CN101780040B - 一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂 - Google Patents
一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂及其制法，所述的盐酸头孢替安脂质体注射剂，是由以下组分制成：盐酸头孢替安、无水碳酸钠、缓冲盐体系、磷脂、稳定剂、抗氧化剂。本发明所制备的盐酸头孢替安脂质体注射剂延长了药物体外稳定性，确保本品长期存放时的药品品质和用药安全性。
Description
技术领域
本发明涉及到一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物制剂，具体地说涉及到了一种盐酸头孢替安脂质体注射剂及其制备方法。
背景技术
盐酸头孢替安，化学名称为：(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，分子式：C18H23N9O4S3·2HCl，分子量：598.6，结构式为：
盐酸头孢替安为第二代头孢菌素类抗生素，其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。临床上用于治疗敏感菌所致的感染，如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。
目前，盐酸头孢替安的上市制剂为无菌分装制剂，对光和热比较敏感，稳定性差，长期放置会导致有关物质明显增大，含量明显降低，影响了药品的质量。
发明内容
本发明的目的是：通过一种切实可效的常规工艺制备一种盐酸头孢替安脂质体注射剂，稳定了药品质量，提高了药效，确保了用药安全性。
本发明实现的技术方案如下：
本发明提供一种盐酸头孢替安脂质体注射剂，是由以下组分制成：盐酸头孢替安、无水碳酸钠、缓冲盐体系、磷脂、稳定剂、抗氧化剂，其特征在于盐酸头孢替安和无水碳酸钠的质量比为1∶0.33～0.45，优选盐酸头孢替安和无水碳酸钠的质量比为1∶0.38。
优选地，上述所述的盐酸头孢替安脂质体注射剂，其中盐酸头孢替安∶磷脂∶稳定剂∶抗氧化剂的重量份数比为20∶5～20∶2～15∶0.02～0.2。
其中，上述所述的盐酸头孢替安脂质体注射剂，其中所述的磷脂可以为蛋黄卵磷脂、脑磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂中的一种或两种以上，优选为蛋黄卵磷脂。
其中，上述所述的盐酸头孢替安脂质体注射剂，其中所述的稳定剂选自山梨醇、乳糖、氯化钠、甘露醇、D-葡萄糖、海藻酸钠、海藻糖中的一种或两种以上，优选为海藻糖。
其中，上述所述的盐酸头孢替安脂质体注射剂，其中所述的抗氧化剂选自维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫脲中的一种或两种以上，优选择为维生素E。
其中，上述所述的盐酸头孢替安脂质体注射剂，其中所述的缓冲盐体系可以选择磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或两种以上，其pH值为5.5-7.2，优选为pH值为6.4的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液。
作为本发明另一目的，还提供了一种上述所述的盐酸头孢替安脂质体注射剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将处方量的磷脂、稳定剂、抗氧化剂溶于有机溶剂中，然后加于缓冲盐溶液混合均匀超声处理，加入处方量的盐酸头孢替安混合，在乳匀机内进行旋转乳匀，待分散均匀后在真空状态下进行冷冻干燥，获得了盐酸头孢替安的脂质体；
2)将冻干获得的盐酸头孢替安脂质体粉碎后和处方量的无水碳酸钠混合均匀，在无菌环境下进行分装，获得盐酸头孢替安脂质体注射剂。
其中，上述所述的制备方法，其中所述的有机溶剂可以选择为乙醚、乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、苯甲醇、正己烷中的一种或两种以上。
其中，上述所述的制备方法，其特征在于所述的缓冲盐溶液的温度为50℃～70℃，优选为60℃左右时，然后再加入盐酸头孢替安可以产生更高的包封率。
上述所述的制备步骤中，作为优选，溶液超声处理时间为10-40min，最优选为30min。
上述所述的制备步骤中，脂质体的冷冻干燥降温速度控制在5-15℃/min，最优选择为10℃/min；最后冷冻干燥后的温度为-5℃至-10℃，控制在30min内即结束冷冻干燥。
本发明所提供的盐酸头孢替安脂质体注射剂，与现有制备方法相比较，具备的明显优点为：
生产工艺简单有效，对设备无特殊要求，生产周期较短，具有一定的经济价值；本发明所制备的盐酸头孢替安脂质体注射剂延长了药物体外稳定性，确保本品长期存放时的药品品质和用药安全性。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明进行进一步的说明，但不作为对本发明的进一步限制。
实施例一盐酸头孢替安脂质体注射剂的制备
处方(规格0.2g)
盐酸头孢替安 200g
无水碳酸钠 76g
蛋黄卵磷脂 200g
甘露醇 20g
维生素E 5g
乙醇 200ml
磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液 500ml
制备工艺为：
A将200g蛋黄卵磷脂、5g维生素E、20g甘露醇溶于200ml乙醇中，然后加于500mlpH值6.4的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液混合均匀超声处理25min，加入200g的盐酸头孢替安混合，在乳匀机内进行旋转乳匀，待分散均匀后在真空状态下进行冷冻干燥，获得了盐酸头孢替安的脂质体；
B将冻干获得的盐酸头孢替安脂质体粉碎后和76g的无水碳酸钠充分混合均匀，进行无菌分装，既得盐酸头孢替安脂质体注射剂。
实施例二盐酸头孢替安脂质体注射剂的制备
处方(规格0.1g)
盐酸头孢替安 100g
无水碳酸钠 45g
大豆卵磷脂 25g
甘露醇 40g
海藻糖 35g
亚硫酸氢钠 18g
异丙醇 300ml
枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液 600ml
制备工艺为：
A将25g大豆卵磷脂、18g硫酸氢钠、40g甘露醇、35g海藻糖溶于300ml异丙醇中，然后加于600mlpH值7.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液混合均匀超声处理30min，加入100g的盐酸头孢替安混合，在乳匀机内进行旋转乳匀，待分散均匀后在真空状态下进行冷冻干燥，获得了盐酸头孢替安的脂质体；
B将冻干获得的盐酸头孢替安脂质体粉碎后和45g的无水碳酸钠、充分混合均匀，进行无菌分装，既得盐酸头孢替安脂质体注射剂。
实施例三盐酸头孢替安脂质体注射剂的制备
处方(规格0.05g)
盐酸头孢替安 50g
无水碳酸钠 16.5g
蛋黄卵磷脂 25g
D-葡萄糖 20g
维生素E 5g
乙醚 200ml
磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液 500ml
制备工艺为：
A将25g蛋黄卵磷脂、5g维生素E、20g D-葡萄糖溶于200ml乙醚中，然后加于500mlpH值5.5的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液混合均匀超声处理30min，加入50g的盐酸头孢替安混合，在乳匀机内进行旋转乳匀，待分散均匀后在真空状态下进行冷冻干燥，获得了盐酸头孢替安的脂质体；
B将冻干获得的盐酸头孢替安脂质体粉碎后和16.5g的无水碳酸钠充分混合均匀，进行无菌分装，既得盐酸头孢替安脂质体注射剂。
对比例一盐酸头孢替安脂质体注射剂的制备
本对比例除不含有无水碳酸钠外，其余原辅料用量、制备工艺和实施例一完全一样。
处方(规格0.2g)
盐酸头孢替安 200g
蛋黄卵磷脂 200g
甘露醇 20g
维生素E 5g
乙醇 200ml
磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液 500ml
制备工艺为：
A将200g蛋黄卵磷脂、5g维生素E、20g甘露醇溶于200ml乙醇中，然后加于500mlpH值6.4的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液混合均匀超声处理25min，加入200g的盐酸头孢替安混合，在乳匀机内进行旋转乳匀，待分散均匀后在真空状态下进行冷冻干燥，获得了盐酸头孢替安的脂质体；
B将冻干获得的盐酸头孢替安脂质体粉碎后，进行无菌分装，既得盐酸头孢替安脂质体注射剂。
对比例二盐酸头孢替安脂质体注射剂的制备
本对比例中所用原辅料、制备工艺和实施例一完全一样，但是主要辅料的用量在优选范围之外。
处方(规格0.2g)
盐酸头孢替安 200g
无水碳酸钠 46g
蛋黄卵磷脂 40g
甘露醇 15g
维生素E 5g
乙醇 200ml
磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液 100ml
制备工艺为：
A将40g蛋黄卵磷脂、5g维生素E、15g甘露醇溶于200ml乙醇中，然后加于100mlpH值6.4的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液混合均匀超声处理25min，加入200g的盐酸头孢替安混合，在乳匀机内进行旋转乳匀，待分散均匀后在真空状态下进行冷冻干燥，获得了盐酸头孢替安的脂质体；
B将冻干获得的盐酸头孢替安脂质体粉碎后和46g的无水碳酸钠充分混合均匀，进行无菌分装，既得盐酸头孢替安脂质体注射剂。
试验例一脂质体考察
将实施例一和对比例二中的样品进行脂质体分析。
用电镜进行扫描观察得知实施例一中制备的盐酸头孢替安脂质体注射剂为球状实体或椭圆状实体。实测约1000个的粒径，再经statistica5.0统计软件处理，得平均粒径89.22nm。
用电镜进行扫描观察得知对比例二中所制备的盐酸头孢替安脂质体注射剂仅有部分为球状或椭圆状实体，其他杂乱无章，因此制备的脂质体不理想。
试验例二稳定性考察
将本发明实施例中所制备的三批样品、对比例中的两批样品和一批上市样品(上海新先锋药业有限公司生产，批号20080410)，按照中国药典(2005版)要求进行了影响因素、加速试验和长期稳定性试验，进行性状、酸度、澄明度、含量、有关物质检测项目进行检查并统计结果如下：
表1影响因素结果
表2加速试验结果
表3长期试验结果
由以上实验数据结果可以看出，上市样品酸度下降明显，有关物质显著增大，含量降低，澄明度不符合规定，样品稳定性很差；
对比例一由于没有加入无水碳酸钠而在加速和长期试验中pH变化较本发明所制备样品大；对比例二所制备的样品各项检查项结果有所变化，也体现了各原辅料配比没有在优选范围内，稳定性不理想；而按照本发明所提供的原辅料优选配比和制备工艺所制得的样品在加速6月和长期18月后各项检测指标几乎没有明显变化；而通过比较可以看出本发明制备的制剂质量稳定性更好好，保障了药品有效期内的质量合格。
Claims (10)
1.一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂，是由以下组分制成：盐酸头孢替安、无水碳酸钠、缓冲盐体系、磷脂、稳定剂、抗氧化剂，其特征在于盐酸头孢替安和无水碳酸钠的质量比为1∶0.33～0.45，盐酸头孢替安∶磷脂∶稳定剂∶抗氧化剂的重量份数比为20∶5～20∶2～15∶0.02～0.2，并且是通过包括如下步骤的方法制成：
1)将处方量的磷脂、稳定剂、抗氧化剂溶于有机溶剂中，然后加于缓冲盐溶液混合均匀超声处理，加入处方量的盐酸头孢替安混合，在乳匀机内进行旋转乳匀，待分散均匀后在真空状态下进行冷冻干燥，获得了盐酸头孢替安的脂质体；
2)将冻干获得的盐酸头孢替安脂质体粉碎后和处方量的无水碳酸钠混合均匀，在无菌环境下进行分装，获得盐酸头孢替安脂质体注射剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于盐酸头孢替安和无水碳酸钠的质量比为1∶0.38。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于所述的磷脂为蛋黄卵磷脂、脑磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂中的一种或两种以上。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于所述的稳定剂选自山梨醇、乳糖、氯化钠、甘露醇、D-葡萄糖、海藻酸钠、海藻糖中的一种或两种以上。
5.根据权利要求1或2所述的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于所述的抗氧化剂选自维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫脲中的一种或两种以上。
6.根据权利要求1或2所述的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于所述的缓冲盐体系为磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或两种以上，其pH值为5.5-7.2。
7.一种权利要求1～6任一项所述的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：
1)将处方量的磷脂、稳定剂、抗氧化剂溶于有机溶剂中，然后加于缓冲盐溶液混合均匀超声处理，加入处方量的盐酸头孢替安混合，在乳匀机内进行旋转乳匀，待分散均匀后在真空状态下进行冷冻干燥，获得了盐酸头孢替安的脂质体；
2)将冻干获得的盐酸头孢替安脂质体粉碎后和处方量的无水碳酸钠混合均匀，在无菌环境下进行分装，获得盐酸头孢替安脂质体注射剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙醚、乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、苯甲醇、正己烷中的一种或两种以上。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的缓冲盐溶液的温度为50℃～70℃。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的缓冲盐溶液的温度为60℃。
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