CN101637447B - 一种西他沙星注射剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西他沙星注射剂及其制备方法。它是每支成品中每毫升含有西他沙星1～50mg、抗氧剂0.5～30mg、金属络合剂0.1～0.75mg、助溶剂2～100mg、渗透压调节剂6～100mg、表面活性剂0.1～1mg。依据本发明的制备方法制备得到的一种西他沙星注射剂，能使其产生的杂质明显降低，稳定性增加，不仅有益于提高产品质量，而且还能提高疗效。

Description

一种西他沙星注射剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及新的氟喹诺酮类抗菌制剂，具体来说涉及一种西他沙星注射剂及其制备方法。
背景技术
西他沙星(sitafloxacin)是由日本第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)研发的氟喹诺酮类广谱抗菌剂，化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-cis-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子式为C19H18ClF2N3O3，分子量为409.81，结构式如下所示：
Figure G2009100637729D00011
西他沙星属N-1-氟代环丙基喹诺酮类药物，体外抗菌活性的研究证明，具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厌氧菌(包括脆弱类杆菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。西他沙星含有一个顺式(1R，5R)-2-氟代环丙胺基团，显示其具有良好的药代动力学特性，且不良反应少，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。动物毒性研究表明该化合物没有其他4-喹诺酮类药物所常见的中枢神经系统不良反应。
西他沙星在各组织中的分布广泛且它在除中枢神经系统外的大多组织中的药物浓度均高于血清药物浓度。因此，西他沙星可用于治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔和皮肤软组织等单一或混合细菌感染、特别是在严重细菌感染、复发或爆发性感染及疑为耐药菌株引致感染病例治疗中扮演重要角色。
西他沙星临床用其一水合物，西他沙星水合物50mg片剂和10％细粒剂已于2008年6月在日本首次上市，用于治疗严重难治性细菌感染。虽然公开日为2009年3月18日，公开号为CN101385716的发明专利公开了西他沙星颗粒及其制备方法，但是注射剂属于临床静脉给药属于液体制剂，其作用的部位与作为内服用的颗粒剂完全不同。目前国内外没有西他沙星注射剂相关专利和文献，且西他沙星水中溶解度低，水溶液不稳定，制成注射剂存在相当的技术困难。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种西他沙星注射剂及其制备方法，以达到安全、有效治疗感染疾病的目的。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：将西他沙星与附加剂溶于注射用水中制成供注入体内的灭菌溶液，以及供临用前配成溶液的浓溶液或无菌粉末。
在实施本技术方案的试验过程中，我们发现西他沙星在水中溶解度极低，需要通过试验加入助溶剂来增加溶解度。同时西他沙星的含水溶液也不稳定，特别是在对光照和热的环境下更加不稳定。西他沙星的含水溶液随时间的推移会产生一定的降解杂质，降解杂质的存在会影响该制剂的毒理学特性。
为了解决这一技术难题，通过反复试验研究，我们经过研究筛选出以下技术方案：它由下述原辅料组分混合而成：每支成品中每毫升含有西他沙星1～50mg，抗氧剂0.5～30mg、金属络合剂0.1～0.75mg、助溶剂2～100mg、渗透压调节剂6～100mg、表面活性剂0.1～1mg。
本发明另外一种技术方案是：上述成品中每支每毫升含有填充支架剂20～200mg。
所述的抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代甘油、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁对甲酚、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、枸橼酸、酒石酸、磷酸、硫脲、卵磷脂、L-半胱氨酸盐酸盐、维生素C、维生素E、丙氨酸、没石子酸及其酯类或氨基酸中的任意一种或多重按任意比例的混合物。优选抗氧剂及用量为：焦亚硫酸钠0.5～10mg、酒石酸5～20mg、维生素C 0.2～1mg、谷胱甘肽1.5～3mg、叔丁基对羟基茴香醚0.8～3mg或枸橼酸3～20mg与酒石酸2～15mg混合物。更优选抗氧剂为焦亚硫酸钠0.8mg、酒石酸12mg、维生素C 0.8mg、谷胱甘肽2.5mg、叔丁基对羟基茴香醚0.1mg或枸橼酸5mg与酒石酸12mg的混合物。
所述的金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钠钙、环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸、磷酸或二巯乙基甘氨酸中的任意一种或多重按任意比例的混合物。优选金属络合剂及用量(每毫升含有量)为：乙二胺四乙酸二钠0.1～0.75mg、乙二胺四乙酸二钠钙0.1～0.75mg或乙二胺四乙酸二钠0.05～0.5mg与乙二胺四乙酸二钠钙0.05～0.5mg的混合物。更优选金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠0.4mg、乙二胺四乙酸二钠钙0.4mg或乙二胺四乙酸二钠0.26mg与乙二胺四乙酸二钠钙0.3mg的混合物。
所述的助溶剂为烟酰胺、乙酰胺、甲酰苯胺、乙二胺、赖氨酸、甘氨酸、精氨酸、1，2-丙二醇、甘油、尿素、苯甲酸钠、枸橼酸钠、琥珀酸钠、对氨基苯甲酸钠、对羟基苯甲酸钠、磷酸钠、蔗糖、葡甲胺、哌嗪或水杨酸钠中的任意一种或多重按任意比例的混合物。优选助溶剂及用量(每毫升含有量)为：苯甲酸钠5～40mg、甘油20～100mg、水杨酸钠4～15mg、对羟基苯甲酸钠3～10mg、水杨酸钠2～12mg与乳酸10～30mg混合物。更优选助溶剂为苯甲酸钠20mg、甘油50mg、水杨酸钠10mg、对羟基苯甲酸钠6mg或水杨酸钠4mg与乳酸22mg的混合物。
所述的渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、甘露醇、甘油或硼酸任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物。优选等渗调节剂(每毫升含有量)为氯化钠6～10mg、葡萄糖40～100mg、硼酸12.1～19.1mg、氯化钠2～8mg与葡萄糖10～90mg混合物。更优选等渗调节剂为氯化钠9mg、葡萄糖60mg、硼酸15.2mg、氯化钠4mg与葡萄糖50mg的混合物。
所述的表面活性剂为海藻酸丙二醇酯、卡波姆、月桂酸蔗糖酯、卡波姆、1，2-丙二醇、聚乙烯醇、Cremophor RH 40或Cremophor EL任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物。优选表面活性剂及用量(每毫升含有量)为海藻酸丙二醇酯0.2～0.5mg、聚乙烯醇0.1～0.4mg、Cremophor RH40 0.2～1.3mg、Cremophor RH40 0.1～1mg与Cremophor EL 0.2～0.8mg的混合物。更优表面活性剂为海藻酸丙二醇酯0.4mg、聚乙烯醇0.2mg、Cremophor RH40 0.6mg或Cremophor RH 40 0.6mg与Cremophor EL 0.4mg的混合物。
所述的填充支架剂为：甘露醇、山梨醇、乳糖酸钙、右旋糖酐、蔗糖、水解明胶、氯化钠、乳糖、葡萄糖、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或半胱氨酸中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物。优选填充支架剂(每毫升含有量)为：甘露醇50～100mg、乳糖80～20mg、右旋糖苷50～150mg、甘露醇20～80mg与右旋糖苷20～120mg、磷酸二氢钠30-180mg与磷酸氢二钠50～200混合物。更优选填充支架剂为甘露醇100mg、乳糖150mg、右旋糖苷120mg、甘露醇50mg与右旋糖苷50mg或磷酸二氢钠50mg与磷酸氢二钠80mg的混合物。
本发明注射剂所灌封的用惰性气体为氮、氩、氖、氪、二氧化碳任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物。优选惰性气体为：氮、二氧化碳。
本发明注射剂水溶液pH值为4.5～8.5，其中小容量注射液最佳pH值为5.5～7.5；大容量注射液最佳pH值为6～8；冻干无菌粉针最佳pH值为5～7。pH调节剂为醋酸缓冲溶液、硼酸缓冲液、巴氏硼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲溶液、沙氏磷酸盐缓冲溶液、吉斐氏缓冲液、枸橼酸缓冲液、盐酸L-半胱氨酸、甲磺酸、马来酸、氢氧化钠、葡萄糖酸、氨基酸及其盐。
本发明优选的技术方案是：每支成品中每毫升含有西他沙星1～20mg、枸橼酸5mg与酒石酸12mg的混合物、乙二胺四乙酸二钠0.26mg与乙二胺四乙酸二钠钙0.3mg的混合物、水杨酸钠4mg与乳酸22mg的混合物、氯化钠4mg与葡萄糖50mg的混合物、CremophorRH 40 0.6mg与Cremophor EL 0.4mg的混合物、磷酸二氢钠50mg与磷酸氢二钠80mg的混合物。
本发明注射剂，其制备工艺为：称取助溶剂、抗氧剂、金属络合剂溶于适量注射用水中，通入二氧化碳气体饱和后；加入西他沙星后加热、搅拌使溶解，放冷，再加等渗调节剂、表面活性剂、注射用水和或PH调节剂至配制量，再加针用活性炭，加热60～80℃保温15分钟，过滤脱炭，通过0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于1ml至20ml安瓿中，121℃灭菌12～15分钟，制成1ml至20ml的灭菌小容量注射液。
本发明注射剂，其制备工艺为：称取助溶剂、抗氧剂、金属络合剂溶于适量注射用水中，通入二氧化碳气体饱和后；加入西他沙星后加热、搅拌使溶解，放冷，再加渗透压调节剂、表面活性剂、注射用水和或及PH调节剂至配制量；加入针用活性炭，加热60～80℃保温15分钟，过滤脱炭，通过0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于50ml至500ml输液瓶中，121℃灭菌12～15分钟，制成50ml至500ml的灭菌大容量注射液。
本发明冻干无菌粉针，其制备工艺为：称取助溶剂、抗氧剂、金属络合剂溶于适量注射用水中，通入二氧化碳气体饱和后；加入西他沙星后加热、搅拌使溶解，放冷，加渗透压调节剂、表面活性剂、填充支架剂、注射用水和或pH调节剂至配制全量；再加入针用活性炭(0.1％)，加热60～80℃保温15分钟，过滤脱炭，通过0.22μm微孔滤膜精滤，滤液装入西林瓶中留住出气口；将装入西林瓶中的滤液，先在-45℃进行预冻2～4小时，然后再-45℃～15℃下减压干燥24～48小时，最后再30～40℃高温干燥6～8小时，制成供注射用的冻干无菌粉针。
本发明的制备过程中溶解西他沙星采用的是热熔冷配，同时为了防止西他沙星氧化，在配制过程前和配制中通入二氧化碳保护。成品灌封时通入高氮防止氧化。
依据本发明的制备方法制备得到的一种西他沙星注射剂，能使其产生的杂质明显降低，稳定性增加，不仅有益于提高产品质量，而且还能提高疗效。
具体实施方式
下面通过一些优选具体实例说明本发明的有益效果。本发明的具体实施方式不作为本发明的限制。
实例1、
处方：
西他沙星                 50g
苯甲酸钠                 40g
氯化钠                   10g
聚乙烯醇                 0.4g
焦亚硫酸钠               10g
EDTA-2Na                 0.75g
磷酸盐缓冲液             适量
注射用水加至             1000ml
制成500支，2ml/支，      100mg/支
实例2、
处方：
西他沙星                 50g
水杨酸钠                 15g
海藻酸丙二醇酯           0.5g
葡萄糖                   100g
EDTA-NaCa                0.75g
维生素C                  1g
注射用水    加至         1000ml
制成500支， 2ml/支，     100mg/支
实例3、
处方：
西他沙星                 40g
水杨酸钠                 12g
氯化钠                   9g
Cremophor RH40           1.3g
谷胱甘肽                 3g
EDTA-2Na                 0.68g
磷酸盐缓冲液             适量
注射用水    加至         1000ml
制成200支， 5ml/支，     200mg/支
实例4、
处方：
西他沙星                 40g
甘油                     100ml
硼酸                     19.1g
维生素C                  0.8g
EDTA-2Na                 0.54g
Cremophor RH 40          0.13g
Cremophor EL             1.0g
注射用水    加至         1000ml
制成200支， 5ml/支，     200mg/支
实例5、
处方：
西他沙星                 20g
水杨酸钠                 10g
氯化钠                   4g
葡萄糖                   50g
聚乙烯醇                 0.2g
焦亚硫酸钠               4g
EDTA-2Na                 0.4g
磷酸盐缓冲液             适量
注射用水    加至         1000ml
制成100支， 10ml/支，    200mg/支
实例6、
处方：
西他沙星                 10g
甘油                     50ml
氯化钠                   8g
叔丁基对羟基茴香醚       1.2g
1，2-丙二醇              0.3g
EDTA-2Na                 0.26g
EDTA-NaCa                0.3g
注射用水    加至         1000ml
制成100支， 10ml/支，    100mg/支
实例7、
处方：
西他沙星                 10g
苯甲酸钠                 10g
氯化钠                   9g
1，2-丙二醇              0.4g
枸橼酸                   7g
酒石酸                   8g
EDTA-NaCa                0.35g
沙氏磷酸盐缓冲液         适量
注射用水    加至         1000ml
制成100支， 10ml/支，    100mg/支
实例1-7处方中苯甲酸钠、水杨酸钠、甘油、对羟基苯甲酸钠主要起助溶作用，聚乙烯醇、1，2-丙二醇、Cremophor RH 40、CremophorEL、海藻酸丙二醇酯具有稳定和增溶作用，焦亚硫酸钠、维生素C、谷胱甘肽、枸橼酸、酒石酸、叔丁基对羟基茴香醚为抗氧剂，EDTA-2Na、EDTA-NaCa作为金属络合剂，葡萄糖、氯化钠、硼酸为渗透压调节剂，磷酸盐缓冲液、沙氏磷酸盐缓冲液、硼酸缓冲液作为pH调节剂，pH为4.0～9.5。按本发明处方制备的注射剂质量更稳定，疗效更持久。
上述实例的配制工艺：
(1)、配料：按处方量称取助溶剂、抗氧剂、金属络合剂溶于适量注射用水中；加入西他沙星后加热、搅拌使溶解，放冷，再加表面活性剂、渗透压调节剂、注射用水和或pH调节剂至配制全量，搅拌使溶解，加针用活性炭(0.1％)，搅拌15分钟。砂芯抽滤系统除去活性炭，取粗滤液，测定溶液的PH值及西他沙星的含量，合格后通过孔径为0.22μm的微孔滤膜精滤后，灌封1ml至20ml的安瓿中，同时充入氮气。
(2)、消毒：将灌封好的安瓿置消毒柜内，121℃，12～15min饱和流通蒸汽灭菌消毒，并用有色水检查漏封安瓿。
(3)、灯检、包装、全检合格后即得成品。
实例8、
处方：
西他沙星                 5g
苯甲酸钠                 8g
氯化钠                   5g
葡萄糖                   40g
聚乙烯醇                 0.15g
焦亚硫酸钠               0.8g
EDTA-2Na                 0.3g
磷酸盐缓冲液             适量
注射用水    加至         1000ml
制成10瓶，  100ml/瓶，   500mg/瓶
实例9、
处方：
西他沙星                 3g
水杨酸钠                 4g
硼酸                     12.1g
维生素C                  0.4g
EDTA-2Na                 0.25g
Cremophor RH 40          0.6g
Cremophor EL             0.4g
沙氏磷酸盐缓冲液         适量
注射用水    加至         1000ml
制成10瓶，  100ml/瓶，   300mg/瓶
实例10、
处方：
西他沙星                 3g
氯化钠                   9g
对羟基苯甲酸钠           0.3g
维生素C                  0.4g
EDTA-2Na                 0.3g
Cremophor RH40           0.85g
磷酸盐缓冲液             适量
注射用水    加至         1000ml
制成10瓶，100ml/瓶，300mg/瓶
实例11、
处方：
西他沙星                 2g
水杨酸钠                 2g
乳酸                     10g
聚乙烯醇                 0.1g
谷胱甘肽                 1.5g
EDTA-NaCa                0.25g
磷酸盐缓冲液             适量
注射用水    加至         1000ml
制成10瓶，100ml/瓶，200mg/瓶
实例12、
处方：
西他沙星                 2g
水杨酸钠                 2g
葡萄糖                   40g
海藻酸丙二醇酯           0.2g
焦亚硫酸钠               0.5g
EDTA-NaCa                0.25g
磷酸盐缓冲液             适量
注射用水    加至         1000ml
制成10瓶，100ml/瓶，100mg/瓶
实例13、
处方：
西他沙星                 1g
甘油                     20ml
氯化钠                   9g
1，2-丙二醇              0.1g
叔丁基对羟基茴香醚       0.1g
EDTA-2Na                 0.1g
Cremophor RH 40          0.1g
Cremophor EL             0.8g
沙氏磷酸盐缓冲液         适量
注射用水    加至         1000ml
制成10瓶，100ml/瓶，100mg/瓶
实例8-13处方中加入苯甲酸钠、水杨酸钠、乳酸、对羟基苯甲酸钠、甘油主要起助溶作用，聚乙烯醇、1，2-丙二醇、海藻酸丙二醇酯、Cremophor RH 40、Cremophor EL具有稳定和增溶的作用，加入氯化钠、葡萄糖、硼酸起渗透压调节作用，焦亚硫酸钠、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚具有抗氧作用，EDTA-2Na、EDTA-NaCa为金属络合剂，磷酸盐缓冲液、沙氏磷酸盐缓冲液作为pH调节剂，pH为6～8。按本发明的处方制备的注射剂质量更稳定，疗效更持久。
上述实例的配制工艺：
(1)、配料：按处方量称取取处方量取助溶剂、抗氧剂、金属络合剂溶于适量注射用水中，通入二氧化碳气体饱和后；加入西他沙星、氯化钠和或葡萄糖用总配液2/3的注射用水在浓配缸中溶解(60-85℃)，搅拌使溶解，放冷，再加渗透压调节剂、表面活性剂和或PH调节剂，加活性炭，搅拌15分钟，砂芯抽滤系统除去活性炭，滤液进稀配缸，再用注射用水冲洗浓配缸，并经砂芯抽滤，滤液一并进入稀配缸，并加注射用水至全量。搅拌均匀，在精滤系统上(0.22μm微孔滤膜)循环5min。精滤循环后测定溶液的PH值、氯化钠和/葡萄糖以及西他沙星的含量，合格后通过孔径为0.22μm的微孔滤膜精滤后，灌封1ml至20ml的安瓿中，同时充入氮气。
(2)、灌封、灭菌 将稀配缸溶液经0.22μm的微孔滤膜精滤后灌封，每瓶装100ml至500ml，加膜，加塞，轧盖，121℃，15min饱和流通蒸汽灭菌消毒，经水循环冷却，降温至60℃以下出消毒柜。
(3)、灯检、包装、全检合格后即得成品。
实例14、
处方：
西他沙星                 50g
水杨酸钠                 12g
乳酸                     30g
氯化钠                   9g
乳糖                     200g
1，2-丙二醇              0.6g
谷胱甘肽                 3g
EDTA-2Na                 0.75g
磷酸盐缓冲液             适量
注射用水                 适量
制成100支，500mg/支
实例15、
处方：
西他沙星                 50g
对羟基苯甲酸钠           10g
氯化钠                   9g
右旋糖酐                 150g
Cremophor RH 40          1.3g
焦亚硫酸钠               10g
EDTA-2Na                 0.75g
醋酸缓冲溶液             适量
注射用水                 适量
制成1000支，300mg/支
实例16、
处方：
西他沙星                 20g
苯甲酸钠                 20g
硼酸                     15.8g
磷酸二氢钠               50g
磷酸氢二钠               80g
Cremophor RH40           1g
Cremophor EL             0.6g
酒石酸                   12g
EDTA-NaCa                0.55g
注射用水                 适量
制成100支，200mg/支
实例17、
处方：
西他沙星                 10g
对羟基苯甲酸钠           6g
氯化钠                   8g
甘露醇                   80g
聚乙烯醇                 0.2g
枸橼酸                   5g
酒石酸                   9g
EDTA-NaCa                0.4g
注射用水                 适量
制成100支，100mg/支
实例18、
处方：
西他沙星                 5g
对羟基苯甲酸钠           3g
磷酸二氢钠               30g
磷酸氢二钠               70g
硼酸                     12.1g
海藻酸丙二醇酯           0.25g
维生素C                  1.8g
EDTA-2Na                 0.3g
注射用水                 适量
制成100支，50mg/支
实例14-18处方中加入水杨酸钠、乳酸、对羟基苯甲酸钠、苯甲酸钠主要起助溶作用，1，2-丙二醇、聚乙烯醇、Cremophor RH 40、Cremophor EL具有稳定和增溶作用，氯化钠、硼酸起渗透压调节剂，乳糖、甘露醇、右旋糖酐、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠具有填充支架作用，加入醋酸缓冲溶液、硼酸、枸橼酸缓冲液调节pH作用，pH为5～7。按本发明的处方量制备的冻干无菌粉针质量更稳定，疗效更持久。
上述实例的配制工艺：
(1)、配料：称取助溶剂、抗氧剂、金属络合剂溶于适量注射用水中，加入西他沙星后加热、搅拌使溶解，放冷，加PH调节剂、表面活性剂、填充支架剂及注射用水。
(2)、灭菌、灌封：再加入针用活性炭(0.1％)，加热60～80℃保温15分钟，过滤脱炭，通过0.22μm微孔滤膜精滤，滤液分装入西林瓶中留住出气口。
(3)、冷冻干燥：将装入西林瓶中的滤液，先在-45℃进行预冻2～4小时，然后再-45℃～15℃下减压干燥24～48小时，最后再30-40℃高温干燥6-8小时。
(4)、扎盖、包装、全检合格后即得冻干无菌粉针成品。
实施例19、
每支成品中每毫升含有西他沙星1～20mg、枸橼酸5mg与酒石酸12mg的混合物、乙二胺四乙酸二钠0.26mg与乙二胺四乙酸二钠钙0.3mg的混合物、水杨酸钠4mg与乳酸22mg的混合物、氯化钠4mg与葡萄糖50mg的混合物、Cremophor RH 40 0.6mg与Cremophor EL0.4mg的混合物、磷酸二氢钠50mg与磷酸氢二钠80mg的混合物。
制备方法与实施例1相同。
实施例本发明西他沙星制剂影响因素及稳定性试验
Figure G2009100637729D00141
Figure G2009100637729D00151
本发明的西他沙星注射液几乎无色澄明溶液；经过影响因素试验，在60℃加热10天加热基本稳定，光照10天，溶液颜色变深，有关物质增加0.5％。经过6个月的加速试验，其颜色、pH值、有关物质、含量与0月比较，均无明显变化，符合规定。经过12个月的长期试验，其颜色、pH值、有关物质、含量与0月比较，均无明显变化。
本发明进行了经静脉注射给药的药理毒理实验研究。
一、试验内容：血管刺激性、过敏性及溶血试验
二、试验材料
1、受试动物：健康昆明种小鼠、雌雄各半。由华中科技大学同济医学院实验动物中心提供。动物合格证号：19-014
2、药品：
受试物：实施例8西他沙星注射液，规格：0.5g：100ml，自制。
受试物：实施例5西他沙星注射液，规格：0.2：10ml，自制。
受试物：实施例18西他沙星注射液，规格：50mg/支，自制。
溶媒：5％葡萄糖注射液，武汉滨湖双鹤药业有限公司生产 批号：090301按照试验所需配制成0.5％、0.2％、0.05％后进行试验。
三、试验方法：
本发明同时进行了0.5％、0.2％、0.05％西他沙星注射液静脉注射液血管刺激试验及溶血性实验，分析结果如下：
①血管刺激性试验：家兔耳缘静豚滴注0.5％、0.2％、0.05％西他沙星注射液，与距注射点近心端3.0cm处取材，病理组织学检查结果表明耳部正常结构存在，轻度充血，水肿，耳静脉管壁完整，未见坏死，管腔内血液充盈，未见血栓，血管内皮细胞完好无脱落。与溶媒组(5％葡萄糖注射液)耳静脉的病理形态学改变相似，未见显著血管刺激性反应。
②溶血试验：0.5％、0.2％、0.05％西他沙星静脉注射液0.1～0.5ml加入到2％兔红细胞悬液中，连续观察4小时，各管均未出现溶血反应。
③过敏性试验：0.5％、0.2％、0.05％西他沙星注射液静脉注射液经豚鼠致敏给药，耳缘静脉两次激发给药后，均为观察到咳嗽、蜷缩、竖毛、呼吸困难、死亡等过敏现象。表明0.1％、0.2％西他沙星注射液对受试动物无无致敏作用。
四、结论
上述结果表明0.5％、0.2％、0.05％西他沙星静注射液在血管刺激性、过敏性反应及血液相容性方面均未见不良反应。
本发明的西他沙星注射液，为了进一步证实其静脉给药的安全性，进行了西他沙星注射液静脉给药的急性毒性试验研究。
一、试验目的：观察西他沙星注射液静脉给药的急性毒性反应及死亡情况
二、实验材料：
动物：健康昆明小鼠，雌雄各半。由武汉大学医学院实验动物中心提供。动物合格证号：19-014
受试物：实施例4西他沙星注射液，规格：0.2g：5ml。
三、试验方法：
根据预试结果确定静脉给药LD50计量范围。药物按等比稀释法，分别配制成终浓度为2.5％、2.25％、2.03％、1.82％、1.64％的西他沙星注射液溶液，剂距为0.9，给药体积0.2ml/10g。健康小鼠50支，分成5组，每组10支，雌雄各半，体重16-23g。动物分别尾静脉注射上述不同浓度的西他沙星注射液。严密观察给药后小鼠的反应及死亡情况，记录死亡动物数。逐日观察存活小鼠活动、步态、进食、二便等情况，连续7日。
四、实验结果：
小鼠经静脉注射给予不同浓度西他沙星注射液溶液后，部分动物(25只)死亡，死前出现全身紫绀，四肢抽搐，约在给药后5分钟至45分钟内死亡。剩余动物在观察7日内，一般情况良好，活动自如，步态、进食、均正常。未出现呼吸异常、中枢兴奋或抑制等症状。
根据动物的死亡情况，按Bliss法计算西他沙星注射液的LD50值，结果见表2。可见西他沙星注射液小鼠静脉注射的LD50为435.8mg/kg，可信限度范围
表2：西他沙星注射液LD50值(Bliss法)
Figure G2009100637729D00171
Figure G2009100637729D00181
五、结论：
试验结果表明，西他沙星静脉注射液小鼠一次静脉注射给药，西他沙星静脉注射的LD50值为458.74mg/kg，可信限度421.91-500.14mg/kg(p＝0.95)。
实施例22、
本发明的光敏毒性试验
取市售山西普德药业有限公司依诺沙星制成浓度为0.2g/100ml(pH＝4.5)的水溶液，与本发明的实施例3、16西他沙星静脉注射液(配制成100ml注射液含200mg西他沙星的输液)分别对大鼠进行注射，剂量临床用量的40倍，每天一次，将大鼠适宜日光，连续30天分别观察大鼠的皮肤变化，结果依诺沙星水溶液组试验的大鼠皮肤有发红现象，而西他沙星注射液试验的大鼠未见皮肤出现明显发红，这说明本发明的西他沙星静脉注射液具有减轻或消除西他沙星的光敏性毒性而引起的皮肤红肿、疼痛等不良反应。

Claims (4)

1.一种西他沙星注射剂，它是每支成品中每毫升含有西他沙星1～50mg、抗氧剂0.5～30mg、金属络合剂0.1～0.75mg、助溶剂2～100mg、渗透压调节剂6～100mg、表面活性剂0.1～1mg、填充支架剂20～200mg，所述抗氧剂为焦亚硫酸钠0.5～10mg、酒石酸5～20mg、维生素C 0.2～1mg、谷胱甘肽1.5～3mg、叔丁基对羟基茴香醚0.8～3mg的混合物，或枸橼酸3～15mg与酒石酸2～15mg的混合物；所述的金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠0.1～0.75mg、乙二胺四乙酸二钠钙0.1～0.75mg的混合物，或乙二胺四乙酸二钠0.05～0.5mg与乙二胺四乙酸二钠钙0.05～0.5mg的混合物；所述的助溶剂为苯甲酸钠5～40mg、甘油20～100mg、水杨酸钠4～15mg、对羟基苯甲酸钠3～10mg的混合物，或水杨酸钠2～12mg与乳酸10～30mg的混合物；所述的渗透压调节剂为氯化钠6～10mg、葡萄糖40～100mg、硼酸12.1～19.1mg的混合物，或氯化钠2～8mg与葡萄糖10～90mg的混合物；所述的表面活性剂为海藻酸丙二醇酯0.2～0.5mg、聚乙烯醇0.1～0.4mg、Cremophor RH400.2～1.3mg，或Cremophor RH400.1～1mg与Cremophor EL 0.2～0.8mg的混合物；所述的填充支架剂为甘露醇50～100mg、乳糖80～20mg、右旋糖苷50～150mg的混合物，甘露醇20～80mg与右旋糖苷20～120mg的混合物，或磷酸二氢钠30-180mg与磷酸氢二钠50～200mg的混合物。
2.一种西他沙星小容量注射剂的制备方法，它包括以下步骤：称取助溶剂2～100mg、抗氧剂0.5～30mg、金属络合剂0.1～0.75mg溶于注射用水中，通入二氧化碳气体饱和后；加入1～50mg西他沙星后加热、搅拌使其溶解，放冷，再加渗透压调节剂6～100mg、表面活性剂0.1～1mg、注射用水和或pH调节剂至配制全量，再加针用活性炭，加热60-80℃保温15分钟，过滤脱炭，通过0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于1ml至20ml安瓿中，121℃灭菌15分钟，制成1ml至20ml的灭菌小容量注射液；所述抗氧剂为焦亚硫酸钠0.5～10mg、酒石酸5～20mg、维生素C 0.2～1mg、谷胱甘肽1.5～3mg、叔丁基对羟基茴香醚0.8～3mg的混合物，或枸橼酸3～15mg与酒石酸2～15mg的混合物；所述的金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠0.1～0.75mg、乙二胺四乙酸二钠钙0.1～0.75mg的混合物，或乙二胺四乙酸二钠0.05～0.5mg与乙二胺四乙酸二钠钙0.05～0.5mg的混合物；所述的助溶剂为苯甲酸钠5～40mg、甘油20～100mg、水杨酸钠4～15mg、对羟基苯甲酸钠3～10mg的混合物，或水杨酸钠2～12mg与乳酸10～30mg的混合物；所述的渗透压调节剂为氯化钠6～10mg、葡萄糖40～100mg、硼酸12.1～19.1mg的混合物，或氯化钠2～8mg与葡萄糖10～90mg的混合物；所述的表面活性剂为海藻酸丙二醇酯0.2～0.5m9、聚乙烯醇0.1～0.4mg、Cremophor RH400.2～1.3mg，或Cremophor RH400.1～1mg与Cremophor EL 0.2～0.8mg的混合物。
3.一种西他沙星大容量注射剂的制备方法，它包括以下步骤：称取助溶剂2～100mg、抗氧剂0.5～30mg、金属络合剂0.1～0.75mg溶于适量注射用水中，通入二氧化碳气体饱和后；加入1～50mg西他沙星后加热、搅拌使溶解，放冷，再加渗透压调节剂6～100mg、表面活性剂0.1～1mg、注射用水和或pH调节剂至配制量；加入针用活性炭，加热60～80℃保温15分钟，过滤脱炭，通过0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于50ml至500ml输液瓶中，121℃灭菌12～15分钟，制成50ml至500ml的灭菌大容量注射液；所述抗氧剂为焦亚硫酸钠0.5～10mg、酒石酸5～20mg、维生素C 0.2～1mg、谷胱甘肽1.5～3mg、叔丁基对羟基茴香醚0.8～3mg的混合物，或枸橼酸3～15mg与酒石酸2～15mg的混合物；所述的金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠0.1～0.75mg、乙二胺四乙酸二钠钙0.1～0.75mg的混合物，或乙二胺四乙酸二钠0.05～0.5mg与乙二胺四乙酸二钠钙0.05～0.5mg的混合物；所述的助溶剂为苯甲酸钠5～40mg、甘油20～100mg、水杨酸钠4～15mg、对羟基苯甲酸钠3～10mg的混合物，或水杨酸钠2～12mg与乳酸10～30mg的混合物；所述的渗透压调节剂为氯化钠6～10mg、葡萄糖40～100mg、硼酸12.1～19.1mg的混合物，或氯化钠2～8mg与葡萄糖10～90mg的混合物；所述的表面活性剂为海藻酸丙二醇酯0.2～0.5mg、聚乙烯醇0.1～0.4mg、Cremophor RH400.2～1.3mg，或Cremophor RH400.1～1mg与Cremophor EL 0.2～0.8mg的混合物。
4.一种西他沙星冻干无菌粉针的制备方法，它包括以下步骤：称取助溶剂2～100mg、抗氧剂0.5～30mg、金属络合剂0.1～0.75mg溶于注射用水中，通入二氧化碳气体饱和后；加入1～50mg西他沙星后加热、搅拌使其溶解，放冷，再加渗透压调节剂6～100mg、表面活性剂0.1～1mg、注射用水和或pH调节剂至配制全量，再加针用活性炭，加热60～80℃保温15分钟，过滤脱炭，通过0.22μm微孔滤膜精滤，滤液装入西林瓶中留住出气口；将装入西林瓶中的滤液，先在-45℃进行预冻2～4小时，然后再-45℃～15℃下减压干燥24～48小时，最后再30-40高温干燥6-8小时，制成供注射用的冻干无菌粉针；所述抗氧剂为焦亚硫酸钠0.5～10mg、酒石酸5～20mg、维生素C 0.2～1mg、谷胱甘肽1.5～3mg、叔丁基对羟基茴香醚0.8～3mg的混合物，或枸橼酸3～15mg与酒石酸2～15mg的混合物；所述的金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠0.1～0.75mg、乙二胺四乙酸二钠钙0.1～0.75mg的混合物，或乙二胺四乙酸二钠0.05～0.5mg与乙二胺四乙酸二钠钙0.05～0.5mg的混合物；所述的助溶剂为苯甲酸钠5～40mg、甘油20～100mg、水杨酸钠4～15mg、对羟基苯甲酸钠3～10mg的混合物，或水杨酸钠2～12mg与乳酸10～30mg的混合物；所述的渗透压调节剂为氯化钠6～10mg、葡萄糖40～100mg、硼酸12.1～19.1mg的混合物，或氯化钠2～8mg与葡萄糖10～90mg的混合物；所述的表面活性剂为海藻酸丙二醇酯0.2～0.5mg、聚乙烯醇0.1～0.4mg、Cremophor RH400.2～1.3mg，或Cremophor RH400.1～1mg与Cremophor EL 0.2～0.8mg的混合物。
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