CN103919744B - 一种头孢特仑新戊酯片及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢特仑新戊酯片，包括以下组分，各组分按重量份为：头孢特仑新戊酯80～120重量份；淀粉80～100重量份；乳糖5～15重量份；微晶纤维素5～15重量份；交联羧甲基纤维素钠15～30重量份；硬脂酸镁0.5～2重量份；粘合剂适量。还公开了该种头孢特仑新戊酯片的制备工艺。本发明的头孢特仑新戊酯片，采用交联羧甲基纤维素钠配合微晶纤维素，片剂崩解时限和释放效果得到意想不到的提高，使药效更加显著。而粘合剂毒性小，在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，显著改善了药物的溶出行为，提高药物的生物利用度。而且成本低廉，生产工序简单，安全。

Description

一种头孢特仑新戊酯片及其制备工艺

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种头孢特仑新戊酯片，还涉及该种头孢特仑新戊酯片的制备工艺。

背景技术

头孢特仑新戊酯，英文名为CefteramPivoxil，化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯。头孢特仑新戊酯属于口服第三代头孢菌素，为头孢特仑经酯基结构修饰的前体药物，自身活性较弱，口服吸收后经酯酶水解生成活性头孢特仑而产生抗菌活性。对柠檬酸菌属、沙雷菌属及肠杆菌属等革兰阴性和阳性菌有光谱抗菌作用。临床主要用于链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、克雷白菌、变形杆菌及流感嗜血杆菌等引起的感染，如咽喉炎、扁桃腺炎、支气管炎、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎、胆囊炎、中耳炎及猩红热等。

头孢特仑新戊酯难溶于水，溶出缓慢。药物在体内的吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程。如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题。头孢特仑新戊酯难溶于水，遇酸易分解，这大大影响了药物的溶出效果和生物利用度。

申请号为201110036267.2的中国专利公开了一种头孢特仑新戊酯脂质体固体制剂，其由包括以下重量配比的组分的原辅料制成：头孢特仑新戊酯1份、大豆卵磷脂4-25份、胆固醇1-12份、0.5-20份吐温80、1-4份大豆甾醇和5-40份药学可接受的载体。该种脂质体固体制剂包封率高、粒径均匀、药物在血液循环中保留时间长，但是脂质体固体制剂的生产控制要求较高，使得临床使用上受到了很大的限制。

发明内容

本发明所要解决的技术问题就是提供一种头孢特仑新戊酯片，采用交联羧甲基纤维素钠配合微晶纤维素，片剂崩解时限和释放效果得到意想不到的提高，使药效更加显著。而含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液作为粘合剂，毒性小，在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，显著改善了药物的溶出行为，提高药物的生物利用度。

本发明的另一目的是提供该种头孢特仑新戊酯片的制备工艺，操作简单，成本低廉。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种头孢特仑新戊酯片，包括以下组分，各组分按重量份为：

其中，粘合剂为含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液。粘合剂有利于将头孢特仑新戊酯、淀粉、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀分散，使制得的软材为均匀的体系，其用量根据头孢特仑新戊酯、淀粉、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的用量添加适量即可。

本发明中，微晶纤维素主要起到稀释剂和粘合剂的作用，不仅可用于湿法制粒也可用于干法直接压片，还有一定的润滑和崩解作用。交联羧甲基纤维素钠在口服制剂中用作片剂、胶囊和颗粒剂的崩解剂，依靠毛细管和溶胀作用起到崩解的效果，本品特点是可压性好，崩解力强。在片剂生产工艺中，本品适合直接压片工艺和湿法制粒压片工艺，湿法制粒工艺中，交联羧甲基纤维素钠可在润湿阶段加入或干燥阶段加入(颗粒内加和颗粒外加)，但外加比内加效果好，有研究表明，交联羧甲基纤维素钠在水中溶胀>低取代羧甲基纤维素钠>水合微晶纤维素等常见崩解剂；本品不管内加还是外加，片剂的脆度不受影响，用它制得的片剂崩解时限和释放效果不会经时而变。本发明中，交联羧甲基纤维素钠配合微晶纤维素，片剂崩解时限和释放效果得到意想不到的提高。

药物在载体中的粒径在0.001～0.1毫米之间，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。本发明中采用含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液作为粘合剂，毒性小，在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，显著改善了药物的溶出行为，提高药物的生物利用度。

优选的，各组分按重量份为：

其中，粘合剂为含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液。按该配比制得的头孢特仑新戊酯片，交联羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的比例为2:1，片剂的脆度更好，片剂崩解时限和释放效果更好，可控性也更理想，而且药物整体的溶出速率和生物利用度均比现有技术的药物有明显提高。

优选的，各组分按重量份为：

其中，粘合剂为含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液。按该配比制得的头孢特仑新戊酯片，交联羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的比例为1:1，润滑效果比较好，药物整体的溶出速率和生物利用度也比现有技术的药物有明显提高。

优选的，各组分按重量份为：

其中，粘合剂为含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液。按该配比制得的头孢特仑新戊酯片，以交联羧甲基纤维素钠为主，配合少量微晶纤维素，可压性好，片剂崩解时限和释放效果更好，而且药物整体的溶出速率和生物利用度均比现有技术的药物有明显提高。

优选的，各组分按重量份为：

其中，粘合剂为含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液。按该配比制得的头孢特仑新戊酯片，分散状态非常理想，片剂的崩解时限和释放更加均匀，吸收更充分，药效更显著。

该种头孢特仑新戊酯片的制备工艺，依次包括以下步骤：

步骤一、将头孢特仑新戊酯、淀粉、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用粘合剂制软材、24目湿法制粒；

步骤二、将步骤一中得到的颗粒置于烘箱中，在60℃鼓风干燥1.5～2小时，控制颗粒水分小于3.0％，24目整粒，加入硬脂酸镁，投入三维混合机，在转速频率为30Hz条件下混合10分钟，及时装袋密封，取样检查中间体含量、水分，根据中间体含量在旋转压片机中压片，冲片时采用直径为9mm的浅弧圆冲，控制硬度大于10kg，脆碎度<0.4％，得到素片及时封装即得。

优选的，还包括以下步骤：步骤三、称取85重量份的纯化水导入包衣液配制桶，搅拌下缓缓加入15重量份的包衣粉，加料完毕后继续搅拌0.5～1小时，使包衣液均匀，包衣过程中维持或者间歇搅拌；将步骤二得到的素片置于高效包衣锅内，随机取样20片检查平均片重，低速转动筛去细粉，启动热风，控制进风温度为60～70℃，片床温度为40～45℃，转速为4～10转/分钟，喷液包衣，先慢喷，基本成膜后加快喷液速度，并加大相应进风量，包衣至素片增重2～3％后，停止进风加热，低速转动，晾片15～30分钟，取样检查包衣增重和溶出度，得到片剂及时封装即得。其中，包衣粉为胃溶型药用薄膜包衣预混辅料。

与现有技术相比，本发明的优点是：本发明的头孢特仑新戊酯片中，交联羧甲基纤维素钠配合微晶纤维素，片剂崩解时限和释放效果得到意想不到的提高，使药效更加显著。而含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液作为粘合剂，毒性小，在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，显著改善了药物的溶出行为，提高药物的生物利用度。而且成本低廉，生产工序简单，安全。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步描述：

具体实施方式

本发明一种头孢特仑新戊酯片实施例1，包括以下组分，各组分按重量份为：

其中，粘合剂为含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液。按该配比制得的头孢特仑新戊酯片，交联羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的比例为2:1，片剂的脆度更好，片剂崩解时限和释放效果更好，可控性也更理想，而且药物整体的溶出速率和生物利用度均比现有技术的药物有明显提高。粘合剂有利于将头孢特仑新戊酯、淀粉、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀分散，使制得的软材为均匀的体系，其用量根据头孢特仑新戊酯、淀粉、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的用量添加适量即可。

该种头孢特仑新戊酯片的制备工艺，依次包括以下步骤：

步骤一、将头孢特仑新戊酯、淀粉、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用粘合剂制软材、24目湿法制粒；

步骤二、将步骤一中得到的颗粒置于烘箱中，在60℃鼓风干燥1.5～2小时，控制颗粒水分小于3.0％，24目整粒，加入硬脂酸镁，投入三维混合机，在转速频率为30Hz条件下混合10分钟，及时装袋密封，取样检查中间体含量、水分，根据中间体含量在旋转压片机中压片，冲片时采用直径为9mm的浅弧圆冲，控制硬度大于10kg，脆碎度<0.4％，得到素片及时封装即得。

步骤三、称取85重量份的纯化水导入包衣液配制桶，搅拌下缓缓加入15重量份的包衣粉，加料完毕后继续搅拌0.5～1小时，使包衣液均匀，包衣过程中维持或者间歇搅拌；将步骤二得到的素片置于高效包衣锅内，随机取样20片检查平均片重，低速转动筛去细粉，启动热风，控制进风温度为60～70℃，片床温度为40～45℃，转速为4～10转/分钟，喷液包衣，先慢喷，基本成膜后加快喷液速度，并加大相应进风量，包衣至素片增重2～3％后，停止进风加热，低速转动，晾片15～30分钟，取样检查包衣增重和溶出度，得到片剂及时封装即得。

本发明一种头孢特仑新戊酯片实施例2，包括以下组分，各组分按重量份为：

其中，粘合剂为含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液。按该配比制得的头孢特仑新戊酯片，交联羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的比例为1:1，润滑效果比较好，药物整体的溶出速率和生物利用度也比现有技术的药物有明显提高。

该种头孢特仑新戊酯片的制备工艺，与实施例1相同。

本发明一种头孢特仑新戊酯片实施例3，包括以下组分，各组分按重量份为：

其中，粘合剂为含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液。按该配比制得的头孢特仑新戊酯片，以交联羧甲基纤维素钠为主，配合少量微晶纤维素，可压性好，片剂崩解时限和释放效果更好，而且药物整体的溶出速率和生物利用度均比现有技术的药物有明显提高。

该种头孢特仑新戊酯片的制备工艺，与实施例1相同。

本发明一种头孢特仑新戊酯片实施例4，包括以下组分，各组分按重量份为：

其中，粘合剂为含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液。按该配比制得的头孢特仑新戊酯片，分散状态非常理想，片剂的崩解时限和释放更加均匀，吸收更充分，药效更显著。

该种头孢特仑新戊酯片的制备工艺，与实施例1相同。

经过试验表明，本发明的头孢特仑新戊酯片，头孢特仑新戊酯的吸收和抗菌性能比现有技术中的制剂增加20～30％，具有明显增效作用，交联羧甲基纤维素钠配合微晶纤维素，片剂崩解时限和释放效果得到意想不到的提高，使药效更加显著。并且本发明的头孢特仑新戊酯片毒性小，在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，显著改善了药物的溶出行为，提高药物的生物利用度。下面进一步对本发明制剂进行稳定性试验。

试验例1

稳定性试验

(1)影响因素试验

考察项目：性状、溶出度、水分、含量测定及相关物质。放置条件：照中国药典2010年版二部附录XIXC药物稳定性试验知道原则试验。将本发明制剂实施例1的头孢特仑新戊酯片分别在高温、高湿和强光照射环境下试验，照以上考察项目对样品进行考察。

(1.1)光照试验：

取本发明制剂实施例1的头孢特仑新戊酯片置于4500LX下光照10d，分别于第五天、第十天取样测定各项指标，测定结果与0d结果相比较。

(1.2)高温试验：

将本发明制剂实施例1的头孢特仑新戊酯片分别置于40℃、60℃恒温条件下放置10d，分别于第五天、第十天取样测定各项指标，测定结果与0d结果相比较。

(1.3)高湿试验：

将本发明制剂实施例1的头孢特仑新戊酯片置于25℃、RH75％、RH92.5％恒湿条件下放置10d，分别于第五天、第十天取样测定各项指标，测定结果与0d结果相比较。影响因素试验结果(见表1)。

表1

注：“----”表示未检测。

结论：头孢特仑新戊酯片影响因素试验结果表明：在强光、60℃高温条件下放置本品，其外观颜色有颜色几乎没有明显变化现象，有关物质略有增加，其它各项指标均未见有变化，提示本品应避免光照和高温环境中保存。40℃高温条件下其它各项指标均未见有变化，样品保持稳定。高湿条件下经检测各项指标均未见有变化，样品保持稳定。

(2)加速试验

取本发明制剂实施例1的头孢特仑新戊酯片1批(130901)，按市售包装，于温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末分别取样1次，按稳定性重点考察项目进行测定，结果(见表2)。

表2

结论：上述试验结果表明，本品1批在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，经取样检测，各项指标无明显变化，说明本品在此条件下稳定。

(3)长期试验

取本发明制剂实施例1的头孢特仑新戊酯片1批(130901)，市售包装，于温度为25℃±2℃、相对湿度为60％±10％放置9个月，分别于0、3、6、9月末分别取样1次，按稳定性重点考察项目进行测定，结果(见表3)。

表3

结论：上述试验结果表明，本品1批在温度为25±2℃、相对湿度为60％±10％的条件下放置9个月，经取样检测，各项指标无明显变化，说明本品在此条件下稳定。

综上所述，头孢特仑新戊酯片稳定性试验的影响因素考察结果表明：头孢特仑新戊酯片在光照、高温、高湿度的条件下在其外观、含量、释放度和降解产物检查中与0d相比无明显变化，各项指标均合格。加速试验和长期试验的结果进一步表明：头孢特仑新戊酯片有很好的化学稳定性及物理稳定性。

以上所述仅为本发明的具体实施例，但本发明的技术特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在本发明的领域内，所作的变化或修饰皆涵盖在本发明的专利范围之中。

Claims (7)

1.一种头孢特仑新戊酯片，其特征在于：包括以下组分，各组分按重量份为：

其中，粘合剂为含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液。

2.如权利要求1所述一种头孢特仑新戊酯片，其特征在于：各组分按重量份为：

其中，粘合剂为含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液。

3.如权利要求1所述一种头孢特仑新戊酯片，其特征在于：各组分按重量份为：

其中，粘合剂为含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液。

4.如权利要求1所述一种头孢特仑新戊酯片，其特征在于：各组分按重量份为：

其中，粘合剂为含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液。

5.如权利要求1所述一种头孢特仑新戊酯片，其特征在于：各组分按重量份为：

其中，粘合剂为含有质量分数为1％的羟丙基纤维素和质量分数为0.5％的泊洛沙姆水溶液。

6.如权利要求1所述一种头孢特仑新戊酯片的制备工艺，其特征在于：依次包括以下步骤：

步骤一、将头孢特仑新戊酯、淀粉、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用粘合剂制软材、24目湿法制粒；

步骤二、将步骤一中得到的颗粒置于烘箱中，在60℃鼓风干燥1.5～2小时，控制颗粒水分小于3.0％，24目整粒，加入硬脂酸镁，投入三维混合机，在转速频率为30Hz条件下混合10分钟，及时装袋密封，取样检查中间体含量、水分，根据中间体含量在旋转压片机中压片，冲片时采用直径为9mm的浅弧圆冲，控制硬度大于10kg，脆碎度<0.4％，得到素片及时封装即得。

7.如权利要求6所述一种头孢特仑新戊酯片的制备工艺，其特征在于：还包括以下步骤：

步骤三、称取85重量份的纯化水导入包衣液配制桶，搅拌下缓缓加入15重量份的包衣粉，加料完毕后继续搅拌0.5～1小时，使包衣液均匀，包衣过程中维持或者间歇搅拌；将步骤二得到的素片置于高效包衣锅内，随机取样20片检查平均片重，低速转动筛去细粉，启动热风，控制进风温度为60～70℃，片床温度为40～45℃，转速为4～10转/分钟，喷液包衣，先慢喷，基本成膜后加快喷液速度，并加大相应进风量，包衣至素片增重2～3％后，停止进风加热，低速转动，晾片15～30分钟，取样检查包衣增重和溶出度，得到片剂及时封装即得。