CN101601655B - 马来酸桂哌齐特脂质体注射剂及其新应用 - Google Patents
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Abstract
马来酸桂哌齐特脂质体注射剂及其新应用本发明公开了一种马来酸桂哌齐特脂质体注射剂及其制备方法，其主要是由重量份计的马来酸桂哌齐特1份、磷脂1-13份、胆固醇0.6-6份和聚山梨酯80 2-10份组成。该制剂在对于治疗血管性偏头痛的有良好的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质体制剂，具体涉及马来酸桂哌齐特脂质体注射剂及其制备方法，以及所述制剂在治疗血管性偏头痛的新应用。
背景技术
血管性偏头痛(简称偏头痛)是常见的急性头痛之一，系由于发作性血管舒缩功能障碍以及某些体液物质暂时改变所引起的疼痛。病因尚不明，常有家族史，且以女性多见。其临床表现为：发作前幻视幻觉、偏盲等脑功能短暂障碍，继则呈一侧性头痛，为博动性钻痛、刺痛或钝痛。剧烈时伴眩晕、出汗、恶心呕吐、心悸、便秘等症，持续约数小时。一般间隔数周复发，呈周期性发作。
马来酸桂哌齐特为新型Ca2+通道阻滞剂，其具有内源性腺苷增效，钙拮抗、环磷酸腺苷(CAMP)增效及5-羟色胺(5-HT)神经元激活的作用。不但可以缓解脑血管阻力，增加脑血流量，提高细胞变性能力，改善微循环，增加组织对血中葡萄糖的摄取，降低耗氧量、对脑组织起到保护作用，同时有较好的选择性扩血管作用，能防止血管痉挛，保护神经元，降低血粘稠度等作用。
目前，马来酸桂哌齐特的上市制剂仅为水针剂，由北京四环制药有限公司生产，为国内独家品种。马来酸桂哌齐特稳定性差，制备的水针剂长期放置之后，物质中顺式异构体含量明显升高，而顺式异构体具有较大毒性，因此严重危害药物的安全性，给临床应用带来不可预知的风险。
专利文献CN101204372A披露了一种马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法，每1000ml注射液中含有马来酸桂哌齐特35-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸氢二钠2-3.5g，注射用水适量。先将D-山梨醇加水溶解，再将马来酸桂哌齐特加入D-山梨醇溶液中搅拌部分溶解，加入部分磷酸氢二钠使马来酸桂哌齐特全部溶解，再加入剩余磷酸氢二钠调pH值，过滤制成注射液。该申请中采用D-山梨醇作为稳定剂，通过磷酸氢二钠调节pH值使马来酸桂哌齐特溶解，但是调节pH值增加其溶解度的同时却破坏了制剂的稳定性，由此造成D-山梨醇的稳定效果很差，并不能降低长期放置时顺式异构体增加的趋势。专利文献CN1903178A披露了一种马来酸桂哌齐特粉针剂的制备方法，以吐温80、泊洛沙姆188或羟丙基-β-环糊精作为增溶剂，增溶效果明显，但冻干后复溶性很差，不能得到合格的澄明溶液，不利于注射使用。
本发明人经过长期艰辛研究，令人惊奇地发现，将脂质体技术应用于马来酸桂哌齐特而制成的脂质体注射制剂，不仅能够解决马来酸桂哌齐特的稳定性差的问题，而且还显著地提高了治疗血管性偏头痛的疗效，由此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定的马来酸桂哌齐特注射剂，即采用一定含量的赋形剂与活性成分的组合，通过pH值梯度法制成本发明的马来酸桂哌齐特脂质体注射剂，由此，很好解决了现有技术中马来酸桂哌齐特注射剂存在的问题。
本发明解决的技术方案如下：
本发明提供一种马来酸桂哌齐特脂质体注射剂，主要是由如下重量份计的组分制成：马来酸桂哌齐特1份，磷脂1-13份，胆固醇0.6-6份，聚山梨酯80 2-10份。
作为本发明的一种优选实施方案，上述马来酸桂哌齐特脂质体注射剂，主要是由如下重量份计的组分制成：马来酸桂哌齐特1份，磷脂5-8份，胆固醇1.2-5份，聚山梨酯80 3-6份。
其中，磷脂选自天然磷脂和合成磷脂，天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种，优选自大豆磷脂、氢化大豆磷脂、二油酰磷脂酰胆碱。
本发明的马来酸桂哌齐特脂质体注射剂，其组分还可包含0.45-2.5重量份的渗透压调节剂，其为浓度0.9-10％(g/ml)的水溶液，所述渗透压调节剂是用于调节药液和血浆具有相同渗透压，不会引起血象的任何异常变化。常用的渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钾、乳酸钠、氨基酸类、右旋糖酐、明胶、聚维酮类、淀粉衍生物等，本发明中的渗透压调节剂优选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、木糖醇等中的一种或几种；最优选为0.9％(g/ml)氯化钠水溶液、10％(g/ml)甘油水溶液和5％(g/ml)葡萄糖水溶液。
进一步地，本发明的马来酸桂哌齐特脂质体注射剂，其组分还可包括pH值为4.5～5.5的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，优选自醋酸-醋酸钠缓冲溶液、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液。
作为本发明最优选实施方案之一，主要采用如下组分制成1000支马来酸桂哌齐特脂质体注射剂：马来酸桂哌齐特40g，大豆磷脂320g，胆固醇48g，聚山梨酯80240g，氯化钠18g，pH为值4.5的醋酸-醋酸钠缓冲溶液500ml。
作为本发明最优选实施方案之二，主要采用如下组分制成1000支马来酸桂哌齐特脂质体注射剂：马来酸桂哌齐特80g，氢化大豆磷脂480g，胆固醇400g，聚山梨酯80 320g，甘油200g，pH值为5.0的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液500ml。
作为本发明最优选实施方案之三，主要采用如下组分制成1000支马来酸桂哌齐特脂质体注射剂：马来酸桂哌齐特320g，二油酰磷脂酰胆碱1600g，胆固醇640g，聚山梨酯80960g，葡萄糖150g，pH值为5.5的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液500ml。
本发明还提供了一种制备马来酸桂哌齐特脂质体注射剂的方法，包括如下步骤：
(1)将上述配方中的磷脂、胆固醇和聚山梨酯80溶于有机溶剂中，缓慢注入硫酸铵溶液，加热搅拌蒸除有机溶剂，超声10-20分钟，得空白脂质体；
(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于总量3/4的渗透压调节剂水溶液中，除去脂质体外相中的硫酸铵；
(3)将马来酸桂哌齐特溶于水，将透析好的空白脂质体60℃保温，在搅拌下缓慢加入马来酸桂哌齐特的水溶液，继续保温20-30min，加入缓冲溶液和剩余量的渗透压调节剂水溶液，混匀，即得马来酸桂哌齐特脂质体。
上述制备方法中所述的有机溶剂，可以选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选自正丁醇、苯甲醇、异丙醇。有机溶剂的量根据加入的磷脂、胆固醇和聚山梨酯80的量进行选择，以完全溶解上述成分为最低量的要求，优选自基于磷脂、胆固醇和聚山梨酯80三者总重量计的1∶1.5-5(g/ml)体积的有机溶剂量。
上述制备方法中所述的硫酸铵溶液浓度为0.03-0.5mol/L，其用量和有机溶剂的量相同。
上述制备方法中所述的溶解依达拉奉的水的量为能够使依达拉奉完全溶解即可，优选自基于马来酸桂哌齐特重量计1∶4-20(g/ml)体积的水。
本发明进一步提供了一种制备马来酸桂哌齐特脂质体注射剂的方法，包括如下步骤：
(1)将磷脂、胆固醇和聚山梨酯80溶于基于三者总重量计的1∶1.5-5(g/ml)体积的有机溶剂中，缓慢注入与所用有机溶剂相同体积的0.03-0.5mol/L硫酸铵溶液，加热搅拌蒸除有机溶剂，超声10-20分钟，得空白脂质体；
(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于0.45-2.5重量份的渗透压调节剂制成的浓度0.9％-10％(g/ml)的水溶液的总量的3/4中，除去脂质体外相中的硫酸铵；
(3)将马来酸桂哌齐特溶于基于马来酸桂哌齐特重量计1∶4-20(g/ml)体积的水中，将透析好的空白脂质体60℃保温，在搅拌下缓慢加入马来酸桂哌齐特的水溶液，继续保温20-30min，加入缓冲溶液和剩余的渗透压调节剂溶液，混匀，即得马来酸桂哌齐特脂质体。
本发明还提供了马来酸桂哌齐特脂质体注射剂在治疗血管性偏头痛中的新应用，用法用量：含马来酸桂哌齐特240mg的制剂溶于10％葡萄糖注射液500ml中，1次/天，连用5天。
专利文献CN1557479A公开了一种干扰素脂质体乳膏产品，采用干扰素脂质体与乳化剂等赋形剂组成的基质制各成乳膏剂型，组分包括干扰素脂质体和基质，在基质中采用聚山梨酯80作为乳化剂。现有技术是发现在基质中加入了聚山梨酯80可以提高脂质体稳定性，本申请是在脂质体制备中即加入了特定重量比例的聚山梨酯，提高了脂质体的稳定性，这是现有技术未曾教导的。
专利文献CN1136841C公开了一种空白凝胶型脂质体制的方法，取豆磷脂120mg，胆固醇18mg，聚山梨酯8020mg，先制备脂质膜，再加入明胶凝胶(明胶：0.067M pH7.2磷酸盐缓冲液重量比为40∶60)至5克，50℃水浴中水化1h，40℃水浴中水化20min，超声50min，40℃保温用0.45μm的微孔滤膜过滤，整粒。冷却至室温。现有技术属于凝胶型脂质体，制备过程中必需加入明胶凝胶来稳定其脂质体，本发明无需加入明胶凝胶也能获得优异效果。
Kronberg B等人，Preparation and evaluation of sterically stabilized liposomes：colloidal stability.serum stability，macrophage uptake and toxicity.J PharmSci，1990，79(8)：667中公开在由双肉豆蔻卵磷脂、双肉豆蔻酰钠磷酸盐和胆固醇组成的脂质体中加入非离了型表面活性剂聚山梨酯80(4％)制备了立体稳定的脂质体。本发明人发现至采用一定成分和含量配比的磷脂、胆固醇和聚山梨酯80的组合，通过一定的制备方法，无需加入双肉豆蔻酰钠磷酸盐也能获得稳定的脂质体。
本发明的脂质体制剂配方中，加入乳化剂聚山梨酯80，不仅对脂质体本身没有带来损坏，反而能促进脂质体的稳定，提高其包封率，减少脂质体的泄漏，提高其稳定性，进一步提高了脂质体的疗效，采用特定pH值渗透法获得了更佳的效果。
本发明提供的马来酸桂哌齐特脂质体注射剂，进行稳定性试验考察，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。
本发明提供的马来酸桂哌齐特脂质体注射剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。
本发明提供的马来酸桂哌齐特脂质体注射剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下：
(1)马来酸桂哌齐特被包裹于脂质体内，提高了制剂的稳定性，保证了产品质量；
(2)马来酸桂哌齐特脂质体注射剂较现有的马来酸桂哌齐特注射剂具有更好的治疗血管性偏头痛的疗效；
(3)药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；
(4)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。
实施例1 马来酸桂哌齐特脂质体的制备
处方(1000支)：
制备工艺
(1)将320g大豆磷脂、48g胆固醇和240g聚山梨酯80溶于2000ml正丁醇中，搅拌下缓慢注入0.03mol/L硫酸铵溶液2000ml，加热搅拌蒸除正丁醇，置冰浴中超声20min，得空白脂质体；
(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于0.9％氯化钠水溶液1500ml中透析22小时，除去脂质体外相中的硫酸铵；
(3)将40g马来酸桂哌齐特溶于800ml水，将透析好的空白脂质体60℃保温，在搅拌下缓慢加入马来酸桂哌齐特的水溶液，继续保温20min，加入0.9％氯化钠水溶液500ml和pH值为4.5的醋酸-醋酸钠缓冲溶液500ml，混匀，即得马来酸桂哌齐特脂质体注射剂。
对比例1 马来酸桂哌齐特脂质体的制备(比较组分不同的影响)处方(1000支)：
制备工艺同实施例1，制得本发明处方配比范围外的脂质体注射剂。
实施例2 马来酸桂哌齐特脂质体的制备
处方(1000支)：
制备工艺
(1)将480g氢化大豆磷脂、400g胆固醇和320g聚山梨酯80溶于3000ml苯甲醇中，搅拌下缓慢注入0.1mol/L硫酸铵溶液3000ml，加热搅拌蒸除苯甲醇，置冰浴中超声20min，得空白脂质体；
(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于10％甘油水溶液1500ml中透析22小时，除去脂质体外相中的硫酸铵；
(3)将80g马来酸桂哌齐特溶于1000ml水，将透析好的空白脂质体60℃保温，在搅拌下缓慢加入马来酸桂哌齐特的水溶液，继续保温30min，加入10％甘油的水溶液500ml和pH值为5.0的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液500ml，混匀，即得马来酸桂哌齐特脂质体注射剂。
对比例2 马来酸桂哌齐特脂质体的制备(比较制备方法不同带来的影响)
处方(1000支)：
制备工艺
(1)将480g氢化大豆磷脂、400g胆固醇和320g聚山梨酯80溶于3000ml苯甲醇中；
(2)将80g马来酸桂哌齐特和200g甘油溶于500mlpH值为5.0的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液中；
(3)将二者混合，搅拌，形成W/O型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入1500ml水，继续加热搅拌蒸发除去残留苯甲醇，超声30min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得马来酸桂哌齐特脂质体注射剂。
实施例3 马来酸桂哌齐特脂质体的制备
处方(1000支)：
制备工艺
(1)将1600g二油酰磷脂酰胆碱、640g胆固醇和960g聚山梨酯80溶于6000ml异丙醇中，搅拌下缓慢注入0.5mol/L硫酸铵溶液6000ml，加热搅拌蒸除异丙醇，置冰浴中超声10min，得空白脂质体；
(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于5％葡萄糖水溶液2250ml中透析22小时，除去脂质体外相中的硫酸铵；
(3)将320g马来酸桂哌齐特溶于1500ml水，将透析好的空白脂质体60℃保温，在搅拌下缓慢加入马来酸桂哌齐特的水溶液，继续保温20min，加入5％葡萄糖水溶液750ml和pH值为5.5的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液500ml，混匀，即得马来酸桂哌齐特脂质体注射剂。
试验例1 包封率的测定
取实施例和对比例制备的脂质体注射剂，高效液相色谱法检测马来酸桂哌齐特的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。
取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入层析柱内(200×10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1-2和对比例1-2得到的马来酸桂哌齐特脂质体注射剂1.0ml，加入层析住顶部，用磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速0.3ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇∶苯甲醇＝6∶1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测马来酸桂哌齐特的含量M1。
包封率％＝M1/M×100％.
表1 包封率测定结果
由以上结果可知，本发明范围内的实施例处方配比制得的脂质体包封率很高，符合实际生产要求；而采用本发明范围外的对比例处方和制备方法制得的脂质体包封率很低，和实施例相比有明显的差距，不适合生产要求。
试验例2 粒径的检测
取实施例1-3和对比例1-2制备的脂质体制剂，采用显微图像分析仪测定脂质体的粒径分布，结果如表2：
表2 粒径检测结果
由以上结果可知，实施例1-3制得的脂质体显球状，粒径均匀，范围为100-200nm；对比例1-2制得的脂质体形状不定，杂乱无章，大小不一，粒径不均匀，范围为300-800nm。
试验例3 稳定性考察
将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的马来酸桂哌齐特注射液(北京四环制药有限公司生产，批号20071023)在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表3；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表4；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表5。
表3 影响因素结果
表4 加速试验结果
表5 长期试验结果
由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时对比例和上市的马来酸桂哌齐特注射液澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明范围内原辅料配比制备的样品外观性状没有明显变化，为无色澄明液体，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。
试验例4 临床试验准备
1、对象选择
入选标准：(1)1年以上病史；(2)有5次以上发作；(3)本次发作持续时间超过72h；(4)具有下列之中两个特征：①单侧：搏动性；中或重度头痛；上下楼或类似活动加重；②至少具有下列一项：恶心和(或)呕吐、畏光和怕声；(5)偏头痛发作频率＞3次/年；(6)本次发作疼痛程度严重，影响工作学习；(7)排除其他疾病引起的头痛、有急性或难以控制疾病、严重心、肝、肾功能异常；(8)颅脑CT或MRI排除器质性疾病。结果选取偏头痛患者110例，男30例，女80例，年龄16～52岁，平均年龄(32.0±9.5岁)。将入选病例采用随机数学表法分为3组，3组的年龄、性别、疼痛强度、伴随症状的发生率无统计学差异，说明三组有可比性。
2、治疗方法
治疗组：将含240mg马来酸桂哌齐特的脂质体注射剂溶于10％葡萄糖注射液500ml中，静脉缓慢滴入，1次/天，连用5天；对照组：采用10％葡萄糖液500ml加VitC 2.0g、VitB6 0.2g、肌苷0.4g、10％氯化钾10ml，1次/天，连用5天；上市产品组：采用上市产品马来酸桂哌齐特注射液(北京四环制药有限公司生产，批号20071023)，溶于10％葡萄糖注射液500ml中，静脉缓慢滴入，1次/天，连用5天。治疗前6h及治疗期间不用其他治疗偏头痛药物，如镇静剂、镇痛剂、钙离子拮抗剂、麦角胺制剂等。
3、疗效评定指标
疼痛程度采用数字分级法(0～10分)：0为无痛，10为最激烈的疼痛，1～3为轻度，4～6为中度，7～10为重度。让患者自己圈出一个最能代表疼痛程度的数字。疗效评定：显效：用药5天内头痛完全缓解，数字分级法为0，恶心和(或)呕吐、畏光和怕声症状消失；有效：5天内头痛减轻、数字分级法为1～3，不影响工作学习；无效：5天后头痛未减轻，数字分级法无变化；改用或加用其他治疗偏头痛药物，对治疗两组前性别、年龄、病情严重程度进行方差齐性检验，P＞0.05，无统计学意义，说明两组有可比性。应用SPSS10.0软件，根据资料的性质、特点，用x2检验进行统计学处理。
试验例5 临床试验结果
治疗组、对照组和上市产品组治疗血管性偏头痛的结果见表6，资料显示，显效率及总有效率治疗组分别为76.32、97.37％，对照组为60.00％、82.86％，上市产品组为62.16％、86.49％。治疗组、上市产品组与对照组比较在显效率及总有效率上有显著性差异，这表明马来酸桂哌齐特脂质体注射剂可有效治疗血管性偏头痛持续状态，且无副作用，治疗组与上市产品组比较在在显效率与总有效率上也有显著性差异。
表6 三组治疗偏头痛的效果比较
与对照组组比较：★P＜0.05。与上市产品比较：：△P＜0.05
上述38例临床试验结果表明：马来酸桂哌齐特脂质体注射剂用于治疗血管性偏头痛效果满意，副作用轻微，显示了马来酸桂哌齐特脂质体注射剂在治疗血管性偏头痛的临床应用方面较现有技术产品具有更好的效果。
Claims (6)
1.一种马来酸桂哌齐特脂质体注射剂，其特征在于包含如下重量份计的组分：马来酸桂哌齐特1份、磷脂5-8份、胆固醇1.2-5份和聚山梨酯803-6份，0.45-2.5重量份的渗透压调节剂、pH值为4.5-5.5的缓冲盐溶液，所述磷脂选自大豆磷脂、氢化大豆磷脂、二油酰磷脂酰胆碱中的一种或几种；所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、木糖醇中的一种或几种；所述缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特脂质体注射剂，其特征在于包含以下组分：马来酸桂哌齐特40g、大豆磷脂320g、胆固醇48g、聚山梨酯80240g、氯化钠18g和pH值为4.5的醋酸-醋酸钠缓冲溶液500ml。
3.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特脂质体注射剂，其特征在于包含以下组分：马来酸桂哌齐特80g、氢化大豆磷脂480g、胆固醇400g、聚山梨酯80320g、甘油200g和pH值为5.0的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液500ml。
4.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特脂质体注射剂，其特征在于包含以下组分：马来酸桂哌齐特320g、二油酰磷脂酰胆碱1600g、胆固醇640g、聚山梨酯80 960g、葡萄糖150g和pH值为5.5的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液500ml。
5.一种制备权利要求1的马来酸桂哌齐特脂质体注射剂的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将磷脂、胆固醇和聚山梨酯80溶于基于三者总重量计的1g∶1.5ml-5ml体积的有机溶剂中，缓慢注入与所用有机溶剂相同体积的0.03-0.5mol/L硫酸铵溶液，加热搅拌蒸除有机溶剂，超声10-20分钟，得空白脂质体；
(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于0.45-2.5重量份的渗透压调节剂制成的浓度0.9％-10％g/ml水溶液的总量的3/4中，除去脂质体外相中的硫酸铵；
(3)将马来酸桂哌齐特溶于基于马来酸桂哌齐特重量计1g∶4ml-20ml体积的水中，将透析好的空白脂质体60℃保温，在搅拌下缓慢加入马来酸桂哌齐特的水溶液，继续保温20-30min，加入缓冲溶液和剩余的渗透压调节剂溶液，混匀，即得马来酸桂哌齐特脂质体；
所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种。
6.权利要求1所述的马来酸桂哌齐特脂质体注射剂在制备治疗血管性偏头痛的药物中的应用。
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