KR101713866B1 - 베타 차단제를 포함하는 소아용 용액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 베타 차단제 및 비-설탕 유형의 감미료(non sugar type sweetener)를 포함하지만 실질적으로 방향족 방부제(aromatic preservative agent)를 포함하지 않는 에틸 알코올을 포함하지 않는 수용액에 관한 것이다. 본 발명의 용액은 특히 소아에 사용하도록 조정된다.

Description

베타 차단제를 포함하는 소아용 용액{PAEDIATRIC SOLUTIONS COMPRISING A BETA-BLOCKER}
본 발명은 프로프라놀롤(propranolol) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 베타 차단제를 포함하는 약제용액(pharmaceutical solution) 및 특히 소아용 용액(paediatric solution)에 관한 것이다.
아이들의 영유아 모세혈관종(Infantile capillary hemangiomas; IH)은 일반적으로 피부 및 간에서 인식되고, 1세 이하의 4 내지 10%의 어린이에게 가장 일반적인 연조직 조양(soft tissue tumour)이다. 양성, 자체 한정적인(begnin self-limited) 과정에도 불구하고, 일반 IH는 궤양(ulceration) 또는 출혈(haemorrhage)과 같은 국소적 합병증(local complication)에 있어 그들의 증식기(proliferative phase) 동안 거의 원인이 되지 않지만 특히 상기도(upper airway) 및 안와 영역(orbital area)에 각각 존재할 때 생명 유지 기능(vital function) 또는 감각 기능(sensorial function)을 손상할 수도 있다.
IH의 성장 및 퇴화의 이해가 여전히 주요 쟁점인 동안, 경구 코르티코이드(oral corticosteroid), 빈크리스틴(vincristine) 또는 인터페론 알파 1a 및 2b(interferon alfa-1a and 2b)에 대한 대체 치료법이 발견되어, 어린 환자에 부작용을 피할 수 있게 되었다. 환자가 영유아 또는 어린 아이들이기 때문에, 치료에 대한 환자 내성(patient tolerance)이 매우 중요하다.
C. Leaute-Labreze 등에 의한 Propranolol for severe hemangiomas of infancy, N. Engl. J. Chem. (2008) 358; 24: 2649-51에서 보고된 것처럼, 프로프라놀롤(propranolol) 등과 같은 베타-차단제가 IH의 성장을 제어 및 심지어 치료하는데 효과적으로 이용될 수 있다는 것이 관찰 및 증명되었다.
프로프라놀롤(propranolol), (1-(isopropylamino)-3-(naphthalen-1-yloxy) propan-2-ol)은, 예를 들면 Villain 등에 의한, Low incidence of cardiac events with beta - blocking therapy in children with long QT syndrome, Eur Heart J. 2004, 25:1405-11; Fritz 등에 의한 Effect of beta - blockade on symptomatic dexamethasone - induced hypertrophic obstructive cardiomyopathy in premature infants : three case reports and literature review, J. Perinatol 1998; 18:38-44 및 Kilian K.에 의한 Hypertension in neonates causes and treatments, J Perinat Neonatal Nurs, 2003; 17:65-74 등의 일부 간행물에 개시된 것처럼 심장병 증후(cardiologic indication)의 어린 아이들에게 일반적으로 사용되는 용인할 수 있는(well tolerated) 비선택적(non-selective) 베타 차단제이다.
Figure 112011082013538-pct00001
프로프라놀롤(propranolol)은 특히 Syprol® 제품, Avlocardyl® 제품 또는 Roxane Laboratory의 마실 수 있는 용액(drinkable solution)의 다른 제제로 시판 중이다. 그러나, 기존의 용액은 소아에 사용하기에 적합하지 않다. 예를 들면, Roxanne Laboratory의 용액은 어린 환자에게 특히 유독한 알코올(0.6%)을 포함한다.
프로프라놀롤(propranolol)을 포함하는 일부 수용액이 이미 개시되었다. 예를 들면, FR 2 688 405에서, 다당류(polysaccharide)로 프로프라놀롤(propranolol)과 같은 베타 차단제의 경구 투여용 서방성 제제(sustained release formulation)를 제조하며 여기에 파라벤(paraben)과 같은 방부제(preservative agent)를 더 포함한다. US 4,600,708은 레시틴(lecithin)을 포함하는 프로프라놀롤 HCl (propranolol HCl)의 액체 치료 투여 제제(liquid therapeutic dosage formulation)를 개시하며, 모든 개시된 예는 메틸파라벤(methlyparaben) 및 프로필파라벤(propylparaben)을 포함한다. EP 732 064는 폴리카르복시산염을 가지는 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드의 에스테르를 포함하는 쓴맛-경감제(bitterness -relieving agent)에 관한 것이다. 쓴맛 경감제는 액체 용액에서 프로프라놀롤(propranolol) HCl를 감추는데 이용되지만, 부틸-파라벤(butyl-paraben) 부형제를 포함한다. 그런 방부제(preservative agent)은 소아에 사용하기에 적합하지 않다.
프로프라놀롤(propranolol)의 즉석 용액(extemporaneous solution)이 또한 공지되어 있다. 이들은 수용액에 파라벤(paraben)과 같은 방부제(preservative agent) 또는 방향족 유형 방부제와 함께 프로프라놀롤(propranolol)의 분쇄 정제(crushed tablet)를 용해시켜 제조되었다. 실제로, 일반적으로 "Extemporaneous formulations of Oral Liquids , a guide"에서 D. Wood에 보고된 대로 사용할 것으로 제안된다; 프로프라놀롤(propranolol)의 경구 복용을 위한 다른 알려진 즉석 용액(extemporaneous solution)은 소아(paediatric) 환자에 적용할 수 없는, 자당 매개체(sucrose vehicle)에 기반을 둔 시럽 형태이다. 그런 시럽은 예를 들면 "Formulation in Pharmacy Practice" 2nd ed (www.pharminfotech.co.nz), 또는 V. Das Gupta에 의한 "Stability of Propranolol Hydrochloride Suspension and solution compounded from injection or tablets", Am. J. of Hospital Pharmacy, (1987) 44:360-361에서 제공된다.
그러나, 베타 차단제의 많은 제제가 기술분야에 이미 존재하지만, 3세 미만의 어린 환자에게 주의 깊게 평가할 필요가 있는 벤질 알코올과 같은 알코올 부형제 또는 방향족 방부제(aromatic preservative agent)를 포함하기 때문에, 그들 중 어느 것도 소아 환자에 적당하지 않다. 게다가, 벤조산(benzoic acid), 벤조산나트륨(sodium benzoate) 및 벤조산칼륨(potassium benzoate)이 신생아(neonate)에 황달(jaundice)을 일으킬 위험을 증가할 수도 있다고 밝혀졌다. 유사하게, 에탄올도 배제될 것이다. 따라서, 신생아 및 영유아의 물질 대사의 미성숙에 기인하여 방향족 방부제 및 알코올 부형제는 신생아 및 영유아에게 투여되어서는 안 되기 때문에, 베타 차단제의 소아 투여에 있어 안전하고 적당한 조성물 또는 제제를 제공할 필요성이 있었다.
일 양상에 따르면, 본 발명은 베타 차단제 및 비-설탕 유형의 감미료(non sugar type sweetener)를 포함하지만 실질적으로 방향족 방부제(aromatic preservative agent)를 포함하지 않는 에틸 알코올을 포함하지 않는 수용액에 관한 것이다.
일 구체예에 따르면, 적어도 하나의 비-설탕 유형의 감미료(non sugar type sweetener)는 사카린(saccharin), 사카린 염(saccharin salt), 사카린나트륨(sodium saccharin), 사카린칼슘(calcium saccharin), 수크랄로스(sucralose), 아세토설팜 칼륨(potassium acetosulfam), 스테비오사이드(stevioside), 스테이올(steviol), 만니톨(mannitol), 에리스리톨(erythritol), 락티톨(lactitol), 말티톨(maltitol), 알리탐(alitame), 미라쿨린(miraculin), 모넬린(monellin), 토마틴(thaumatin) 및 그 혼합물에서 선택되며, 예를 들면 사카린나트륨(sodium saccharin)에서 선택된다. 일 구체예에 따르면, 비-설탕 유형의 감미료(non sugar type sweetener)의 양은 0.05 내지 0.5% w/V이다.
일 구체예에 따르면, 적어도 하나의 베타 차단제는 알프레놀롤(alprenolol), 부신돌롤(bucindolol), 카르테올롤(carteolol), 카르베딜롤(carvedilol), 라베탈롤(labetalol), 레보부놀롤(levobunolol), 메드록살롤(medroxalol), 메핀돌올(mepindolol), 메티프라놀롤(metipranolol), 나돌롤(nadolol), 옥프레놀롤(oxprenolol), 펜부톨롤(penbutolol), 핀돌롤(pindolol), 프로파페논(propafenone), 프로프라놀롤(propranolol), 소탈롤(sotalol), 티몰롤(timolol), 그들의 약학적으로 허용가능한 염 등의 비선택적(non-selective) 베타 차단제에서 선택되며, 예를 들면 프로프라놀롤(propranolol) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택된다.
일 구체예에 따르면, 베타 차단제의 양은 0.01 내지 5% w/V, 예를 들면, 0.01 내지 1% w/V이다.
일 구체예에 따르면, 수용액은 적어도 하나의 향미제(flavouring agent) 및/또는 적어도 하나의 점증제(viscosity increasing agent)를 더 포함한다.
일 구체예에 따르면, 적어도 하나의 비방향족 방부제(non-aromatic preservative agent)는 클로로부탄올(chlorobutanol), 프로피온산(propionic acid) 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 소르브산(sorbic acid) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그들의 혼합물에서 선택되며, 그 양은 0 내지 1%w/V, 0.01 내지 0.1% w/V 및 예를 들면 0 내지 0.5%w/V이다.
일 구체예에 따르면, 적어도 하나의 향미제(flavouring agent)는 체리(cherry) 향, 레몬(lemon) 향, 라임(lime) 향, 감귤(mandarin) 향, 오렌지(orange) 향, 탠저린(tangerine) 향, 민트(mint) 향, 딸기(strawberry) 향, 바나나(banana) 향, 캐러멜(caramel) 향, 감초(liquorice) 향, 패션-프루프(passion-fruit) 향, 복숭아(peach) 향, 라즈베리(raspberry) 향, 투티 프루티(tutti-frutti) 향, 자몽(grapefruit) 향, 바닐라(vanilla) 향, 크림(cream) 향, 초콜릿(chocolate) 향, 포도(grape) 향 또는 그들의 혼합물에서 선택되며, 예를 들면 바닐라 향 및 딸기 향에서 선택되며, 그 양은 예를 들면 0 내지 5% w/V, 예를 들면 0.01 내지 1% w/V, 예를 들면 0.01 내지 0.5% w/V 및 예를 들면 0.05 내지 0.5 % w/V이다.
일 구체예에 따르면, 향미제는 0.01 내지 0.5%w/V의 바닐라 향이다.
일 구체예에 따르면, 적어도 하나의 점증제(viscosity increasing agent)는 셀룰로오스 유도체(cellulose derivative), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 하이드록프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), 또는 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 폴록사머(poloxamer), 검(gum), 구아검(guar gum), 트라가칸트 검(tragacanth gum), 아카시아 검(acacia gum), 잔탄 검(xanthane gum), 젤란 검(gellan gum), 알긴 유도체(alginic derivative), 알긴산(alginic acid), 알긴산나트륨(sodium alginate), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 실리케이트(silicate), 벤토나이트(bentonite), 라포나이트(laponite), 비검(veegum)에서 선택되며, 특히 비이온성 폴록사머(non-ionic poloxamer), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 및 셀룰로오스 에테르(cellulose ether)에서 선택되며, 예를 들면, 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose)이고, 그 양은 0 내지 15% w/V, 예를 들면 0.1 내지 10% w/V, 예를 들면 0.1 내지 5% w/V 및 예를 들면 0.1 내지 0.5% w/V이다.
다른 양상을 따르면, 본 발명은 베타 차단제, 비-설탕 유형의 감미료(non sugar type sweetener), 향미제(flavouring agent), 1% w/V까지의 비방향족 방부제(non-aromatic preservative agent) 및 선택적으로 점증제(viscosity increasing agent)를 포함하는 에틸 알코올이 없는 용액(ethyl alcohol free solution) 등과 같은 비-알코올 수용액에 관한 것이다.
일 구체예에 따르면, 베타 차단제의 양은 0.01 내지 20% w/V, 예를 들면 0.05 내지 10% w/V, 예를 들면 0.01 내지 5 % w/V, 예를 들면 0.01 내지 1% w/V, 0.1 내지 5 % w/V 및 예를 들면 0.1 내지 1% w/V이고, 적어도 비방향족 방부제(non-aromatic preservative agent)의 양은 0 내지 1% w/V, 예를 들면, 0.01 내지 0.1% w/V, 예를 들면 0 내지 0.5% w/V이며, 적어도 하나의 비-설탕 유형의 감미료(non sugar type sweetener)의 양은 0.01 내지 5% w/V, 예를 들면 0.05 내지 1% w/V, 예를 들면 0.05 내지 0.5% w/V 및 예를 들면 0.05 내지 0.2% w/V이고, 적어도 하나의 향미제(flavouring agent)의 양은 0 내지 5% w/V, 예를 들면 0.05 내지 1% w/V 및 예를 들면 0.05 내지 0.5 % w/V이며, 적어도 하나의 점증제(viscosity increasing agent)의 양은 0 내지 15% w/V, 예를 들면 0.1 내지 10% w/V, 예를 들면 0.1 내지 5 % w/V 및 예를 들면 0.1 내지 0.5% w/V이다.
일 구체예에 따르면, 베타 차단제는 0.428% 또는 0.57% w/V의 프로프라놀롤 하이드로클로라이드(propranolol hydrochloride)이며, 적어도 하나의 감미료(sweetener)는 0.15% w/V의 사카린나트륨(sodium saccharin)이고, 적어도 하나의 향미제(flavouring agent)는 0.32% w/V의 바닐라 향 및 딸기 향의 혼합물이며, 적어도 하나의 점증제(viscosity increasing agent)는 0.35% w/V의 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose)이고, 선택적으로 0.10% w/V의 프로피온산나트륨(sodium propionate)을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 용액은 pH 조절제(pH regulator agent) 또는 버퍼(buffer)를 더 포함하며, pH는 2 내지 6, 예를 들면 2 내지 5.5, 예를 들면, 3.0 내지 5.0, 예를 들면 2.0 내지 5, 예를 들면 2.5 내지 4이다.
일 구체예에 따르면, 프로파놀올(propanolol)의 양은 0.250 내지 1% w/V이며, 바닐라 향의 양은 0.01 내지 1% w/V이고, 용액은 방부제(preservative agent)를 포함하지 않는다.
일 구체예에 따르면, 프로파놀올(propanolol)의 양은 0.01 내지 1% w/V이며, 예를 들면, 0.250 내지 1% w/V이고, 적어도 향미제(flavouring agent)의 양은 0.01 내지 1% w/V이며, 용액은 0.01 내지 0.1% w/V의 방부제(preservative agent)를, 예를 들면 0.025, 0.05, 0.075% w/V의 클로로부탄올(chlorobutanol) 또는 프로피온산나트륨(sodium propionate)을 포함하지 않는다.
일 구체예에 따르면, 용액은 다중 사용(multi-use) 용액이다.
일 구체예에 따르면, 용액은 경구 복용에 적당하다.
다른 양상에 따르면, 본 발명은 예를 들면, 물인 용매에 베타 차단제를 용해시키는 단계를 포함하는, 본 발명의 수용액의 제조방법에 관한 것이다.
다른 양상에 따르면, 본 발명은 예를 들면 모세혈관종(capillary hemangiomas) 및 영유아 모세혈관종(capillary infantile hemangiomas)과 같은, 혈관종(hemangiomas) 치료에서 의약으로 사용하는 본 발명의 용액에 관한 것이다.
본 발명의 제제는 베타 차단제 프로파놀올(propanolol)이 이용될 때 다른 방부제의 추가를 피할 수 있다는 의외의 장점을 가진다. 1983년에 발행된 Takahashi 등의, Ophtalmic Res. 15, 277-279에, 부프라놀올(bupranolol)만이 B. Subtilis의 성장에 대하여 0.1%의, S. Aureus 및 E. Coli의 성장에 대하여 0.05%의 최소 저해 농도(minimum inhibitory concentration)의 항균성 효력을 보여주었다고 공지되어 있다. 티몰롤(timolol) 및 베푸놀올(befunolol)은 이런 항균 효력이 없다.
다른 양상에 따르면, 본 발명은 방부제(preservative agent)로서의 프로프라놀롤(propranolol)의 사용에 관한 것이다.
다른 양상에 따르면, 본 발명은 방부제(preservative agent)로서의 바닐라 향과 함께 프로파놀올(propanolol)의 사용에 관한 것이다.
다른 양상에 따르면, 본 발명은 본 발명의 용액을 포함하는, 환자의 체중에 기반을 둔 복용량을 나타내는 용기 및 눈금이 표시된 피펫 또는 경구 시린지(oral syringe)를 포함하는 장치에 관한 것이다.
일 구체예에 따르면, 눈금은 각 0.1㎕ 복용량을 표시한다.
소아 환자에 예정된 제제에서 사용될 수 있는 프로프라놀롤(propranolol)과 같은 베타 차단제가 방부 효과를 가진다는 것을 의외의 방법으로 알게 되었다. 미성숙한 물질 대사작용에 대한 독성 때문에 소아 제품에서 종래의 방향족 방부제(aromatic preservative agent)를 배제해야 하는 반면, 소아 제품도 역시 미생물 증식에 대항하여 방부 필요조건을 성취해야 한다. 본 발명에서 어린 환자에게 경구 투여에 적당한 프로프라놀롤(propranolol)과 같은 베타 차단제가 적당한 보존성 및 안정성을 제공한다는 의외의 발견을 기반으로 이런 방부 필요조건을 달성하였다.
적합한 저장 능력을 가지는, 본 발명의 용액은 약학적으로 허용가능하며 다중 사용를 위해 특히 조절될 수 있다.
가장 유용한 적용분야는 영유아 혈관종(infantile hemangiomas)의 치료이다.
'약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)'은 물질이 생물학적으로 또는 다른 측면에서 바람직한 것을 의미하며 예를 들면 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않거나 또는 복용량 형태 제제의 다른 구성요소와 불리하게 상호작용하지 않는 본 발명의 복용량 형태로 추가될 수 있을 수도 있다.
일 구체예에 따르면, 본 발명은 실질적으로 알코올 및 방향족 방부제(aromatic preservative agent)를 포함하지 않는, 프로프라놀롤(propranolol)과 같은 베타 차단제의 수용액에 관한 것이다.
EMEA(EMEA/CHMP/PEG/194810/2005)에서 인간 사용을 위한 의약품에 있어 위원회의 검토보고서(reflection paper)의 권고와 같이, 소아 환자에게 경구 투약이 일반적으로 이용되고, 캡슐 또는 정제를 삼킬 수 없는 영유아에게 액체 제제 투여가 가장 적합하다.
그런 수용액은 또한 본 발명의 범위 내에서 속하는 현탁액(suspension) 또는 유화액(emulsion)을 포함한다. 수용액은 환자의 구강으로 점적주사(instillation), 살포(spraying), 분출(squirting)하여 적용되거나, 투여 전에 우유 또는 과일 주스와 혼합될 수도 있다.
용어 '베타-차단제(beta-blocker)'는 베타-수용체 블로킹제(beta-receptor blocking agent), 베타 아드레날린성 수용체 블로킹제(beta adrenergic receptor blocking agent), 베타 블로킹제(beta blocking agent), 베타-블로킹제(beta-blocking agent), 베타-블로킹제(beta-blocking agent) 또는 베타-아드레날린성 수용체 블로킹제(beta- adrenergic receptor blocking agent) 또는 모든 유형(베타-1, 베타-2, 베타-3 또는 그 외)의 베타-아드레날린 수용체에 대하여, 천연의 또는 인공의, 작용물질(agonist)의 결합을 방해하는 화학물질을 나타내는 물질을 의미한다.
본 발명에 따르면, 베타 차단제는 비-선택적 베타 차단제, 베타-1-선택적 베타-차단제, 알파-1/베타-아드레날린성 길항근(alpha-1/beta-adrenergic antagonist) 및 베타-2-선택적 베타 차단제(beta-2selective beta-blocker)의 혼합물일 수 있다. 또한 배타-차단제는 베타-차단제의 혼합물 또는 많은 베타 차단제일 수도 있다.
예를 들면, 본 발명의 범위 내의 제제에 알프레놀롤(alprenolol), 부신돌롤(bucindolol), 카르테올롤(carteolol), 카르베딜롤(carvedilol), 라베탈롤(labetalol), 레보부놀롤(levobunolol), 메드록살롤(medroxalol), 메핀돌올(mepindolol), 메티프라놀롤(metipranolol), 나돌롤(nadolol), 옥프레놀롤(oxprenolol), 펜부톨롤(penbutolol), 핀돌롤(pindolol), 프로파페논(propafenone), 프로프라놀롤(propranolol), 소탈롤(sotalol), 티몰롤(timolol)과 같은 비선택적(non-selective) 베타 차단제가 가장 적합하다.
예를 들면 베타 차단제는 L 또는 D 프로프라놀롤(propranolol) 형태의, 라세미체(racemate)로 존재할 수 있는 프로프라놀롤(propranolol), 또는 하이드록클로라이드 염(hydrochloride salt)과 같은 약학적으로 허용가능한 염 중 하나이다.
용액 내에서 이용되는 베타 차단제의 양은 0.01 내지 20% w/V, 예를 들면 0.01 내지 5% w/V, 예를 들면 0.01 내지 l%w/V, 예를 들면 0.01 내지 0.5% w/V, 예를 들면 0.05 내지 10% w/V 및 예를 들면 0.1 내지 5 % w/V 및 0.1 내지 1% w/V이다.
본 발명의 수용액은 베타 차단제용 용액에 적합한 pH를 제공하기 위하여 버퍼를 더 포함할 수도 있다. 예를 들면, 프로프라놀롤(propranolol)을 위한 적합한 pH는 염산(hydrochloric acid)과 같은 무기산, 시트르산(citric acid)과 같은 유기산과 같은 적당한 버퍼링제(buffering agent) 또는 시트르산/시트레이트 나트륨(citric acid/sodium citrate), 아세트산/아세트테이트 나트륨(acetic acid /sodium acetate)과 같은 버퍼 혼합물을 사용하여 제공되는, 약 2 내지 6, 예를 들면 2 내지 5.5, 예를 들면 2 내지 5, 예를 들면 2.5 내지 4, 예를 들면 3.0 내지 5.0일 수 있다.
본 발명은 조성물이 약학적으로 사용되기로 예정되더라도 프로프라놀롤(propranolol)과 같은 베타 차단제를 포함하는 수용액이 알코올과 방향족 방부제(aromatic preservative agent)를 포함하지 않을 수 있다는 의외의 발견에 기반을 둔다. 특히, 본 발명은 실질적으로 방부제(preservative agent) 및 알코올을 포함하지 않는 프로프라놀롤(propranolol)과 같은 베타 차단제의 수용액을 제공한다. 이 용액은 다중 사용에 있어 적당하며, 즉 용액은 하루에 한번 또는 두 번 등과 같이 반복하여 투약해야 다른 투약 단계 사이에서 저장될 수 있다.
소아 제품이 면역 방어(immune defence)가 제한된 환자에게 예정되기 때문에, 모든 세균 감염을 피하기 위하여 모든 예방책(precautionary measures)을 가져야 할 것이다. 실질적으로 방향족 방부제 (및 실질적으로 방부제가 전혀 없는 경우도 있음) 및 알코올이 포함되지 않은 수용액이 안전하게 보존되어야 하며 적당하게 영유아에게 투여될 수 있다는 것은 놀랄만한 것이다.
용어 "방향족 방부제(aromatic preservative agent)"는 (베타 차단제 자체 외에) 미생물의 성장을 피하거나 바람직하지 않는 부작용을 피하기 위하여 일반적으로 추가되는 모든 물질을 포함한다. 전통적으로 충족되는 방부제의 예로서, 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 벤조산(benzoic acid), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 세틸피리디늄 클로라이드(cetylpyridinium chloride), 페녹시에탄올(phenoxyethanol), 크레졸(cresol), 페놀(phenol), 페닐에틸 알코올(phenylethyl alcohol), 페닐수은 아세테이트(phenylmercuric acetate) 또는 페닐수은 니트레이트(phenylmercuric nitrate), 벤조산 나트륨(sodium benzoate), 티메로살(thimerosal), 티몰 화합물(thymol compound) 또는 메틸파라벤(methylparaben), 에틸파라벤(ethylparaben), 프로필파라벤(propylparaben), 부틸파라벤(butylparaben) 및 이소부틸파라벤(isobutylparaben)과 같은 파라벤계 화합물(compounds of the parabens family)을 들 수 있다.
용어 "알코올성(alcoholic)"은 에탄올 등과 같은 알코올을 의미한다. 방향족 방부제를 피해서, 본 발명에 따른 수용액은 소아 환자에 안전한 방부제를 포함할 수도 있다. 이것은 클로로부탄올(chlorobutanol), 디하이드로아세트산(dehydroacetic acid), 디하이트로아세테이트 나트륨(sodium dehydroacetate), 프로피온산(propionic acid), 프로피온산나트륨(sodium propionate) 또는 프로피온산칼륨(potassium propionate)과 같은 프로피온산 염, 소르브산(sorbic acid), 소르브산 칼륨(potassium sorbate) 또는 스르브산 나트륨(sodium sorbate)과 같은 소르브산 염 또는 그들의 혼합물의 사용을 포함한다. 전형적으로 수용액에 존재하는 비방향족 방부제(non-aromatic preservative agent)의 적합한 양은 0 내지 1% w/V, 예를 들면 0 내지 0.5% w/V, 예를 들면 0.01 내지 1% w/V, 예를 들면 0.01 내지 0.1% w/V이다.
용어 "실질적으로 포함되지 않은(substantially free)"는 본 발명의 범위 내의 용액은 실질적으로 그리고 현실적으로 가능하기 때문에 방향족 방부제(aromatic preservative agent)가 포함되지 않는다는 것을 의미한다. 이것은 관심 대상 화합물이 0.01w/V% 미만을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 안정하고, 오염에서 보존되며, 따라서 소아과 사용에 적당한 것으로 보인다.
본 발명의 수용액은 또한 특히 비-설탕(non-sugar) 유형인 하나 이상의 감미료(sweetening agents)를 포함한다. 이들은 복용량 형태의 맛을 향상시키고 어린 환자가 먹을 수 있는 조성물을 제공하기 위해 제제에 추가된다. 감미료는 프로프라놀롤(propranolol)의 쓴맛 및 마취효력(anaesthesic effect)을 현저하게 감춘다.
실제로, 소아 환자는 생명의 초기 단계부터 단맛을 인식하고 또한 혼합물에서 단맛을 인식하고 단맛의 강도 또는 정도를 측정할 수 있다.
소아 제품에 부적절한 것 외의 모든 인공 또는 유기 비-설탕(non-sugar) 유형 감미료가 사용될 수 있다. 용어 "설탕 유형 감미료(sugar type sweetener)"는 자당, 과당, 포도당 또는 덱스트로스(dextrose) 등과 같은 단당류 또는 이당류를 포함한다. 가장 일반적으로 이용되는 감미료(sweetening agents)인, 자당은 장에서 흡수가능한 단당류인 과당 및 포도당으로 가수분해되는 이당류이다.
용어 "비-설탕(non-sugar)은 사카린(saccharin) 및 사카린나트륨(sodium saccharin), 사카린칼슘(calcium saccharin), 수크랄로스(sucralose), 아세설팜칼륨(potassium acesulfam), 스테비오사이드(stevioside), 스테이올(steviol), 마니톨, 에리스리톨(erythritol), 락티톨(lactitol), 말티톨(maltitol), 알리탐(alitame), 미라쿨린(miraculin), 모넬린(monellin) 및 토마틴(thaumatin) 등과 같은 사카린 염 등과 같은 칼로리 섭취(caloric intake)를 감소시키는 인공 감미료(sweetening agents)을 포함한다.
자당이 치석(dental plaque) pH의 감소, 치아 에나멜(tooth enamel)의 용해를 유발하고 치아 우식증(dental caries)을 촉진한다는 것이 알려져 있고, 일부 환자들이 유전성 과당 불내증(hereditary fructose intolerance) 또는 당뇨(diabetes)로 고생할 수 있기 때문에, 본 발명에서 비-설탕 유형 감미료(sweetening agents)가 바람직하다. 또한 과당을 과다 복용하면 변통작용(laxative effect)을 유발할 수 있다는 것이 관찰되었다.
가장 바람직한 비-설탕 감미료(sweetening agents)는 사카린이며 예를 들면 사카린 나트륨 또는 칼슘염이다.
바람직하게 즉석 용액에서 아스파테임(aspartame), 자일리톨(xylitol) 및 솔비톨(sorbitol)은 제외된다. 솔비톨은 과당으로 분해되고 유전성 과당 불내증(hereditary fructose intolerance) 및 저혈당증(hypoglycaemia) 환자에게 잠재적인 위험을 나타내는데 반하여 솔비톨과 자일리톨은 둘 다 침투압성설사(osmotic diarrhea)를 일으킬 수도 있다. 아스파테임은, 페닐케톤뇨증(phenylketonuria) 환자에게 유해할 수도 있고 동형성 상염색체 열성(homozygous autosomal recessive) 환자에 사용을 금한다. 그러므로, 바람직하게 본 발명에서 이 구성요소는 제외된다.
사카린인 경우, 감미료(sweetening agents)는 안전 권고에 따르고, 맛-감춤 효과(taste-masking efficacy)를 제공하는 양으로 존재하지만, 알려진 쓴맛이 변하지 않는 충분히 적은 양이어야 한다.
감미료(sweetening agents)의 양은 전형적으로 0.01 내지 5%w/V, 예를 들면 0.05 내지 1%w/V, 예를 들면 0.05 내지 0.5%w/V 및 예를 들면 0.05 내지 0.2%w/V이 포함될 수도 있다.
특정 구체예에서, 본 발명은 아이가 조성물을 잠재적으로 수용하는 것을 향상시키는 장점을 가지며, 또한 조성물에서 발견되는 다른 부형제(excipient)에 맛을 감추는 효과를 제공하는 장점을 가지는 향미제(flavouring agent)를 더 포함할 수도 있다. 풍미(flavour)의 적합한 유형 및 양은 아이들의 풍미 선호에 영향을 미칠 수 있는 성인의 음식 선택과 같은, 사회 및 문화적인 요인에 달려 있다.
적당한 풍미는 제조자에 의해 증명된 식품 등급(food grade)이며 구체예를 위해 적용되도록 유능한 조정 기관에 의해 승인된 유기 풍미 또는 인공 풍미일 수 있다.
적합한 풍미의 예로서, 체리(cherry) 향, 레몬(lemon) 향, 라임(lime) 향, 감귤(mandarin) 향, 오렌지(orange) 향, 탠저린(tangerine) 향, 민트(mint) 향, 딸기(strawberry) 향, 바나나(banana) 향, 캐러멜(caramel) 향, 감초(liquorice) 향, 패션-프루프(passion-fruit) 향, 복숭아(peach) 향, 라즈베리(raspberry) 향, 투티 프루티(tutti-frutti) 향, 자몽(grapefruit) 향, 바닐라(vanilla) 향, 크림(cream) 향, 초콜릿(chocolate) 향, 포도(grape) 향 또는 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.
베타 차단제, 특히 프로프라놀롤(propranolol)의 쓴맛을 고려하면, 초콜릿, 바닐라, 캐러멜뿐만 아니라 , 빨강 과일 향, 또는 노란 과일 향이 바람직하다.
예를 들면, 특히 환자가 딸기와 바닐라 향을 받아들이는 것처럼 보였다. 게다가, 바닐라 향은 인정된 보존력을 가지며 제제의 단맛을 향상시키고, 반면 딸기 향은 프로프라놀롤(propranolol)과 같은 베타 차단제의 쓴맛을 감추는데 특히 적당하다.
향미제(flavouring agent)의 양은 0 내지 5% w/V, 예를 들면 0.01 내지 1 w/V, 예를 들면 0.01-0.5% w/V 및 예를 들면 0.05 내지 1% w/V 및 예를 들면 0.05 내지 0.5% w/V를 포함할 수도 있다.
일부 향미제(flavouring agent)는 프로필렌 글리콜에 용해될 수도 있다는 점을 주의해야 한다. 많은 양의 프로필렌 글리콜을 포함하는 제품은 4세 이하의 소아 환자에 투여되어서는 안 된다(EMEA/CHMP/PEG/194810/2005). 본 발명에 따르면, 향미제(flavouring agent)는 이런 양의 프로필렌 글리콜을 제공한다. 예를 들면, 0.23% w/V 만큼 적은 프로필렌 글리콜 양은 소아 환자에게 허용되며, 실시예 1의 제제에 개시된 것처럼 각각 0.11% w/V 및 0.21% w/V의 양의 딸기 향 및 바닐라 향을 사용하면 얻어진다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 용액, 유화액 또는 현탁액의 기호성(palatability)을 향상시키기 위하여 점증제(viscosity increasing agent)를 더 포함할 수도 있다. 증점된 액체(thickened liquid)는 또한 편리하며 용액을 흘리지 않고 유아에게 투여하도록 조정될 수 있다. 게다가 피펫 또는 경구 시린지(oral syringe)를 사용할 때, 용기 밖에서 용액을 용이하게 조작하는 장점을 가진다.
본 발명에서 이용될 수 있는 증점제(thickener agent)의 예로서, 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 하이드록프로필셀룰로오스(hydroxypropyl -cellulose), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), 또는 메틸셀룰로오스(methylcellulose)와 같은 셀룰로오스 유도체(cellulose derivative), 검(gum), 구아검(guar gum), 트라가칸트 검(tragacanth gum), 아카시아 검(acacia gum), 잔탄 검(xanthane gum), 젤란 검(gellan gum), 알긴 유도체(alginic derivative), 알긴산(alginic acid), 알긴산나트륨(sodium alginate), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 실리케이트(silicate), 벤토나이트(bentonite), 라포나이트(laponite), 비검(veegum) 등을 들 수 있다. 폴록사머(poloxamer)도 점증성(thickening property)을 나타낼 수 있다. 특히 수용액에서 적당하기 때문에 바람직한 점증제(viscosity increasing agent)는 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose)이다.
전형적으로, 점증제(viscosity increasing agent)의 양은 0 내지 15% w/V, 예를 들면 0.1 내지 10% w/V, 예를 들면 0.1 내지 5 % w/V 및 예를 들면 0.1 내지 0.5%w/V이다.
본 발명의 조성물은 약학적 사용에 적당한 다른 부형제를 더 포함할 수 있다. 이것은 예를 들면 용해도 향상제(solubility enhancing agent), 버퍼(buffer), 착색제(colouring agent), 유화제(emulsifier) 및 용매를 포함한다. 기술분야의 숙련자에 의해 고려될 수 있는 전통적인 버퍼 및 부형제의 다른 예를 여기서 참조에 의해 통합된, 'Handbook of Pharmaceutical Excipients'; Ed. A.H. Kibbe, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000에서 찾을 수 있다.
본 발명의 범위 내의 조성물 및 제제는 정제수 등과 같은 적당한 용매에 프로프라놀롤(propranolol)과 같은 적어도 하나의 베타 차단제를 용해시키는 것을 포함하는, 전통적인 과정으로 편리하게 제조될 수도 있다.
적당한 과정은 판매 허가(marketing authorisation)에서 제조공정의 비준(validation)을 얻기 위하여 더 편리하게 Note for Guidance on process for validation(EMEA/CVMP/598/99) 및 Note for Guidance on process validation(CHMP/QWP/848/99)의 부록 Ⅱ에서 정의된 품질 규격에 따라 시행될 것이다.
다른 양상에 따르면, 본 발명은 또한 환자의 체중에 관하여 복용량을 나타내는
본 발명에 따른 수용액을 가지는 용기 및 환자의 체중에 대한 복용량을 나타내는 눈금이 매겨진(graduated) 또는 눈금이 표시된(scaled) 피펫 또는 경구 시린지(oral syringe)를 포함하는 장치에 관한 것이다. 예를 들면 이 피펫은 환자의 체중에 대한 복용량을 표시할 것이다. 이 장치는 액체를 저장하는데 이용되며 아이의 구강(buccal cavity)으로 액체를 전달하기에 편리할 것이다.
특히 플라스틱 물질이 피펫에 적당하다. (특히 유효 성분이 베타 차단제인 경우에) 과다 복용(overdose)의 위험 없이 투여되어야 하는 적당한 복용량을 평가하기 것이 어렵기 때문에, 직접 환자의 몸무게에 기반을 둔 정확한 복용량을 허용하는 이 용기 및 눈금이 매겨진(graduated) 피펫은 시각 표시를 제공한다.
저장 동안 베타 차단제가 불필요하게 빛에 의해 분해되는 것을 방지하기 위해 용기는 플라스틱병 또는 유리병, 앰버 유리(amber glass) 등과 같은 유리로 만들어질 수 있다.
제품이 소아 환자에 예정되기 때문에, 용기는 이상적으로 영유아가 용기 내용물에 접근하기 어렵게 하기 위해 어린이 보호용 마개(child resistant closure)로 밀폐되어야 한다.
실시예 1: 본 발명의 범위 내의 수용액.
1 2 3 4
프로프라놀롤 하이드로클로라이드 0.143g 0.285g 0.428g 0.57g
프로프라놀롤(propranolol)의 대응물 0.125g 0.250g 0.375g 0.50g
하이드록시에틸셀룰로오스 0.35g 0.35g
사카린나트륨(sodium saccharin) 0.15g 0.15g
프로피온산나트륨(sodium propionate) 0.10g -
딸기 향 0.11g 0.11g
바닐라 향 0.21g 0.21g
(향미제에서의 프로필렌 글리콜) 0.23g 0.23g
모노하이드레이드 시트르산(monohydrated citric acid) pH=3 pH=3
정제수(purified water) QSP 100㎖ QSP 100㎖
적합한 스테인리스 탱크로 필요한 정제수의 대부분을 첨가하여 용액을 제조하였다. 교반하면서, 다음의 구성요소를 추가하여 용해시켰다: a. 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), b. 사카린나트륨(sodium saccharin), c. 프로프라놀롤(propranolol) 염산, d. 딸기 향, e. 바닐라 향. 모노하이드레이드 시트르산(monohydrated citric acid)의 수용액으로 pH 3.0으로 용액의 pH 값을 조정하였다. 마지막으로, 남은 양의 물로 최종 부피를 맞추었다.
일단 여과한 후, 제조된 용액을 앰버 유리병에 채우고 어린이 보호용 마개(child resistant closure)로 밀폐할 수 있다.
실시예 2: 미생물 데이터
미생물 활성 및 저항을 결정하기 위해 다른 종에 다음의 제제를 시험하였다.
구성요소 100㎖에 있어서,
용액 A 용액 B 용액 E
프로프라놀롤 하이드로클로라이드 0.50g 0.50g 0.50g
하이드록시에틸셀룰로오스(예: Natrosol HHX250) 0.35g 0.35g 0.35g
사카린나트륨 0.15g 0.15g 0.15g
친수성 향 0.5g(바닐라) 0.5g(케러멜/바닐라) 0.5g(딸기)
모노하이드레이드 시트르산 Qs pH=5.00 Qs pH=3.00 Qs pH=3.00
방부제 없음 메틸파라벤 0.1g 없음
정제수 Qs to 100㎖ Qs to 100㎖ Qs to 100㎖
다음의 시험에서, 각 시험 제품은 트립톤(tryptone) 염에 희석된 200㎕의 각 시험 균주로 접종되었다. 샘플을 tween 80(10%), 레시틴(2%), Saponin thiosulfate(0.5%) 및 멸균증류수를 포함하는 중화 용액 9㎕로 중화하고(10분), 중화된 혼합물의 1㎕를 세균 배양용 접시로 옮기고 15㎕의 agar 배지로 덮은 후에(배지는 호기성 박테리아의 경우 trypcase soy agar를 기반으로 하며 효모와 곰팡이(mould)의 경우 sabouraud dextrosed agar에 기반을 둔다) 0일, 14일 및 28일에 미생물을 세었다. 호기성 박테리아의 경우 32.5℃±2.5℃에서 24-48 시간 동안 인큐베이션을 한후, 효모 및 곰팡이(mould)의 경우 22.5℃±2.5℃에서 48-72 시간 동안 인큐베이션을 한 후 미생물을 카운팅하였다. 각 시험 용액에 있어서, 다음의 결과는 시험 제품의 ㎕당 클로니 형성 유닛의 수, 즉 CFU/㎕ 및 접정물(inoculum)에 도입된 미생물의 수와 비교하여 감소율(log)을 나타낸다. 결과는 시험 제품의 CFU/㎕ 및 지수 감소로 하기 표에 나타낸다.
시험 샘플을 다음의 미생물에서 시험하였다: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli , Candida albicans, 및 Aspergillus Niger.
각 시험 용액에 있어서, 접정물에 도입된 미생물의 수와 비교한 감소율(log)뿐만 아니라, 다른 종에 대하여 재생된 미생물의 수를 나타낸다. 전형적으로, > 4.7 log 이상의 감소는 어패럴(apparel)의 민감도 때문에, 미생물이 완전히 사라졌다는 것을 의미한다.
용액 A.
균주 접종물 D0 14일 28일 EurPh. 기준에 따름
S. aureus 9.8.105 1.106 <10 >5 log <10 >5 log +
P. aeruginosa 5.105 <10 <10 >4.7 log <10 >4.7 log +
E.coli 1.3.106 2.8.105 <10 >5 log <10 >5 log +
C. albicans 0.9.105 1.7.105 <10 >4 log <10 >4 log +
A. Niger 1.3.105 2.9.105 6.8.103 1.3 log 5.3.103 1.4 log +
용액 B.
균주 접종물 D0 14일 28일 EurPh. 기준에 따름
S. aureus 9.8.105 8.6.106 <10 >5 log <10 >5 log +
P. aeruginosa 5.105 <10 <10 >4.7 log <10 >4.7 log +
E.coli 1.3.106 8.5.105 <10 >5 log <10 >5 log +
C. albicans 0.9.105 1.3.105 <10 >4 log <10 >4 log +
A. Niger 1.3.105 3.4.105 4.1.103 1.5 log 1.8.103 1.9 log +
용액 E:
균주 14일 후의 log R 28일 후의 log R USPh. 기준에 따름 EurPh. 기준에 따름
S. aureus >5 log >5 log + +
P. aeruginosa >4.7 log >4.7 log + +
E.coli >5 log >5 log + +
C. albicans >4 log >4 log + +
A. Niger 2 log 0.4 log - +
경구용 제제에 있어 추천된 기준(European Pharmacopoeia 6th edition (2008)) (Chap.5.1.3).
T0+14일 T0+28일
박테리아 3 log 증가하지 않음
곰팡이(mould) 및 효모 1 log
경구용 제제에 있어 추천된 기준(US Pharmacopoeia).
T0+14일 T0+28일
박테리아 1 log 증가하지 않음
곰팡이(mould) 및 효모 증가하지 않음
따라서, 경구용 제제에 있어 추천된 기준(European Pharmacopoeia Chap.5.1.3)로부터 본 발명의 제제가 미생물 성장에 대하여 조정된 것이 명백하게 나타난다. 본 실시예의 농도에서 향미제(flavouring agent)로 딸기 향만을 가지는 제제는 경구용에 있어서 Ph. Eur. 기준(5.1.3)에 따른 시험의 필요 조건을 충족하지 않는다.
실시예 3:
실시예 2와 유사한 분석실험을 기반으로, 이전의 균주에 대하여 다음의 조성물, 용액 C 및 용액 D을 시험하여 프로프라놀롤(propranolol)의 보존력을 증명하였다.
구성요소 100㎖에 있어서,
용액 C 용액 D
프로프라놀롤 하이드로클로라이드 플라세보(프로프라놀롤 HCl을 포함하지 않음) 0.50g
하이드록시에틸셀룰로오스 예: Natrosol HHX250 0.35g 0.35g
친수성 향 0.11g 딸기
0.21g 바닐라		 0.11g 딸기
0.21g 바닐라
사카린나트륨 0.15g- 0.15g-
방부제 없음 없음
모노하이드레이드 시트르산 Qs pH=2.84 또는 3.0 Qs pH=3.0
정제수 Qs 100㎖ Qs 100㎖
용액 C
균주 14일 후의 log R 28일 후의 log R USPh. 기준에 따름 EurPh. 기준에 따름
S. aureus >4.9 log >4.9 log + +
P. aeruginosa >4.8 log >4.8 log + +
E.coli >5 log >5 log + +
C. albicans 1.6 log 1.6 log + +
A. Niger 0.6 log 1.5 log - +
용액 D
균주 14일 후의 log R 28일 후의 log R USPh. 기준에 따름 EurPh. 기준에 따름
S. aureus >4.9 log >4.9 log + +
P. aeruginosa >4.8 log >4.78log + +
E.coli >5 log >5 log + +
C. albicans >4.9 log >4.9 log + +
A. Niger 3.2 log 2.6 log + +
결과는 플라세보를 가지며 방부제(preservative agent)가 없는 제제가 14일 및 28일 후에 US Pharmacopoeia 또는 European Pharmacopoeia 권고 하에 모두 허용되지 않음을 나타낸다. 그러나, 방부제는 없지만 프로프라놀롤(propranolol), 예를 들면 0.50g/100㎕를 포함하는 조성물의 28일 이후의 기준도 충족하였다.
각 시험 용액에 있어서, 결과는 접종물에 도입된 미생물의 수와 비교한 감소율(log)을 나타낸다.
실시예 4: 실시예 2와 유사한 분석실험에 기초를 두고, 프로프라놀롤 0.125%의 보존력 평가.
용액 F 용액 G
프로프라놀롤 하이드로클로라이드 0.143g 대응물 0.125g 0.125g의 프로프라놀롤
하이드록시에틸셀룰로오스 예: Natrosol HHX250 0.35g 0.35g
사카린나트륨 0.15g 0.15g
친수성 향 0.11g 딸기
0.21g 바닐라		 0.11g 딸기
0.21g 바닐라
방부제, 예 프로피온산 없음 0.1g
모노하이드레이드 시트르산 Qs pH=3.00 Qs pH=3.07
정제수 Qs to 100㎖ Qs to 100㎖
용액 F
균주 14일 후의 log R 28일 후의 log R USPh. 기준에 따름 EurPh. 기준에 따름
S. aureus >4.9 log >4.9 log + +
P. aeruginosa >4.8 log >4.8 log + +
E.coli >5 log >5 log + +
C. albicans 3.4 log >4.9 log + +
A. Niger 0.7 log 0.3 log - +
용액 G
균주 14일 후의 log R 28일 후의 log R USPh. 기준에 따름 EurPh. 기준에 따름
S. aureus >4.9 log >4.9 log + +
P. aeruginosa >4.8 log >4.8 log + +
E.coli >5 log >5 log + +
C. albicans >4.5 log >4.5 log + +
A. Niger >4.5 log >4.5 log + +
결과는 방부제(preservative agent)가 없는 용액 F이 14일 및 28일 후의 European Pharmacopoeia 권고 하에 허용되지 않았다.
실시예 5: 실시예 2와 유사한 분석실험에 기반을 두고, 프로프라놀롤 0.250% 및 0.375%의 보존력 평가.
용액 H 용액 I
프로프라놀롤 하이드로클로라이드 0.285g 0.428g
프로프라놀롤 대응물 0.250g 0.375g
사카린나트륨 0.15g 0.15g
친수성 향 0.11g 딸기
0.21g 바닐라		 0.11g 딸기
0.21g 바닐라
방부제, 예 프로피온산 없음 없음
모노하이드레이드 시트르산 Qs pH=3.00 Qs pH=3.07
정제수 Qs to 100㎖ Qs to 100㎖
용액 H
균주 14일 후의 log R 28일 후의 log R USPh. 기준에 따름 EurPh. 기준에 따름
S. aureus >5 log >5 log + +
P. aeruginosa >4.9 log >4.9 log + +
E.coli >4.9 log >4.9 log + +
C. albicans >4.9 log >4.9 log + +
A. Niger 1.6 log 2.2 log + +
용액 I
균주 14일 후의 log R 28일 후의 log R USPh. 기준에 따름 EurPh. 기준에 따름
S. aureus >5 log >5 log + +
P. aeruginosa >4.9 log >4.9 log + +
E.coli >4.9 log >4.9 log + +
C. albicans >4.9 log >4.9 log + +
A. Niger 1.9 log 2.5 log + +
결과는 방부제(preservative agent)가 없는 용액 H 및 I는 14일 및 28일 후에 European Pharmacopoeia 권고 하에 허용가능함을 나타낸다.
실시예 6: 실시예 2와 유사한 분석실험에 기반을 두고, 하이드록시에틸셀룰로오스의 존재 하에 방부제의 존부에 따른 프로프라놀롤 0.375%의 보존력 평가.
용액 J 용액 K
프로프라놀롤 하이드로클로라이드 0.375g 0.375g
하이드록시에틸셀룰로오스 예: Natrosol HHX250 0.35g 0.35g
사카린나트륨 0.15g 0.15g
친수성 향 0.11g 딸기
0.21g 바닐라		 0.11g 딸기
0.21g 바닐라
방부제, 예 프로피온산 없음 0.1g
모노하이드레이드 시트르산 Qs pH=2-6 Qs pH=2-6
정제수 Qs to 100㎖ Qs to 100㎖
실시예 7: 실시예 2와 유사한 분석실험에 기반을 두고, 프로피온산 등과 같은, 0.025, 0.05, 0.075% 등과 같은 다른 농도의 방부제를 가지는 프로프라놀롤 0.375%의 보존력 평가.
실시예 8: 일반 다중 사용 시험
다음과 같이 용액 D를 시험하였다: 본 발명을 용액을 포함하는 병으로 피펫을 도입하고 담갔다. 피펫을 수돗물(tap water)로 헹구고 다음 사용까지 테이블에 놓았다. 한 달 동안 하루에 2번씩 이 작업을 하였다. 유사한 실시예에서, 오염된 피펫으로 사용되었다.
두 용도 다 Pharmacopoeia의 기준을 성취한다.
본 발명에 따른 용액의 사용의 실생활 조건을 흉내 내도록 이 시험이 수행된다. 피펫은 환자에게 투여하는 양을 측정하는데 사용되고, 선택적으로 상기 양은 환자의 입으로 직접 투여될 것이며 선택적으로 상기 피펫을 사용한 후 헹구는 단계 없이 테이블에 남겨둔다. 이 시험은 또한 사용하는 동안 피펫이 미생물로 오염되고 헹구지 않고 용액으로 다시 도입되는 상황을 흉내낸다. 따라서 용액은 미생물로 오염될 수 있다.
따라서 Pharmacopoeia의 기준을 충족하는 실시예 8의 본 시험은 본 발명의 용액이 예를 들면 100번 사용까지의, 다중 사용 용액임을 나타낸다.
실시예 9: 임상 프로토콜
1) 포함(inclusion)을 위한 진단 및 기준: 다음의 기준을 충족한 경우 시험대상이 적격이다:
a) 연구 과정을 실행하기 전에 시험대상의 법적 대리인(legal parental custodian)에게 연구 참가 및 대상의 이미지 사용에 대한 서면 동의(written informed consent)를 얻었다.
b) 35일부터 150일의 영유아가 시험대상에 포함된다.
c) 전신 치료(systemic therapy)를 요구하는 최대지름이 적어도 1.5㎝인 대형 안면 증식 IH 등과 같은, 안면 증식(facial proliferating) 영유아 혈관종(infantile hemangioma; IH)이 존재한다.
2) 투약의 형태: 3 또는 6달 동안 하루에 2번 씩(오전 및 늦은 오후), 실시예 1의 제조예 1, 2, 및 3의 실시예 1에 따라 프로프라놀롤(propranolol) 경구 용액의 투약
3) 적정 절차(titration procedure): D0 1mg/kg/일에서 (3 mg/kg/day arm에 있어서) D7을 2mg/kg/일로 증가하고, D 14는 3 mg/kg/day로 ((3 mg/kg/day arm에 있어서) 증가한다.
4) 치료 기간: 프로프라놀롤(propranolol)을 할당된 식이요법에 따라서 3 달 또는 6 달 동안 투여한다.
5) 평가 기준: 1차 효력 기준은 기준선에서 W24까지의 표적 IH의 발전이다.

Claims (21)

  1. 에틸 알코올을 포함하지 않는 수용액을 유효성분으로 포함하는 혈관종(hemangiomas) 치료용 약학 조성물로서,
    상기 에틸 알코올을 포함하지 않는 수용액은 베타 차단제; 및 비-설탕 유형의 감미료(non sugar type sweetener)을 포함하며, 방향족 방부제(aromatic preservative agent)를 포함하지 않고,
    상기 베타 차단제는 프로프라놀롤(propranolol) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    상기 비-설탕 유형의 감미료는 사카린 나트륨(sodium saccharin)이며,
    상기 방향족 방부제는 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 벤조산(benzoic acid), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 세틸피리디늄 클로라이드(cetylpyridinium chloride), 페녹시에탄올(phenoxyethanol), 크레졸(cresol), 페놀(phenol), 페닐에틸 알코올(phenylethyl alcohol), 페닐수은 아세테이트(phenylmercuric acetate), 페닐수은 니트레이트(phenylmercuric nitrate), 벤조산 나트륨(sodium benzoate), 티메로살(thimerosal), 티몰 화합물(thymol compound), 메틸파라벤(methylparaben), 에틸파라벤(ethylparaben), 프로필파라벤(propylparaben), 부틸파라벤(butylparaben) 및 이소부틸파라벤(isobutylparaben)에서 선택되는, 혈관종 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 프로프라놀롤(propranolol) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 0.01 내지 5% w/V의 양으로 존재하는, 혈관종 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    향미제(flavouring agent) 또는 점증제(viscosity increasing agent)를 더 포함하며,
    상기 향미제는 바닐라(vanilla) 향, 딸기(strawberry) 향 또는 그 혼합물이고,
    상기 점증제는 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose)인, 혈관종 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    향미제(flavouring agent) 및 점증제(viscosity increasing agent)를 더 포함하며,
    상기 향미제는 바닐라(vanilla) 향, 딸기(strawberry) 향 또는 그 혼합물이고,
    상기 점증제는 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose)인, 혈관종 치료용 약학 조성물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 바닐라(vanilla) 향 및 상기 딸기(strawberry) 향은 0 내지 5% w/V의 양으로 존재하는, 혈관종 치료용 약학 조성물.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 향미제는 0.01 내지 0.5%w/V의 바닐라 향인, 혈관종 치료용 약학 조성물.
  7. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 점증제(viscosity increasing agent)의 양은 0 내지 15% w/V인, 혈관종 치료용 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    0.01 내지 1% w/V의 비방향족 방부제(non-aromatic preservative agent)를 더 포함하며,
    상기 비방향족 방부제(non-aromatic preservative agent)는 프로피온산(propionic acid)인, 혈관종 치료용 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    pH 조절제(pH regulator agent) 또는 버퍼(buffer)를 더 포함하며,
    상기 pH 조절제(pH regulator agent) 또는 버퍼(buffer)는 모노하이드레이드 시트르산(monohydrated citric acid)인, 혈관종 치료용 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    pH는 2 내지 6인, 혈관종 치료용 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 비-설탕 유형의 감미료(non sugar type sweetener)의 양은 0.05 내지 0.5% w/V인, 혈관종 치료용 약학 조성물.
  12. 제6항에 있어서,
    상기 프로프라놀롤(propranolol)의 양은 0.250 내지 1% w/V이고, 상기 바닐라 향의 양은 0.01 내지 1% w/V이며, 상기 수용액은 방부제(preservative agent)를 포함하지 않는, 혈관종 치료용 약학 조성물.
  13. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 베타 차단제는 0.428% 또는 0.57% w/V의 프로프라놀롤 하이드로클로라이드(propranolol hydrochloride)이며,
    상기 감미료(sweetener)는 0.15% w/V의 사카린나트륨(sodium saccharin)이고,
    상기 향미제(flavouring agent)는 0.32% w/V의 바닐라 향 및 딸기 향의 혼합물이며,
    상기 점증제(viscosity increasing agent)는 0.35% w/V의 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose)인, 혈관종 치료용 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 에틸 알코올을 포함하지 않는 수용액은 다중 사용(multi-use) 용액인 혈관종 치료용 약학 조성물.
  15. 삭제
  16. 용매에 베타 차단제를 용해시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 혈관종 치료용 약학 조성물의 제조방법으로서,
    상기 베타 차단제는 프로프라놀롤 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 혈관종 치료용 약학 조성물의 제조방법.
  17. 제1항에 따른 혈관종 치료용 약학 조성물을 포함하는, 용기 및 환자의 체중에 기반을 둔 복용량을 나타내는 눈금이 표시된 피펫 또는 경구 시린지(oral syringe)를 포함하는 장치.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 눈금은 각 0.1㎕ 복용량을 표시하는 장치.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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