CN101461813A - 一种注射用盐酸头孢替安制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种注射用头孢替安脂质体前体制剂，主要成份包括注射用蛋磷脂、胆固醇、头孢替安与冻干支持剂。通过称取蛋磷脂、胆固醇，加无水乙醇溶解，干燥除去乙醇后加入缓冲液，充分水化后通过0.8μm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体；在空白脂质体中加入头孢替安与冻干支持剂以及NaHCO3溶液，混匀，加入注射用水，水浴中保温后立即用冷水降温，得目的制剂。本发明制备的注射用头孢替安脂质体前体制剂经实验结果证实，其具有缓释功能，能显著延长头孢替安的半衰期，同时其加注射用水溶解后，短时间内不会变色，提高了产品的质量，延长头孢替安的半衰期，也解决了头孢替安溶解后药液变色问题，提高了药品的质量。
Description
技术领域
本发明属药物制剂，涉及一种头孢替安的新制剂，特别涉及一种注射用盐酸头孢替安脂质体前体制剂及其制备方法。
背景技术
头孢替安系为半合成的第二代头孢菌素。头孢替安对革兰阳性菌的作用与头孢唑啉相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌等作用比较优良，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。
头孢替安在肠道中不吸收，内脏器官中药物浓度以肺中为较高，在其他内脏和肌肉组织中也有一定浓度。本品不易进入脑脊液中。临床上应用本品治疗敏感菌所致的感染如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、原路感染，以及手术后或外伤引起的感染和败血症等。
头孢替安半衰期短，静注头孢替安0.5g后，当时的血药浓度为65μg/ml，半小时后为20μg/ml，t1/2约为0.5小时。目前国内头孢替安均为注射用粉针制剂，使用量较大，根据头孢替安的使用说明书，成人轻度感染日使用量为1-2g。注射用头孢替安溶解后应立即应用，否则药液色泽会变深，影响产品质量。
发明内容：
本发明主要针对头孢替安临床使用目前存在的问题，提供一种注射用盐酸头孢替安制剂，主要涉及注射用盐酸头孢替安脂质体前体制剂，制剂主要成份包括注射用蛋磷脂、胆固醇、头孢替安与冻干支持剂，其中支持剂可选用海藻糖、山梨醇或吐温-80。
注射用盐酸头孢替安脂质体前体制剂中各组份的比例为蛋磷脂：胆固醇为3-1：1，注射用蛋磷脂：冻干支持剂为6-2：1，头孢替安：注射用蛋磷脂为1：10-30。其中最佳比例为注射用蛋磷脂：胆固醇为2：1，注射用蛋磷脂：冻干支持剂为4：1，头孢替安：注射用蛋磷脂为1：20。
本发明还提供注射用盐酸头孢替安脂质体前体制剂的制备方法，具体通过以下步骤实现：
(1)称取蛋磷脂、胆固醇，加适量无水乙醇溶解，经旋转蒸发及减压干燥除去乙醇后，加入一定量的缓冲液，充分水化后通过0.8μm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体，其中缓冲液可采用磷酸盐缓冲液、碳酸氢钠缓冲液等；
(2)在空白脂质体中加入处方量头孢替与冻干支持剂，与一定量的NaHCO3溶液，在振摇下混匀，加入一定量的注射用水，于70℃水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢替安脂质体制剂；
(3)将上述头孢替安脂质体制剂通过孔径0.22μm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装，在-20℃条件下冻干，即得注射用头孢替安制剂。
根据本发明制备的注射用头孢替安脂质体前体制剂经实验结果证实，其具有缓释功能，能显著延长头孢替安的半衰期，同时其加注射用水溶解后，短时间内不会变色，提高了产品的质量，增强了医生的使用信心。同时可延长头孢替安的半衰期，同时也解决了头孢替安溶解后药液变色问题，提高了药品的质量。
附图说明
图1为高效液相色谱仪测定SFN的血药浓度。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。
实施例1
制剂组成：
头孢替安 100g
蛋磷脂 2000g
胆固醇 1000g
吐温-80 500g
磷酸氢二钠 适量
按处方量比例称取蛋磷脂和胆固醇，加适量无水乙醇溶解，加热挥发去乙醇，加入适量的磷酸氢二钠缓冲液，调节PH值至6.5-7.5，充分水化后通过0.8μm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体。
在空白脂质体中加入处方量头孢替安与吐温-80，加一定量的NaHCO3溶液，调节PH值至6.5-7.5，在振摇下混匀，加入适量注射用水，于70℃水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢替安脂质体制剂。
将上述头孢替安脂质体制剂通过孔径0.22μm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装成1000支，在-20℃条件下冻干，即得注射用头孢替安脂质体前体制剂，其中每支含头孢替安0.1g。
实施例2
制剂组成：
头孢替安 100g
蛋磷脂 2800g
胆固醇 1200g
海藻糖 800g
磷酸氢二钠 适量
按处方量比例称取蛋磷脂和胆固醇，加适量无水乙醇溶解，加热挥发去乙醇，加入适量的磷酸氢二钠缓冲液，调节PH值至6.5-7.5，充分水化后通过0.8μm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体。
在空白脂质体中加入处方量头孢替安与海藻糖，加一定量的NaHCO3溶液，调节PH值至6.5-7.5，在振摇下混匀，加入适量注射用水，于70℃水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢替安脂质体制剂。
将上述头孢替安脂质体制剂通过孔径0.22μm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装成1000支，在-20℃条件下冻干，即得注射用头孢替安脂质体前体制剂，其中每支含头孢替安0.1g。
实施例3
制剂组成：
头孢替安 100g
蛋磷脂 1000g
胆固醇 1000g
山梨醇 200g
磷酸氢二钠 适量
按处方量比例称取蛋磷脂和胆固醇，加适量无水乙醇溶解，加热挥发去乙醇，加入适量的磷酸氢二钠缓冲液，调节PH值至6.5-7.5，充分水化后通过0.8μm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体。
在空白脂质体中加入处方量头孢替安与山梨醇，加一定量的NaHCO3溶液，调节PH值至6.5-7.5，在振摇下混匀，加入适量注射用水，于70℃水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢替安脂质体制剂。
将上述头孢替安脂质体制剂通过孔径0.22μm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装成1000支，在-20℃条件下冻干，即得注射用头孢替安脂质体前体制剂，其中每支含头孢替安0.1g。
实施例4
制剂组成：
头孢替安 100g
蛋磷脂 2000g
胆固醇 1400g
山梨醇 600g
磷酸氢二钠 适量
按处方量比例称取蛋磷脂和胆固醇，加适量无水乙醇溶解，加热挥发去乙醇，加入适量的磷酸氢二钠缓冲液，调节PH值至6.5-7.5，充分水化后通过0.8μm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体。
在空白脂质体中加入处方量头孢替安与山梨醇，加一定量的NaHCO3溶液，调节PH值至6.5-7.5，在振摇下混匀，加入适量注射用水，于70℃水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢替安脂质体制剂。
将上述头孢替安脂质体制剂通过孔径0.22μm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装成1000支，在-20℃条件下冻干，即得注射用头孢替安脂质体前体制剂，其中每支含头孢替安0.1g。
实施例5
取上述实施例1-4任一制备的注射用头孢替安脂质体前体制剂，加适量水溶解，用微柱离心法测脂质体的包封率，其中凝胶柱选Sephadex G-50。测得上述4个实施例中脂质体包封率见表1：
表1
| 实施例1 | 包封率为83.2％ |
| 实施例2 | 包封率为68.1％ |
| 实施例3 | 包封率为75.6％ |
| 实施例4 | 包封率为79.0％ |
实施例6
溶于水后颜色变化试验对比：将实施例1制备的注射用头孢替安脂质体前体制剂与常规的注射用头孢替安(购自哈药集团制药总厂，规格为0.5g/支)进行溶解后的颜色变化对比见表2。
表2
| 10分钟 | 30分钟 | 1小时 | 4小时 | 8小时 | |
| 实施例1 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 常规头孢替安 | 澄清 | 澄清 | 微黄 | 微黄 | 黄色 |
注射用头孢替安脂质体前体制剂溶解于水后8小时颜色均末明显变化，说明产品稳定性较常规的注射用头孢替安有明显提高。
实施例7
半衰期试验：将16只Wistar大鼠分成两组，每组8只，其中一组腹腔注射头孢替安脂质体前体制剂0.5g，另一组腹腔注射常规头孢替安0.5g。分别于0.25h、0.50h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h和16h从尾静脉采静脉血样400μL，采用Surveyor高效液相色谱仪测定SFN的血药浓度，结果参见图1，单位μg/ml。
半衰期试验表明，注射用头孢替安脂质体前体制剂可有效延长头孢替安的半衰期，使得产品作用时间变长，增加了使用的方便性。
Claims (4)
1.一种注射用盐酸头孢替安制剂，其特征在于：制剂主要成份有注射用蛋磷脂、胆固醇、头孢替安与冻干支持剂，其中冻干支持剂选用海藻糖、山梨醇或吐温-80。
2.根据权利要求1所述的注射用盐酸头孢替安制剂，其特征在于：所述制剂中各组份的比例为注射用蛋磷脂：胆固醇为3-1：1，注射用蛋磷脂：冻干支持剂为6-2：1，头孢替安：注射用蛋磷脂为1：10-30。
3.根据权利要求1所述的注射用盐酸头孢替安制剂，其特征在于：所述制剂中各组份的比例为蛋磷脂：胆固醇为2：1，蛋磷脂：冻干支持剂为4：1，头孢替安：注射用蛋磷脂为1：20。
4.根据权利要求1或2所述的注射用盐酸头孢替安制剂的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现：
(1)称取蛋磷脂、胆固醇，加无水乙醇溶解，经旋转蒸发及减压干燥除去乙醇后，加入缓冲液，充分水化后通过0.8μm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体，其中缓冲液选用磷酸盐缓冲液或碳酸氢钠缓冲液；
(2)在空白脂质体中加入头孢替与冻干支持剂，与的NaHCO3溶液，在振摇下混匀，加入注射用水，于70℃水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢替安脂质体制剂；
(3)将步骤(2)获得的头孢替安脂质体制剂通过孔径0.22μm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装，在-20℃条件下冻干，即得注射用盐酸头孢替安制剂。
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| CN101780040A (zh) * | 2010-03-24 | 2010-07-21 | 海南美大制药有限公司 | 一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂 |
| CN101780052A (zh) * | 2010-03-17 | 2010-07-21 | 陶灵刚 | 一种头孢唑肟钠脂质体注射剂 |
| CN102370621A (zh) * | 2010-08-19 | 2012-03-14 | 北京润德康医药技术有限公司 | 一种以头孢替安酯为活性成分的固体制剂 |
| CN103784404A (zh) * | 2014-02-18 | 2014-05-14 | 临沂大学 | 一种硫酸头孢喹诺脂质体及其制备方法 |
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- 2008-12-25 CN CN2008101641021A patent/CN101461813B/zh not_active Expired - Fee Related
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