CN101785758B - 一种盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂 - Google Patents
一种盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂及其制法，所述的盐酸头孢甲肟脂质体/无水碳酸钠药物组合物，其特征在于是由以下按质量份计算的组分组成：盐酸头孢甲肟1份、无水碳酸钠0.36-0.44份、脂质体基质1～3份、附加剂0～1份。本发明所制得的制剂，稳定性更好，保证了用药的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗生素类药物盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物制剂，具体地说，涉及了一种盐酸头孢甲肟脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸头孢甲肟，其化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[[1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2∶1)，分子式：C16H17N9O5S3·1/2HCl，分子量：529.79，结构式为：
盐酸头孢甲肟为日本武田公司研制开发的第三代头孢菌素，1983年在日本首次上市，是一种广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用，对革兰阴性菌具有强抗菌作用是由于其具有良好的细胞外膜通透性，对β-内酰胺酶稳定，且对青霉素结合蛋合(PBPs)1A、1B和3的亲和力强，从而对细胞壁粘肽交联形成具有较强的阻碍作用。
目前，盐酸头孢甲肟的上市制剂均为无菌分装的粉末注射剂，其对光、热敏感，稳定性差，长期放置导致有关物质明显增加，影响了用药的安全性。
发明内容
本发明是基于这种目的：面对市场上的现有本品生产成本高而价格昂贵，且因技术手段的限制，药品稳定性不理想，用药安全性得不到足够的保证，本发明人经过查阅众多文献和数据对比分析，进行了大量试验，最终完成了本发明。
本发明实现过程如下：
本发明提供一种盐酸头孢甲肟脂质体注射剂，其特征在于是由以下按质量份计算的组分组成：盐酸头孢甲肟1份、无水碳酸钠0.36-0.44份、脂质体基质1～3份、附加剂0～1份。
优选地，上述所述的盐酸头孢甲肟脂质体注射剂，其特征在于由以下按质量份计算的组分组成：盐酸头孢甲肟1份、无水碳酸钠0.4份、脂质体基质1.5～2.5份、附加剂0.2～0.5份。
其中，上述所述的盐酸头孢甲肟脂质体注射剂，其特征在于其中所述的脂质体基质选自磷脂、十八胺、胆固醇、胆固醇乙酰酯、牛胆酸钠、蛋磷脂酰胆碱、吐温80、磷脂酰肌醇、山梨醇的一种或多种；优选所述的脂质体基质为磷脂、胆固醇和吐温80的混合物；更优选所述的脂质体基质为磷脂∶胆固醇∶吐温80质量比是10∶2～15∶2～8的混合物。
其中，上述所述的盐酸头孢甲肟脂质体注射剂，其特征在于其中所述的磷脂可以选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂，优选为大豆卵磷脂。
其中，上述所述的盐酸头孢甲肟脂质体注射剂，其特征在于其中所述的附加剂为注射制剂中常用的稳定剂、抗氧化剂或缓冲盐体系。
其中，上述所述的盐酸头孢甲肟脂质体注射剂，其特征在于其中所述的稳定剂可以选择为乳糖、氯化钠、甘露醇、海藻酸糖、D-葡萄糖、山梨醇、麦芽糖中的一种或两种以上，优选为甘露醇和乳糖。
其中，上述所述的盐酸头孢甲肟脂质体注射剂，其特征在于其中所述的抗氧化剂可以选择为维生素E、硫脲、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种或两种以上，优选为维生素E、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠。
作为本发明另一目的，还提供了一种上述所述的盐酸头孢甲肟脂质体注射剂的制备方法，包括如下步骤为：
(1)将脂质体基质和抗氧化剂溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)向制得的磷脂膜中加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将盐酸头孢甲肟溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，在保温下搅拌，再加入稳定剂，搅拌使其溶解，然后转移至冻干机内进行冷冻干燥，制得盐酸头孢甲肟脂质体；
(4)将盐酸头孢甲肟脂质体粉碎过筛，和无水碳酸钠混合均匀无菌分装，获得了盐酸头孢甲肟脂质体注射剂。
优选地，本发明提供的一种盐酸头孢甲肟脂质体注射剂的制备方法，具体步骤为：
(1)将适宜比例的磷脂、胆固醇、吐温80和抗氧化剂溶于适量有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)向制得的磷脂膜中加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将盐酸头孢甲肟溶于水，0.45um微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，在保温下搅拌，再加入稳定剂，搅拌使其溶解，然后转移至冻干机内进行冷冻干燥，制得盐酸头孢甲肟脂质体；
(4)将盐酸头孢甲肟脂质体粉碎过60目筛，和无水碳酸钠混合均匀无菌分装，获得了盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠脂质体制剂。
其中，上述所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂可以选择为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮、正己醇、乙酸乙酯、氯仿、苯甲醇，优选为乙醇和异丙醇。
其中，上述所述的制备方法，其特征在于所述的缓冲盐溶液选择为pH值为5-7的磷酸盐缓冲液、枸橼盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液，优选为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液。
本发明的有效优点是：通过脂质体基质对主药进行包裹，使药物具有了靶向性，可以使药物浓集于靶区，临床治疗效果更加显著。包裹后的药物不仅可以防止药物在胃内失活还可以降低刺激性。同时增加药物体外稳定性，用药安全性得到提高。
本发明所提供的制备工艺，操作简单，生产周期短，具有一定的经济价值。
具体实施方式
以下实施方式对本发明进行了进一步说明，但不理解为对本发明的限制。
实施例一盐酸头孢甲肟脂质体注射剂的制备
处方(规格0.05g)
盐酸头孢甲肟 5g
无水碳酸钠 2g
大豆卵磷脂 20g
胆固醇 20g
吐温80 10g
异丙醇 300ml
乳糖 7g
亚硫酸钠 3g
磷酸盐缓冲液 200ml
制备工艺：
(1)将20g磷脂、20g胆固醇、10g吐温80和3g亚硫酸钠溶于300ml异丙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)向制得的磷脂膜中加入pH值6.3的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液200ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将5g盐酸头孢甲肟溶于100ml注射用水，0.45um微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，在保温下搅拌，再加入7g乳糖，搅拌使其溶解，然后转移至冻干机内进行冷冻干燥，制的盐酸头孢甲肟脂质体；
(4)将盐酸头孢甲肟脂质体粉碎过60目筛，和2g无水碳酸钠混合均匀无菌分装，获得了盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠脂质体注射剂。
对比例一盐酸头孢甲肟脂质体注射剂的制备
本对比例中不加入无水碳酸钠，其余辅料用量和制备工艺与实施例一完全一样。
处方(规格0.05g)
盐酸头孢甲肟 5g
大豆卵磷脂 20g
胆固醇 20g
吐温80 10g
异丙醇 300ml
乳糖 7g
亚硫酸钠 3g
磷酸盐缓冲液 200ml
制备工艺：
(1)将20g磷脂、20g胆固醇、10g吐温80和3g亚硫酸钠溶于300ml异丙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)向制得的磷脂膜中加入pH值6.3的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液200ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将5g盐酸头孢甲肟溶于100ml注射用水，0.45um微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，在保温下搅拌，再加入7g乳糖，搅拌使其溶解，然后转移至冻干机内进行冷冻干燥，制的盐酸头孢甲肟脂质体；
(4)将盐酸头孢甲肟脂质体粉碎过60目筛无菌分装，获得了盐酸头孢甲肟脂质体注射剂。
实施例二盐酸头孢甲肟脂质体注射剂的制备
处方(规格0.1g)
盐酸头孢甲肟 10g
无水碳酸钠 3.6g
蛋黄卵磷脂 35g
胆固醇 7g
吐温80 28g
乙醇 300ml
甘露醇 10g
维生素E 8g
枸橼酸盐缓冲液 200ml
制备工艺：
(1)将35g蛋黄卵磷脂、7g胆固醇、28g吐温80和8g维生素E溶于300ml乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)向制得的磷脂膜中加入pH值7的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液200ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45um微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将10g盐酸头孢甲肟溶于200ml注射用水，0.45um微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，在保温下搅拌，再加10g甘露醇，搅拌使其溶解，然后转移至冻干机内进行冷冻干燥，制得盐酸头孢甲肟脂质体；
(4)将盐酸头孢甲肟脂质体粉碎过60目筛，和3.6g无水碳酸钠混合均匀无菌分装，获得了盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠脂质体注射剂。
实施例三盐酸头孢甲肟脂质体注射剂的制备
处方(规格0.2g)
盐酸头孢甲肟 20g
无水碳酸钠 8.8g
大豆卵磷脂 18g
胆固醇 27g
吐温80 3.6g
乙醇 200ml
甘露醇 10g
亚硫酸氢钠 6g
磷酸盐缓冲液 200ml
制备工艺：
(1)将18g大豆卵磷脂、27g胆固醇、3.6g吐温80和6g亚硫酸氢钠溶于200ml乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)向制得的磷脂膜中加入pH值5.0的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45um微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将20g盐酸头孢甲肟溶于300ml注射用水，0.45um微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，在保温下搅拌，再加入10g甘露醇，搅拌使其溶解，然后转移至冻干机内进行冷冻干燥，制得盐酸头孢甲肟脂质体；
(4)将盐酸头孢甲肟脂质体粉碎过60目筛，和8.8g无水碳酸钠混合均匀无菌分装，获得了盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠脂质体注射剂。
试验例一脂质体形态和粒径测定
为了检测验证上述实施例制备的确实是脂质体。
1脂质体制备
涉及原料及用量：
处方(规格0.2g)
盐酸头孢甲肟 20g
大豆卵磷脂 18g
胆固醇 27g
吐温80 3.6g
乙醇 200ml
甘露醇 10g
亚硫酸氢钠 6g
磷酸盐缓冲液 200ml
制备步骤：
(1)将18g大豆卵磷脂、27g胆固醇、3.6g吐温80和6g亚硫酸氢钠溶于200ml乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)向制得的磷脂膜中加入pH值5.0的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45um微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将20g盐酸头孢甲肟溶于300ml注射用水，0.45um微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，在保温下搅拌，再加入10g甘露醇，搅拌使其溶解，然后转移至冻干机内进行冷冻干燥，制得盐酸头孢甲肟脂质体。
2脂质体分析
由电镜进行扫描观察得知本发明制备的盐酸头孢甲肟脂质体为球状实体或椭圆状实体。实测约600个的粒径，再经statistica5.0统计软件处理，得平均粒径92.22nm。
通过以上脂质体的制备过程和分析结果可以得知本发明中盐酸头孢甲肟能够制备成脂质体，发明工艺切实可效。制备的脂质体粒径均匀，平均粒径符合常规结果。
试验例二盐酸头孢甲肟脂质体注射剂稳定性试验考察
参照中国药典(2005版)对本发明实施例制备的样品和上市制剂注射用盐酸头孢甲肟(桂林澳林制药有限责任公司生产，批号20080406)进行对比分析，分别进行影响因素、加速试验和长期试验考察。
试验条件：影响因素试验为分别在高温60℃、光照4500Lx
条件下放置10天；加速试验为在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月；长期试验为在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下放置24个月进行考察。
试验结果如下表：
表1影响因素结果
表2加速试验结果
表3长期试验结果
由以上实验结果可知，在加速试验3个月和长期试验12个月后，上市样品的澄明度不符合规定，有关物质明显增加，含量降低，碱度降低；在对比例中，碱度较本发明制备工艺变化较大，因而有关物质和含量检查项目结果变化也较大，稳定性不理想；本发明所制备的样品几乎没有明显的变化，充分说明本发明方法制备的样品稳定性更好，保证了用药的安全性。
Claims (7)
1.一种盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于是由以下按质量份计算的组分组成：盐酸头孢甲肟1份、无水碳酸钠0.4份、脂质体基质1.5～2.5份、附加剂0.2～0.5份，其中，所述的脂质体基质为磷脂∶胆固醇∶吐温80质量比为10∶2～15∶2～8的混合物，所述的附加剂为注射制剂中常用的稳定剂、抗氧化剂或缓冲盐体系，并且通过包括如下步骤的方法制得：
(1)将脂质体基质和抗氧化剂溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)向制得的磷脂膜中加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将盐酸头孢甲肟溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，在保温下搅拌，再加入稳定剂，搅拌使其溶解，然后转移至冻干机内进行冷冻干燥，制得盐酸头孢甲肟脂质体；
(4)将盐酸头孢甲肟脂质体粉碎过筛，和无水碳酸钠混合均匀无菌分装，获得了盐酸头孢甲肟脂质体注射剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于其中所述的磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂和氢化蛋黄卵磷脂。
3.根据权利要求1所述的盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于其中所述的稳定剂为乳糖、氯化钠、甘露醇、海藻酸糖、D-葡萄糖、山梨醇、麦芽糖中的一种或两种以上。
4.根据权利要求1所述的盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于其中所述的抗氧化剂为维生素E、硫脲、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种或两种以上。
5.一种制备权利要求1-4任一项所述的盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将脂质体基质和抗氧化剂溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)向制得的磷脂膜中加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将盐酸头孢甲肟溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，在保温下搅拌，再加入稳定剂，搅拌使其溶解，然后转移至冻干机内进行冷冻干燥，制得盐酸头孢甲肟脂质体；
(4)将盐酸头孢甲肟脂质体粉碎过筛，和无水碳酸钠混合均匀无菌分装，获得了盐酸头孢甲肟脂质体注射剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮、正己醇、乙酸乙酯、氯仿或苯甲醇。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的缓冲盐溶液为磷酸盐缓冲液、枸橼盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液或醋酸盐缓冲液，其pH值为5-7。
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