CN101444514B - 一种注射用头孢甲肟脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种注射用盐酸头孢甲肟制剂，主要成份包括注射用大豆磷脂、胆固醇、头孢甲肟，其重量比为大豆磷脂∶胆固醇∶头孢甲肟为10-2∶4-1∶1。通过取大豆磷脂和胆固醇，加无水乙醇溶解，加入缓冲液充分水化后通过0.8μm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体，再加入头孢甲肟与NaHCO3溶液，混匀后加入注射用水，水浴中保温，立即用冷水降温，得头孢甲肟脂质体制剂。本发明制备的制剂可在较低的头孢甲肟使用的情况下即达到与常规注射用头孢甲肟相同的治疗效果，同时也降低了因头孢甲肟引起的不良反应，使得产品更加安全有效。

Description

一种注射用头孢甲肟脂质体制剂及其制备方法
技术领域
本发明属药物制剂，涉及一种头孢甲肟的新制剂，特别涉及一种注射用盐酸头孢甲肟制剂及其制备方法。
背景技术
头孢甲肟系日本武田公司研制开发的第三代头孢菌素，1983年在日本首次上市，以后相继在美、韩等国上市，被日、美等国最新版本药典收录，头孢甲肟系广谱抗生素，其抗菌谱较其它第二代头孢菌素为广，具有与其它第三代头孢菌素相同的抗菌力，其抗菌作用是杀菌性的。
头孢甲肟抗菌谱与头孢噻肟相近似，对大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌等革兰阴性菌有甚强的抗菌作用；对吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属、沙雷杆菌、枸橼酸杆菌、伤寒及其他沙门杆菌、痢疾杆菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、淋球菌、消化球菌、消化链球菌等也有良好的抗菌作用。
目前国内头孢甲肟均为注射用粉针制剂，使用量较大，根据头孢甲肟的使用说明书，成人轻度感染日使用量为1-2g；中、重度感染使用量可达4g，也会引起部分严重的不良反应，如粒细胞减少或无粒细胞症，甚至可引起溶血性贫血等。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种注射用盐酸头孢甲肟制剂，主要头孢甲肟脂质体制剂，其可在低剂量头孢甲肟使用的基础上达到与普通注射用头孢甲肟相同的疗效，同时减少了不良反应的发生率，使得产品更加安全有效。
注射用盐酸头孢甲肟制剂主要成份包括注射用大豆磷脂、胆固醇、头孢甲肟，其中三者的重量比例为注射用大豆磷脂∶胆固醇∶头孢甲肟＝10-2∶4-1∶1。其中最佳比例为6∶2∶1。
本发明的另一个目的是提供上述注射用盐酸头孢甲肟制剂的制备方法，通过以下技术方案实现：
(1)按比例称取大豆磷脂和胆固醇，加适量无水乙醇溶解，加热挥发去乙醇，加入一定量的缓冲液，充分水化后通过0.8μm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体。其中缓冲液可采用磷酸盐缓冲液、碳酸氢钠缓冲液等；
(2)在空白脂质体中加入处方量头孢甲肟与一定量的NaHCO3溶液，在振摇下混匀，加入一定量的注射用水，于70℃水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢甲肟脂质体制剂；
(3)将上述头孢甲肟脂质体制剂通过孔径0.22μm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装，冻干，即得注射用头孢甲肟脂质体制剂。
根据本发明制备的注射用头孢甲肟脂质体制剂经实验结果证实，其有靶向给药的功能，可在肺、肝胆、泌尿系统等地方富集，因而可在较低的头孢甲肟使用的情况下即达到与常规注射用头孢甲肟相同的治疗效果，同时也降低了因头孢甲肟引起的不良反应，提高了药物有安全性。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。
实施例1
制剂组成：
头孢甲肟    100g
大豆磷脂    600g
胆固醇      200g
磷酸氢二钠  适量
按比例称取大豆磷脂和胆固醇，加适量无水乙醇溶解，加热挥发去乙醇，加入适量的磷酸氢二钠缓冲液，调节PH值至6.5-7.5，充分水化后通过0.8μm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体。
在空白脂质体中加入处方量头孢甲肟与一定量的NaHCO3溶液，调节PH值至6.5-7.5，在振摇下混匀，加入适量注射用水，于70℃水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢甲肟脂质体制剂。
将上述头孢甲肟脂质体制剂通过孔径0.22μm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装成1000支，冻干，即得注射用头孢甲肟脂质体制剂，其中每支含头孢甲肟0.1g。
实施例2
制剂组成：
头孢甲肟    100g
大豆磷脂    900g
胆固醇      400g
碳酸氢钠    适量
按比例称取大豆磷脂和胆固醇，加适量无水乙醇溶解，加热挥发去乙醇，加入适量的碳酸氢钠缓冲液，调节PH值至6.5-7.5，充分水化后通过0.8μm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体。
在空白脂质体中加入处方量头孢甲肟与一定量的NaHCO3溶液，调节PH值至6.5-7.5，在振摇下混匀，加入适量注射用水，于70℃水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢甲肟脂质体制剂。
将上述头孢甲肟脂质体制剂通过孔径0.22μm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装成1000支，冻干，即得注射用头孢甲肟脂质体制剂，其中每支含头孢甲肟0.1g。
实施例3
制剂组成：
头孢甲肟    100g
大豆磷脂    200g
胆固醇      100g
碳酸氢钠    适量
按比例称取大豆磷脂和胆固醇，加适量无水乙醇溶解，加热挥发去乙醇，加入适量的碳酸氢钠缓冲液，调节PH值至6.5-7.5，充分水化后通过0.8μm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体。
在空白脂质体中加入头孢甲肟与一定量的NaHCO3溶液，调节PH值至6.5-7.5，在振摇下混匀，加入适量注射用水，于70℃水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢甲肟脂质体制剂。
将上述头孢甲肟脂质体制剂通过孔径0.22μm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装成1000支，冻干，即得注射用头孢甲肟脂质体制剂，其中每支含头孢甲肟0.1g。
实施例4
制剂组成：
头孢甲肟    100g
大豆磷脂    500g
胆固醇      300g
磷酸氢二钠    适量
按比例称取大豆磷脂和胆固醇，加适量无水乙醇溶解，加热挥发去乙醇，加入适量的磷酸氢二钠缓冲液，调节PH值至6.5-7.5，充分水化后通过0.8μm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体。
在空白脂质体中加入头孢甲肟与一定量的NaHCO3溶液，调节PH值至6.5-7.5，在振摇下混匀，加入适量注射用水，于70℃水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢甲肟脂质体制剂。
将上述头孢甲肟脂质体制剂通过孔径0.22μm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装成1000支，冻干，即得注射用头孢甲肟脂质体制剂，其中每支含头孢甲肟0.1g。
实施例5
取上述制备的注射用头孢甲肟脂质体制剂，加适量水溶解，用微柱离心法测脂质体的包封率，其中凝胶柱选Sephadex G-50。测得上述4个实施例中脂质体包封率参见表1：
表1
    实施例1     包封率为85.6％
    实施例2     包封率为63.4％
    实施例3     包封率为72.8％
    实施例4     包封率为83.0％
实施例6
动物疗效试验对比：用肺炎球菌感染小鼠建立小鼠肺炎模型(雄性昆明种小白鼠，体重(25±2)g，购自中国医学科学院动物研究所)，将实施例1制备的注射用头孢甲肟脂质体制剂与常规的注射用头孢甲肟(购自浙江尖峰集团股份有限公司，规格为0.5g/支)进行小鼠肺炎疗效的对比。
将注射用头孢甲肟脂质体制剂与常规的注射用头孢甲肟加注射用水溶解后，分别配制成2个规格，于小鼠感染后6小时后给药，每8小时注射1次，连续治疗72小时后，根据细菌计数结果评价疗效(细菌的测定采用CI SI/NCCIS(2002年)推荐的微量肉汤稀释法)。结果见下表：
组别 治疗前细菌数 72小时细菌数 差别
脂质体0.02g  7.31±0.11  2.18±0.41  5.13±0.52*
脂质体0.05g  7.31±0.11  1.68±0.28  5.63±0.39*
常规0.1g  7.31±0.11  2.52±0.33  4.79±0.44*
常规0.25g  7.31±0.11  1.56±0.35  5.75±0.46*
*：P＜0.01
结论：注射用头孢甲肟脂质体制剂0.02g组治疗动物肺炎疗效与常规注射用头孢甲肟0.1g组相当，注射用头孢甲肟脂质体制剂0.05g组治疗动物肺炎疗效与常规注射用头孢甲肟0.25g组相当，说明将头孢甲肟制备成脂质体后，用小剂量的头孢甲肟脂质体制剂即可达到大剂量的常规头孢甲肟的疗效，减少了头孢甲肟的用量，降低了头孢甲肟的不良反应，提高了产品的安全性。

Claims (1)

1.一种注射用头孢甲肟脂质体制剂，其特征在于采用以下步骤制成：
称取大豆磷脂600g和胆固醇200g，加适量无水乙醇溶解，加热挥发去乙醇，加入适量的磷酸氢二钠缓冲液，调节PH值至6.5-7.5，充分水化后通过0.8μm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体；
在空白脂质体中加入头孢甲肟100g与一定量的NaHCO3溶液，调节PH值至6.5-7.5，在振摇下混匀，加入适量注射用水，于70℃水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢甲肟脂质体制剂；
将所述头孢甲肟脂质体制剂通过孔径0.22μm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装成1000支，冻干，即得注射用头孢甲肟脂质体制剂。
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