CN103263398B - 一种头孢地尼组合物胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药制剂领域，具体公开了一种头孢地尼组合物胶囊及其制备方法。本发明所述头孢地尼组合物胶囊药物有效成分包括头孢地尼、微晶纤维素、波拉克林钾、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、95%乙醇、硬脂酸镁、甲基丙烯酸-2-羟乙酯和琥珀酸。本发明优选头孢地尼、微晶纤维素、波拉克林钾、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、95%乙醇、硬脂酸镁、甲基丙烯酸-2-羟乙酯和琥珀酸作为头孢地尼胶囊的药物有效成分，相互协同作用提高头孢地尼的稳定性能、流动性和溶出度，有利于临床药品的安全使用和长期储存。

Description

一种头孢地尼组合物胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种头孢地尼组合物胶囊及其制备方法。

背景技术

头孢地尼，英文名为Cefdinir Capsules，化学名为（6R，7R）-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4．2．0]辛-2-烯-2-羧酸，化学结构如下：

头孢地尼属于半合成的、广谱的口服第三代头孢菌素，其通过抑制细菌细胞壁的合成产生抗菌作用。本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌活性，并对大部分β-内酰胺酶稳定，所以许多耐青霉素和头孢菌素的微生物对本品敏感。临床用于治疗扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、肺炎、腹腔、泌尿生殖道感染等。

头孢地尼原料为微黄色粉末状，水溶性差，易产生静电，流动性差，且在高温高湿条件下不稳定，有关物质升高，影响其安全性和有效性。故现有的头孢地尼剂型通过合适的辅料制成胶囊来缓解这些问题。如现有专利CN201010612957.3公开了一种头孢地尼胶囊及其制备方法，其中包括头孢地尼50-100mg、填充剂60-150g、崩解剂5-50g、增溶剂2-20g、润滑剂1-5g、包衣剂1-10%组成，并对各辅料的类型加以限定。制备方法采用干法制粒后包衣，然后再填充胶囊。但是此专利公开的头孢地尼胶囊中所采用的辅料在高温高湿环境下稳定性（如标示量、有关物质、干燥失重等方面）不高，同时包衣后溶出度也不稳定。此外，该专利用甘露醇等作为填充剂，由于头孢地尼和甘露醇的流动性均较差，因此造成装量不好控制，给生产带来不便，不利于实现工业化生产。上述的种种因素仍然影响头孢地尼使用的安全性和有效性。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种头孢地尼组合物胶囊及其制备方法，使得所述头孢地尼胶囊能够提高头孢地尼的稳定性（如标示量、有关物质、干燥失重等方面）、流动性以及改善溶出度。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种头孢地尼组合物胶囊，药物有效成分包括头孢地尼、微晶纤维素、波拉克林钾、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、95%乙醇、硬脂酸镁、甲基丙烯酸-2-羟乙酯和琥珀酸。

作为优选，以重量份计，所述药物有效成分包括90-110份头孢地尼、50-55份微晶纤维素、15-20份波拉克林钾、8-12份交联羧甲基纤维素钠、3-5份滑石粉、45-55份95%乙醇、1-4份硬脂酸镁、1-4份甲基丙烯酸-2-羟乙酯和2-5份琥珀酸。

更优选地，所述药物有效成分包括100份头孢地尼、54.5份微晶纤维素、15份波拉克林钾、10份交联羧甲基纤维素钠、3份滑石粉、50份95%乙醇、2份硬脂酸镁、3份甲基丙烯酸-2-羟乙酯和3份琥珀酸。

针对现有头孢地尼胶囊稳定性能仍然不够高、流动性较差和溶出度不稳定的缺陷，特别是在长期储存和极端环境下的标示量、有关物质、干燥失重等稳定性方面，本发明经过长期深入研究，考量了各种药物有效成分之间的影响，优化了头孢地尼胶囊的组成配方，选择头孢地尼、微晶纤维素、波拉克林钾、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、95%乙醇、硬脂酸镁、甲基丙烯酸-2-羟乙酯和琥珀酸作为药物有效成分，增加了其在高温高湿环境下的稳定性以及改善了流动性和溶出度。

本发明采用的各种组分，不仅协同作用增加了头孢地尼胶囊的稳定性，而且其各自还具有一些优势，如微晶纤维素是一种无味、极细微的白色短棒状多孔状颗粒，它可以帮助消化达到减少或预防消化系统疾病的目的。微晶纤维素具有如下优势：（1）易于崩解，即药物进入胃后容易崩解而为人体吸收；（2）不易发霉，这是因为纤维素是β型葡萄糖构型而淀粉是属于α型构型，一般淀粉酶只攻击纤维素；（3）纤维素不为人体所吸收对所承载的药物有不容易起反应，因此更为安全；（4）由于微晶纤维素分子之间存在氢键，受压时氢键缔合，固具有高度的可压性。

琥珀酸对人体器官有着积极的影响，它能增强免预力，使人精力充沛并保持体内酸性的平衡。并且琥珀酸的残余物在人体内的堆积不会带来任何负面影响甚至是服入了过量的琥珀酸也是无害的。

此外，本发明还提供一种头孢地尼组合物胶囊的制备方法，以头孢地尼、微晶纤维素、波拉克林钾、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、95%乙醇、硬脂酸镁、甲基丙烯酸-2-羟乙酯和琥珀酸为药物有效成分，将头孢地尼过120目筛和分别过100目筛的波拉克林钾、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，然后再与分别过100目筛的微晶纤维素、滑石粉以及琥珀酸混合均匀得混合物，向混合物中加入95%乙醇溶液、甲基丙烯酸-2-羟乙酯制软材，20目筛湿法制粒，将颗粒在65℃左右鼓风干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁总混，胶囊装填即得。

作为优选，以重量份计，各药物有效成分含量为：

90-110份头孢地尼、50-55份微晶纤维素、15-20份波拉克林钾、8-12份交联羧甲基纤维素钠、3-5份滑石粉、45-55份95%乙醇、1-4份硬脂酸镁、1-4份甲基丙烯酸-2-羟乙酯和2-5份琥珀酸。

更优选地，以重量份计，各药物有效成分含量为：

100份头孢地尼、54.5份微晶纤维素、15份波拉克林钾、10份交联羧甲基纤维素钠、3份滑石粉、50份95%乙醇、2份硬脂酸镁、3份甲基丙烯酸-2-羟乙酯和3份琥珀酸。

本发明将所制备的头孢地尼组合物胶囊和CN201010612957.3专利公开的产品进行高湿试验、加速试验和长期试验，结果显示，在加速试验和长期试验时，主药标示量、干燥失重以及有关物质等指标较稳定，与现有技术制备的对照样品相比，本发明在各方面的变化幅度均要小于对照样品的变化幅度，稳定性更强。同时，本发明产品的休止角显著低于对照样品的休止角，表明本发明所制备头孢地尼胶囊流动性更好，此外在以盐酸和水为介质的溶出度检测中，本发明产品药物释放速度更加稳定，未出现突释或缓慢释放的现象。由此，本发明还提供一种由本发明制备方法制备的头孢地尼组合物胶囊。

由以上技术方案可知，本发明优选头孢地尼、微晶纤维素、波拉克林钾、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、95%乙醇、硬脂酸镁、甲基丙烯酸-2-羟乙酯和琥珀酸作为头孢地尼胶囊的药物有效成分，相互协同作用提高头孢地尼的稳定性能、流动性和溶出度，有利于临床药品的安全使用和长期储存。

附图说明

图1所示为本发明实施例3产品以稀盐酸为溶出介质的溶出度折线图；

其中，A折线表示本发明产品的溶出度折线图，B表示为对照样品的溶出度折线图；

图2所示为本发明实施例3产品以水为溶出介质的溶出度折线图；

其中，A折线表示本发明产品的溶出度折线图，B表示为对照样品的溶出度折线图。

具体实施方式

本发明公开了一种头孢地尼组合物胶囊及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1：制备本发明所述头孢地尼组合物胶囊

共制成1000粒

将头孢地尼过120目筛和分别过100目筛的波拉克林钾、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，然后再与分别过100目筛的微晶纤维素、滑石粉以及琥珀酸混合均匀得混合物，向混合物中加入95%乙醇溶液、甲基丙烯酸-2-羟乙酯制软材，20目筛湿法制粒，将颗粒在65℃左右鼓风干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁总混，2号胶囊装填即得。

实施例2：制备本发明所述头孢地尼组合物胶囊

共制成1000粒

将头孢地尼过120目筛和分别过100目筛的波拉克林钾、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，然后再与分别过100目筛的微晶纤维素、滑石粉以及琥珀酸混合均匀得混合物，向混合物中加入95%乙醇溶液、甲基丙烯酸-2-羟乙酯制软材，20目筛湿法制粒，将颗粒在65℃左右鼓风干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁总混，2号胶囊装填即得。

实施例3：制备本发明所述头孢地尼组合物胶囊

共制成1000粒

将头孢地尼过120目筛和分别过100目筛的波拉克林钾、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，然后再与分别过100目筛的微晶纤维素、滑石粉以及琥珀酸混合均匀得混合物，向混合物中加入95%乙醇溶液、甲基丙烯酸-2-羟乙酯制软材，20目筛湿法制粒，将颗粒在65℃左右鼓风干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁总混，2号胶囊装填即得。

实施例4：制备本发明所述头孢地尼组合物胶囊

共制成1000粒

将头孢地尼过120目筛和分别过100目筛的波拉克林钾、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，然后再与分别过100目筛的微晶纤维素、滑石粉以及琥珀酸混合均匀得混合物，向混合物中加入95%乙醇溶液、甲基丙烯酸-2-羟乙酯制软材，20目筛湿法制粒，将颗粒在65℃左右鼓风干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁总混，2号胶囊装填即得。

实施例5：制备本发明所述头孢地尼组合物胶囊

共制成1000粒

将头孢地尼过120目筛和分别过100目筛的波拉克林钾、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，然后再与分别过100目筛的微晶纤维素、滑石粉以及琥珀酸混合均匀得混合物，向混合物中加入95%乙醇溶液、甲基丙烯酸-2-羟乙酯制软材，20目筛湿法制粒，将颗粒在65℃左右鼓风干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁总混，2号胶囊装填即得。

实施例6：流动性检测试验

固体的流动性无法用单一的特性值来表达，常用休止角（angle of repose）表示。通常是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30度时流动性好，θ≤40度时可以满足生产过程中的流动性需求。粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异及正常操作影响较大。

本试验采用注入法：将粉体从漏斗上方慢慢加入，从漏斗底部漏出的物料在水平面上形成圆锥状堆积体的倾斜角。共测定3次，取平均值，结果见表1。试验对象：本发明实施例1-5产品和CN201010612957.3专利实施例1产品（对照样品）。

表1 休止角测定结果

试验组	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	对照样品
							休止角θ（°）	33	34	29	30	35	39

由表1可知，对照样品的休止角为39°，刚刚能够满足生产过程中的流动性需求，而本发明实施例产品的休止角均小于对照样品的休止角，尤其是作为优选方案的实施例3，小于30°。

实施例7：高湿试验

取本发明实施例3样品与CN201010612957.3专利实施例1产品（对照样品），分别置密封洁净的容器中，在25℃、相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较，结果见表2。

表2 高湿试验检测结果

由表2数据可以看出，本发明实施例3产品在高湿条件下，在性状、干燥失重、有关物质和标示量等方面均要要比对照样品稳定。

实施例8：加速试验

取本发明实施例3样品与CN201010612957.3专利实施例1产品（对照样品）分别在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%的条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表3。

表3 加速试验结果

由表3数据可以看出，本发明实施例3产品在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%的条件下，在性状、干燥失重、聚合物、有关物质和标示量等方面均要要比对照样品稳定。

实施例9：长期试验

取本发明实施例3样品与CN201010612957.3专利实施例1产品（对照样品）分别在温度为20℃，相对湿度为60%±10%的条件下放置12个月，分别于第3、6、9、12个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表4。

表4 长期试验结果

由表4数据可以看出，本发明实施例3产品在温度为20℃，相对湿度为60%±10%的条件下，在性状、干燥失重、聚合物、有关物质和标示量等方面均要要比对照样品稳定。

实施例10：溶出度试验

取本发明实施例3样品与CN201010612957.3专利实施例1产品（对照样品）分别以水和稀盐酸为溶出介质，参照《中国药典2010版附录XC第二法》进行溶出度检测，结果参见图1和图2。由图1和图2可以看出，本发明实施例3产品的溶出速率较对照样品的溶出速率更加稳定，没有出现突释和缓慢的现象。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种头孢地尼组合物胶囊，其特征在于，以重量份计，所述药物有效成分包括90-110份头孢地尼、50-55份微晶纤维素、15-20份波拉克林钾、8-12份交联羧甲基纤维素钠、3-5份滑石粉、45-55份95%乙醇、1-4份硬脂酸镁、1-4份甲基丙烯酸-2-羟乙酯和2-5份琥珀酸。 

2.根据权利要求1所述头孢地尼组合物胶囊，其特征在于，以重量份计，所述药物有效成分包括100份头孢地尼、54.5份微晶纤维素、15份波拉克林钾、10份交联羧甲基纤维素钠、3份滑石粉、50份95%乙醇、2份硬脂酸镁、3份甲基丙烯酸-2-羟乙酯和3份琥珀酸。 

3.一种头孢地尼组合物胶囊的制备方法，其特征在于，以头孢地尼、微晶纤维素、波拉克林钾、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、95%乙醇、硬脂酸镁、甲基丙烯酸-2-羟乙酯和琥珀酸为药物有效成分，以重量份计，将90-110份头孢地尼过120目筛和分别过100目筛的15-20份波拉克林钾、8-12份交联羧甲基纤维素钠混合均匀，然后再与分别过100目筛的50-55份微晶纤维素、3-5份滑石粉以及2-5份琥珀酸混合均匀得混合物，向混合物中加入45-55份95%乙醇溶液、1-4份甲基丙烯酸-2-羟乙酯制软材，20目筛湿法制粒，将颗粒在65℃左右鼓风干燥，20目筛整粒，加入1-4份硬脂酸镁总混，胶囊装填即得。 

4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，以重量份计，各药物有效成分含量为： 

100份头孢地尼、54.5份微晶纤维素、15份波拉克林钾、10份交联羧甲基纤维素钠、3份滑石粉、50份95%乙醇、2份硬脂酸镁、3份甲基丙烯酸-2-羟乙酯和3份琥珀酸。 

5.权利要求3或4所述制备方法制备的头孢地尼组合物胶囊。 

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