部分消退，3个月后复诊见血管瘤瘤体基本消退，肤色基本正常。
实施例19、本发明盐酸普萘洛尔口腔膜剂与盐酸普萘洛尔口服溶液治疗的临床疗效对比
为了确定本发明盐酸普萘洛尔口腔膜剂的治疗效果，现对实施例3所得的盐酸普萘洛尔口腔膜剂进行临床试验，以验证其治疗效果。
1、病例来源：从武汉大学口腔医院抽取40例患有婴幼儿血管瘤的患者，其中，男8例，女12例，年龄在30天-3个月之间。
2、试验方法：将患者分为2组，每组20人，每组的患者年龄、性别及严重程度大体相同，其中一组为治疗组，对其使用本发明实施例3的盐酸普萘洛尔口腔膜剂进行治疗(第一周的每天按1mg/公斤体重给药，第二周的每天按2mg/公斤体重给药，第三周的每天开始按3mg/公斤体重给药，每日共分2次给药)。另一组为盐酸普萘洛尔口服溶液组，口服盐酸普萘洛尔口服溶液(第一周的每天按1mg/公斤体重给药，第二周的每天按2mg/公斤体重给药，第三周的每天开始按3mg/公斤体重给药，每日共分2次给药)。每日观察患儿用药情况，血管瘤有无破溃、颜色、大小的变化，并做记录。
3、疗效判定标准：测量血管瘤厚度对比治疗前后大小，局部血管瘤B超对比治疗前后深度。
根据体积颜色分级进行评价：
(1)差：瘤体未见缩小，颜色未见变化；
(2)中：瘤体缩小30～50％，颜色变浅；
(3)好：瘤体缩小51～70％，颜色明显变浅；
(4)优：瘤体基本消退，肤色基本正常。
4、治疗结果：
经连续用药三个月后，结果如表16所示。
表16本发明盐酸普萘洛尔口腔膜剂与盐酸普萘洛尔口服溶液的临床疗效结果对比
Figure GDA0002952391810000171
同理，我们将本发明实施例2、实施例4-13所述的盐酸普萘洛尔口腔膜剂进行了临床疗效的验证，痊愈率在80％以上，有效率均为100％，本发明的盐酸普萘洛尔口腔膜剂治疗效果优于盐酸普萘洛尔口服溶液，且患者用药依从性好、无不良反应发生。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (2)

1.一种用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂，其特征在于，包括：
β-受体阻断剂以及药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料包含成膜用材料、增塑剂和矫味剂，
所述成膜用材料为聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与羟丙基纤维素的混合物，所述聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与羟丙基纤维素的质量比为1.25:1，
所述增塑剂为选自甘油、丙二醇、聚乙二醇的至少一种，
所述矫味剂为选自甘露醇、山梨醇、单磷酸腺苷、二磷酸腺苷、三磷酸腺苷、阿魏酸、咖啡酸、磷脂酸的至少一种，
所述用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂的制备方法包括以下步骤：
(1)将成膜用材料加入纯化水中，加热至70-85℃，搅拌溶解；
(2)将β-受体阻断剂、增塑剂、矫味剂加入纯化水中，加热至70-85℃，搅拌溶解；
(3)将所述步骤(1)所得到的混合物加入步骤(2)所得到的混合物中，搅拌5-10min；
(4)除去步骤(3)所得到的混合液体中的气泡；
(5)将步骤(4)中所得到的混合液体降至室温，设定涂布厚度为60-180μm，用涂膜机涂膜；
(6)将所述步骤(5)所得到的膜在50-60℃干燥至水分为3-10质量％，并依次进行揭膜、分剂量、封装，以便获得所述用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂；
所述口腔膜剂每平方厘米包括：盐酸普萘洛尔8.5～20mg，所述成膜用材料67.5～90mg，所述增塑剂1～7.5mg，所述矫味剂0.5～5mg，以及适量的水。
2.根据权利要求1所述的用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂，其特征在于，每平方厘米包括以下之一：
盐酸普萘洛尔8.5mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物50mg，羟丙基纤维素40mg，甘油1mg，单磷酸腺苷0.5mg，以及适量的水；
盐酸普萘洛尔15mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物45mg，羟丙基纤维素36mg，甘油2mg，单磷酸腺苷2mg，以及适量的水；
盐酸普萘洛尔20mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物37.5mg，羟丙基纤维素30mg，甘油7.5mg，单磷酸腺苷5mg，以及适量的水；
盐酸普萘洛尔8.5mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物50mg，羟丙基纤维素40mg，甘油1mg，甘露醇0.5mg，以及适量的水；
盐酸普萘洛尔15mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物45mg，羟丙基纤维素36mg，丙二醇2mg，甘露醇2mg，以及适量的水；
盐酸普萘洛尔20mg，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物37.5mg，羟丙基纤维素30mg，丙二醇7.5mg，磷脂酸5mg，以及适量的水。
CN201611258564.0A 2016-12-30 2016-12-30 用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂及其制备方法 Active CN108261411B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611258564.0A CN108261411B (zh) 2016-12-30 2016-12-30 用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611258564.0A CN108261411B (zh) 2016-12-30 2016-12-30 用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108261411A CN108261411A (zh) 2018-07-10
CN108261411B true CN108261411B (zh) 2021-04-30

Family

ID=62754946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611258564.0A Active CN108261411B (zh) 2016-12-30 2016-12-30 用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108261411B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020014431A1 (en) * 2018-07-11 2020-01-16 Cure Pharmaceutical Rapidly disintegrating oral film matrix
CN111773226A (zh) * 2019-06-26 2020-10-16 首都医科大学附属北京儿童医院 噻吗洛尔或其盐在制备预防和/或治疗丛状血管瘤的药物中的用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2530843A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-20 Todd Maibach Film comprising therapeutic agents
EP2050441A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-22 Université Victor Segalen Bordeaux 2 Use of beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas
EP2246044A1 (en) * 2009-04-21 2010-11-03 Pierre Fabre Dermo-Cosmétique Paediatric solutions comprising a beta-blocker
KR101303479B1 (ko) * 2011-07-28 2013-09-06 (주)씨엘팜 가식성 필름형성 조성물 및 약물이 함유된 가식성 필름형 제제

Also Published As

Publication number Publication date
CN108261411A (zh) 2018-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1792610E (pt) Sistemas terapêuticos bioadesivos de libertação prolongada
CN109906077B (zh) 依达拉奉与(+)-2-莰醇的舌下用药物组合物
US20110160264A1 (en) Orally administrable film dosage forms containing ondansetron
BR112013014642A2 (pt) produto farmacêutico, kit, uso, produtos, métodos e usos inovadores
CN108261411B (zh) 用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂及其制备方法
US20150283067A1 (en) Orodispersible film compositions
TW202228682A (zh) 使用右美托咪啶(dexmedetomidine)鹽酸鹽治療躁鬱症及精神病
Tomita et al. Effect of food thickener and jelly wafer on the pharmacokinetics of levofloxacin orally disintegrating tablets
TW200820995A (en) Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist
CN101574330A (zh) 苯甲酸利扎曲普坦膜剂
AU2016399462A1 (en) A fast acting orally disintegrating film for administration of local anesthesia
CN112999203A (zh) 一种他达拉非口腔溶膜剂及制备方法
CN113181143B (zh) 一种2-氧代-1-吡咯烷衍生物口溶膜及其制备方法和应用
CN105193769B (zh) 一种盐酸苯海拉明口腔速溶膜剂的制备方法
JP5455203B2 (ja) フィルム製剤およびその製造方法
CN110693882A (zh) 一种舌下用药物组合物
WO2023078366A1 (zh) 一种盐酸鲁拉西酮口溶膜组合物、其制备方法及应用
TWI835118B (zh) 布瑞哌唑口溶膜組合物、其製備方法及用途
CN116270553B (zh) 一种爱地那非口溶膜剂及其制备方法
TWI820673B (zh) 布瑞哌唑口溶膜組合物、其製備方法及用途
CN114432272B (zh) 口溶膜、消旋卡多曲口溶膜剂及其制备方法
TWI704932B (zh) 包含局部麻醉劑之快速崩解口腔薄膜
WO2017009446A1 (en) Compositions of midazolam for buccal administration in the treatment of seizures to obtain rapid onset of action
CN117398367A (zh) 磷酸奥司他韦口腔缓释膜剂及其制备方法
WO2023225029A1 (en) Oral liquid suspension of pan-raf kinase inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant