CN108143723B - 一种头孢特仑新戊酯片及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种头孢特仑新戊酯片，包括如下组分及其质量份数：头孢特仑新戊酯微粉36～45份、头孢特仑新戊酯超微粉6～12份、淀粉10～30份、乳糖5～20份、崩解剂6～18份、羟丙纤维素2～5份、硬脂酸镁0.25～2份、胃溶型包衣材料1～4份；所述头孢特仑新戊酯微粉的粒径为35～50μm，所述头孢特仑新戊酯超微粉的粒径为3～6μm。本发明属于药物制剂技术领域，本发明提供的头孢特仑新戊酯片可促进头孢特仑新戊酯的溶出，增强与小肠黏膜的附着力，提高生物利用度，而且能提高制剂的质量稳定性，减少降解杂质的产生。

Description

一种头孢特仑新戊酯片及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种头孢特仑新戊酯片及其制备方法与用途。
背景技术
头孢特仑新戊酯，也称为头孢特仑酯，属第3代头孢菌素类抗生素，由日本富山化学株式会社开发上市，其分子式为C22H27N9O7S2，分子量为593.64，结构式如下：
头孢特仑新戊酯对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌作用，其作用机制是阻断细菌细胞壁的合成，与青霉素结合蛋白(PBP)具有较强的结合能力，从而发挥杀菌作用。头孢特仑新戊酯对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，故对产β-内酰胺酶的菌株也有效。临床上，头孢特仑新戊酯主要用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染，如咽喉炎、扁桃体炎和急慢性支气管炎等；也可用于治疗泌尿及生殖系统感染等。
已上市的头孢特仑新戊酯制剂包括片剂、颗粒剂和胶囊剂等，均为口服给药制剂。头孢特仑新戊酯的水溶性差，几乎不溶于水，脂溶性良好，易溶于甲醇等溶剂，固态下的光热稳定性较好，溶液中不太稳定，遇酸、碱容易分解。因此，现有的头孢特仑新戊酯制剂在体内的溶出、吸收和分布较慢，生物利用度相对较低。
中国专利申请CN 102091039 A公开了一种头孢特仑新戊酯脂质体固体制剂，该脂质体固体制剂由包括以下重量配比的组分的原辅料制成：头孢特仑新戊酯1份、大豆卵磷脂4-25份、胆固醇1-12份、吐温80 0.5-20份、大豆甾醇1-4份。该脂质体固体制剂的包封率高、粒径均匀、药物在血液循环中保留时间长，但对生产控制要求很高，使得产业化应用受到了很大的限制。
中国专利申请CN 103919744 A公开了一种头孢特仑新戊酯片，包括以下组分：头孢特仑新戊酯80～120重量份、淀粉80～100重量份、乳糖5～15重量份、微晶纤维素5～15重量份、交联羧甲基纤维素钠15～30重量份、硬脂酸镁0.5～2重量份、粘合剂适量、包衣液适量。该头孢特仑新戊酯片通过采用交联羧甲基纤维素钠配合微晶纤维素，使片剂的崩解时限和释放效果得到提高，但杂质含量有点偏高，制剂的质量稳定性有待提高。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，发明人通过大量试验对头孢特仑新戊酯的粒径及制剂处方等进行研究，预料不到的发现：以粒径为35～50μm的头孢特仑新戊酯微粉为主，以粒径为3～6μm的超微粉为辅，具有良好的空间尺度效应，同时将流动性较差的甘露醇按一定比例与流动性很好的微晶纤维素配合作为崩解剂，在满足片剂的可压性和可润湿性等条件的情况下，不仅可促进头孢特仑新戊酯的快速溶出，增强与小肠黏膜的附着力，提高生物利用度，而且能提高制剂的质量稳定性，减少降解杂质的产生。
羧甲基纤维素钙是一种具有黏合特性的崩解剂，具有快速吸水膨胀能力，由于其良好的螯合结构，往往对于头孢类药物具有很好的溶出改善性能。甘露醇的流动性较差，往往用作片剂的填充剂。因此，制备头孢特仑新戊酯的片剂容易想到使用羧甲基纤维素钙搭配微晶纤维素等作为崩解剂。然而，令发明人意外的是，当头孢特仑新戊酯的粒径与常规不同，以粒径为35～50μm的头孢特仑新戊酯微粉为主，以粒径为3～6μm的超微粉为辅时，使用羧甲基纤维素钙难以改善溶出性能，而添加少量流动性较差的甘露醇却能够显著改善溶出，同时提高制剂的质量稳定性。在本发明体系中，甘露醇适用于两种不同粒径结构的体系，同时起到了稳定剂的效果，但甘露醇的用量不宜过高。
本发明的目的将通过下面的详细描述来进一步体现和说明。
本发明提供一种头孢特仑新戊酯片，包括如下组分及其质量份数：头孢特仑新戊酯微粉36～45份、头孢特仑新戊酯超微粉6～12份、淀粉10～30份、乳糖5～20份、崩解剂6～18份、羟丙纤维素2～5份、硬脂酸镁0.25～2份、胃溶型包衣材料1～4份；所述头孢特仑新戊酯微粉的粒径为35～50μm，所述头孢特仑新戊酯超微粉的粒径为3～6μm。
上述组分、粒径组成及质量份数，是发明人通过大量试验确定的，在增强头孢特仑新戊酯的溶出和提高生物利用度的同时，而且能提高制剂的质量稳定性。头孢特仑新戊酯超微粉的重量份数过低或者过高时，都不利于溶出的改善，此外头孢特仑新戊酯超微粉的粒径也不宜过小，否则可能导致超微粉从制剂中崩解分散后迅速漂浮于溶出介质表面，不利于充分的润湿。此外，发明人还对辅料的粒径影响进行考察，发现淀粉、乳糖等辅料的粒径变化不会对头孢特仑新戊酯片的性能产生影响。
优选地，所述的头孢特仑新戊酯片，包括如下组分及其质量份数：头孢特仑新戊酯微粉38～42份、头孢特仑新戊酯超微粉8～12份、淀粉15～28份、乳糖6～14份、崩解剂8～16份、羟丙纤维素2～5份、硬脂酸镁0.5～1份、胃溶型包衣材料2～3份；所述头孢特仑新戊酯微粉的粒径为38～45μm，所述头孢特仑新戊酯超微粉的粒径为3～6μm。
更优选地，所述的头孢特仑新戊酯片，包括如下组分及其质量份数：头孢特仑新戊酯微粉40份、头孢特仑新戊酯超微粉10份、淀粉22份、乳糖10份、崩解剂12份、羟丙纤维素3份、硬脂酸镁0.5份、胃溶型包衣材料2.5份。
优选地，所述崩解剂由微晶纤维素和甘露醇按3～4:1的质量比组成。
更优选地，所述崩解剂由微晶纤维素和甘露醇按3:1的质量比组成。
优选地，所述胃溶型包衣材料可以选用现有商业化的丙烯酸树脂类胃溶型包衣材料，也可以由羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)糖、着色剂和抛光剂制成，羟丙基甲基纤维素作为膜衣剂，聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)糖作为分散剂、二氧化钛和黄色6号日落黄作为着色剂，巴西棕榈蜡作为抛光剂。
优选地，所述淀粉为玉米淀粉，所述乳糖为乳糖一水合物。
此外，本发明还提供头孢特仑新戊酯片的制备方法，包括如下步骤：
S1将头孢特仑新戊酯微粉、头孢特仑新戊酯超微粉、淀粉、乳糖和崩解剂混合均匀，加入羟丙纤维素制软材，制粒；
S2将S1制得的颗粒于45～60℃温度下干燥，控制颗粒水分小于3％，整粒，然后加入硬脂酸镁，投入三维混合机混合均匀后，压片，得到头孢特仑新戊酯素片；
S3配制胃溶型包衣材料，将S2制得的素片至于高效包衣机中喷液包衣，转速为8～15r/min，锅内温度为35～45℃，素片增重2～3％后，干燥，得到头孢特仑新戊酯片。
优选地，所述头孢特仑新戊酯微粉的粒径为35～50μm，经球磨机粉碎得到；所述头孢特仑新戊酯超微粉的粒径为3～6μm，经超微粉碎机粉碎得到。球磨机粉碎和超微粉碎机粉碎按现有的常规操作工艺即可，采用激光粒度分析仪监测粒径分布。
优选地，所述胃溶型包衣材料包括羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)糖、着色剂和抛光剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明通过以粒径为35～50μm的头孢特仑新戊酯微粉为主，以粒径为3～6μm的头孢特仑新戊酯超微粉为辅的巧妙设计，具有良好的空间尺度效应，同时将流动性较差的甘露醇按一定比例与流动性很好的微晶纤维素配合作为崩解剂，在满足片剂的可压性和可润湿性等条件的情况下，不仅可促进头孢特仑新戊酯的快速溶出，增强与小肠黏膜的附着力，提高生物利用度，而且能提高制剂的质量稳定性，减少降解杂质的产生。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步的详细说明。
本发明中，所涉及的组分均为常规市售产品，或可通过本领域的常规技术手段获得。
实施例一 头孢特仑新戊酯片
头孢特仑新戊酯片，包括如下组分及其质量份数：头孢特仑新戊酯微粉40份、头孢特仑新戊酯超微粉10份、淀粉22份、乳糖10份、崩解剂12份、羟丙纤维素3份、硬脂酸镁0.5份、胃溶型包衣材料2.5份；所述头孢特仑新戊酯微粉的粒径为38～42μm，所述头孢特仑新戊酯超微粉的粒径为3～6μm。所述崩解剂由微晶纤维素和甘露醇按3:1的质量比组成；胃溶型包衣材料由羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)糖、二氧化钛、黄色6号日落黄和巴西棕榈蜡按4～8:1～3:0.1～0.5:0.05～0.2:0.1～0.5的质量比制成。
头孢特仑新戊酯片的制备方法，包括如下步骤：
S1将头孢特仑新戊酯微粉、头孢特仑新戊酯超微粉、淀粉、乳糖和崩解剂混合均匀，加入羟丙纤维素制软材，制粒；
S2将S1制得的颗粒于52℃～55℃温度下干燥，控制颗粒水分低于3.0％，整粒，然后加入硬脂酸镁，投入三维混合机混合均匀后，压片，得到头孢特仑新戊酯素片；
S3配制胃溶型包衣材料，将S2制得的素片至于高效包衣机中喷液包衣，转速为8～12r/min，锅内温度为40～42℃，素片增重2.5％后，干燥，得到头孢特仑新戊酯片。
实施例二 头孢特仑新戊酯片
头孢特仑新戊酯片，包括如下组分及其质量份数：头孢特仑新戊酯微粉42份、头孢特仑新戊酯超微粉8份、淀粉20份、乳糖10份、崩解剂15份、羟丙纤维素2份、硬脂酸镁0.5份、胃溶型包衣材料2.5份；所述头孢特仑新戊酯微粉的粒径为42～45μm，所述头孢特仑新戊酯超微粉的粒径为3～6μm。所述崩解剂由微晶纤维素和甘露醇按4:1的质量比组成；胃溶型包衣材料采用市售丙烯酸树脂类胃溶型包衣材料。
头孢特仑新戊酯片的制备方法，包括如下步骤：
S1将头孢特仑新戊酯微粉、头孢特仑新戊酯超微粉、淀粉、乳糖和崩解剂混合均匀，加入羟丙纤维素制软材，制粒；
S2将S1制得的颗粒于52℃～55℃温度下干燥，控制颗粒水分低于3.0％，整粒，然后加入硬脂酸镁，投入三维混合机混合均匀后，压片，得到头孢特仑新戊酯素片；
S3配制胃溶型包衣材料，将S2制得的素片至于高效包衣机中喷液包衣，转速为8～12r/min，锅内温度为40～42℃，素片增重2.5％后，干燥，得到头孢特仑新戊酯片。
实施例三 头孢特仑新戊酯片
头孢特仑新戊酯片，包括如下组分及其质量份数：头孢特仑新戊酯微粉38份、头孢特仑新戊酯超微粉12份、淀粉18份、乳糖10份、崩解剂14份、羟丙纤维素3份、硬脂酸镁0.5份、胃溶型包衣材料2.5份；所述头孢特仑新戊酯微粉的粒径为38～45μm，所述头孢特仑新戊酯超微粉的粒径为3～6μm。所述崩解剂由微晶纤维素和甘露醇按3:1的质量比组成；胃溶型包衣材料由羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)糖、二氧化钛、黄色6号日落黄和巴西棕榈蜡按4～8:1～3:0.1～0.5:0.05～0.2:0.1～0.5的质量比制成。
头孢特仑新戊酯片的制备方法，包括如下步骤：
S1将头孢特仑新戊酯微粉、头孢特仑新戊酯超微粉、淀粉、乳糖和崩解剂混合均匀，加入羟丙纤维素制软材，制粒；
S2将S1制得的颗粒于52℃～55℃温度下干燥，控制颗粒水分低于3.0％，整粒，然后加入硬脂酸镁，投入三维混合机混合均匀后，压片，得到头孢特仑新戊酯素片；
S3配制胃溶型包衣材料，将S2制得的素片至于高效包衣机中喷液包衣，转速为8～12r/min，锅内温度为40～42℃，素片增重2.5％后，干燥，得到头孢特仑新戊酯片。
对比例1 头孢特仑新戊酯片
头孢特仑新戊酯片，包括如下组分及其质量份数：头孢特仑新戊酯微粉50份、淀粉22份、乳糖10份、崩解剂12份、羟丙纤维素3份、硬脂酸镁0.5份、胃溶型包衣材料2.5份；所述头孢特仑新戊酯微粉的粒径为38～42μm。所述崩解剂由微晶纤维素和甘露醇按3:1的质量比组成；胃溶型包衣材料由羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)糖、二氧化钛、黄色6号日落黄和巴西棕榈蜡按4～8:1～3:0.1～0.5:0.05～0.2:0.1～0.5的质量比制成。
头孢特仑新戊酯片的制备方法，包括如下步骤：
S1将头孢特仑新戊酯微粉、淀粉、乳糖和崩解剂混合均匀，加入羟丙纤维素制软材，制粒；
S2将S1制得的颗粒于52℃～55℃温度下干燥，控制颗粒水分低于3.0％，整粒，然后加入硬脂酸镁，投入三维混合机混合均匀后，压片，得到头孢特仑新戊酯素片；
S3配制胃溶型包衣材料，将S2制得的素片至于高效包衣机中喷液包衣，转速为8～12r/min，锅内温度为40～42℃，素片增重2.5％后，干燥，得到头孢特仑新戊酯片。
对比例1与实施例一的区别为：不含头孢特仑新戊酯超微粉。
对比例2 头孢特仑新戊酯片
头孢特仑新戊酯片，包括如下组分及其质量份数：头孢特仑新戊酯微粉25份、头孢特仑新戊酯超微粉25份、淀粉22份、乳糖10份、崩解剂12份、羟丙纤维素3份、硬脂酸镁0.5份、胃溶型包衣材料2.5份；所述头孢特仑新戊酯微粉的粒径为38～42μm，所述头孢特仑新戊酯超微粉的粒径为3～6μm。所述崩解剂由微晶纤维素和甘露醇按3:1的质量比组成；胃溶型包衣材料由羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)糖、二氧化钛、黄色6号日落黄和巴西棕榈蜡按4～8:1～3:0.1～0.5:0.05～0.2:0.1～0.5的质量比制成。
头孢特仑新戊酯片的制备方法，包括如下步骤：
S1将头孢特仑新戊酯微粉、头孢特仑新戊酯超微粉、淀粉、乳糖和崩解剂混合均匀，加入羟丙纤维素制软材，制粒；
S2将S1制得的颗粒于52℃～55℃温度下干燥，控制颗粒水分低于3.0％，整粒，然后加入硬脂酸镁，投入三维混合机混合均匀后，压片，得到头孢特仑新戊酯素片；
S3配制胃溶型包衣材料，将S2制得的素片至于高效包衣机中喷液包衣，转速为8～12r/min，锅内温度为40～42℃，素片增重2.5％后，干燥，得到头孢特仑新戊酯片。
对比例2与实施例一的区别为：头孢特仑新戊酯微粉和头孢特仑新戊酯超微粉的质量比不同。
对比例3 头孢特仑新戊酯片
头孢特仑新戊酯片，包括如下组分及其质量份数：头孢特仑新戊酯微粉40份、头孢特仑新戊酯超微粉10份、淀粉22份、乳糖10份、崩解剂12份、羟丙纤维素3份、硬脂酸镁0.5份、胃溶型包衣材料2.5份；所述头孢特仑新戊酯微粉的粒径为38～42μm，所述头孢特仑新戊酯超微粉的粒径为3～6μm。所述崩解剂由微晶纤维素和羧甲基纤维素钙按3:1的质量比组成；胃溶型包衣材料由羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)糖、二氧化钛、黄色6号日落黄和巴西棕榈蜡按4～8:1～3:0.1～0.5:0.05～0.2:0.1～0.5的质量比制成。
头孢特仑新戊酯片的制备方法，包括如下步骤：
S1将头孢特仑新戊酯微粉、头孢特仑新戊酯超微粉、淀粉、乳糖和崩解剂混合均匀，加入羟丙纤维素制软材，制粒；
S2将S1制得的颗粒于52℃～55℃温度下干燥，控制颗粒水分低于3.0％，整粒，然后加入硬脂酸镁，投入三维混合机混合均匀后，压片，得到头孢特仑新戊酯素片；
S3配制胃溶型包衣材料，将S2制得的素片至于高效包衣机中喷液包衣，转速为8～12r/min，锅内温度为40～42℃，素片增重2.5％后，干燥，得到头孢特仑新戊酯片。
对比例3与实施例一的区别为：崩解剂中含羧甲基纤维素钙，不含甘露醇。
试验例一
参照中国药典中的方法，采用ZRS-8G智能溶出试验仪，以pH 1.2的盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为75r/min，选用紫外-可见分光光度法测定实施例一、对比例1、对比例2和对比例3的头孢特仑新戊酯片的溶出度，同时以市售头孢特仑新戊酯片作为对照，结果如表1所示。
表1 不同头孢特仑新戊酯片的溶出试验结果/％
时间/min 5 10 15 30 45 60
实施例一 69.2 96.1 98.3 99.7 99.9 99.8
对比例1 55.9 83.4 95.8 99.5 99.7 99.9
对比例2 58.6 86.9 96.2 99.6 99.9 100.0
对比例3 54.1 79.5 91.3 99.2 99.8 100.1
市售 59.0 88.7 96.4 99.6 99.9 99.8
从表1可知，本发明提供的头孢特仑新戊酯片的溶出良好，实现了快速溶出，10min的溶出量即达到95％以上，明显优于市售和对比例1-对比例3。可见，以粒径为35～50μm的头孢特仑新戊酯微粉为主，以粒径为3～6μm的超微粉为辅的巧妙设计，再时将流动性较差的甘露醇按一定比例与流动性很好的微晶纤维素配合作为崩解剂，可促进头孢特仑新戊酯的快速溶出，减少头孢特仑新戊酯的遇酸分解，提高了生物利用度。
试验例二
参照中国药典的指导原则，将本发明实施例一以及对比例3的头孢特仑新戊酯片分别在强光(4500LX)、高温(60℃)和高湿(RH 75％)环境下试验，检测溶出度以及总杂质含量，考察质量稳定性，结果如表2所示。
表2 不同头孢特仑新戊酯片的影响因素考察结果
从表2可知，本发明实施例一的头孢特仑新戊酯片具有良好的质量稳定性，受强光、高温和高湿的影响小，溶出度和总杂质含量的变化不大；而对比例3的头孢特仑新戊酯片受高温和高湿的影响，溶出度略微降低，总杂质含量有一定的增加，可见甘露醇对于本发明的片剂的溶出和质量稳定具有重要意义。通过对总杂质进行成分分析，结果发现高温、高湿环境后的对比例3中检测出头孢特仑新戊酯脱侧链C-3位降解产物，而高温、高湿环境后的实施例一中未检出。
取本发明实施例一的头孢特仑新戊酯片，按市售包装，于温度为40±2℃、相对湿度为75±2％的环境下放置6个月，进行加速试验，分别于0、1、2、3、6月末取样检测，结果如表3所示。
表3 加速试验的考察结果
时间 性状 溶出度/％ 总杂质/％
0月 类白色片 99.6 1.51
1月 类白色片 99.2 1.56
2月 类白色片 99.3 1.62
3月 类白色片 99.0 1.69
6月 类白色片 98.7 1.80
从表3可知，本发明实施例一的头孢特仑新戊酯片经6个月加速试验，性状、溶出度和总杂质含量并未发生明显变化，质量稳定性好。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种头孢特仑新戊酯片，其特征在于：包括如下组分及其质量份数：头孢特仑新戊酯微粉36~45份、头孢特仑新戊酯超微粉6~12份、淀粉10~30份、乳糖5~20份、崩解剂6~18份、羟丙纤维素2~5份、硬脂酸镁 0.25~2份、胃溶型包衣材料1~4份；所述头孢特仑新戊酯微粉的粒径为35~50μm，所述头孢特仑新戊酯超微粉的粒径为3~6μm；所述崩解剂由微晶纤维素和甘露醇按3~4:1的质量比组成。
2.根据权利要求1所述的头孢特仑新戊酯片，其特征在于：包括如下组分及其质量份数：头孢特仑新戊酯微粉38~42份、头孢特仑新戊酯超微粉8~12份、淀粉15~28份、乳糖6~14份、崩解剂8~16份、羟丙纤维素2~5份、硬脂酸镁 0.5~1份、胃溶型包衣材料2~3份；所述头孢特仑新戊酯微粉的粒径为38~45μm，所述头孢特仑新戊酯超微粉的粒径为3~6μm。
3.根据权利要求2所述的头孢特仑新戊酯片，其特征在于：包括如下组分及其质量份数：头孢特仑新戊酯微粉40份、头孢特仑新戊酯超微粉10份、淀粉22份、乳糖10份、崩解剂12份、羟丙纤维素3份、硬脂酸镁 0.5份、胃溶型包衣材料2.5份。
4.根据权利要求1所述的头孢特仑新戊酯片，其特征在于：所述崩解剂由微晶纤维素和甘露醇按3:1的质量比组成。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的头孢特仑新戊酯片，其特征在于：所述淀粉为玉米淀粉，所述乳糖为乳糖一水合物。
6.根据权利要求1所述的头孢特仑新戊酯片的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1 将头孢特仑新戊酯微粉、头孢特仑新戊酯超微粉、淀粉、乳糖和崩解剂混合均匀，加入羟丙纤维素制软材，制粒；
S2 将S1制得的颗粒于45~60℃温度下干燥，控制颗粒水分小于3%，整粒，然后加入硬脂酸镁，投入三维混合机混合均匀后，压片，得到头孢特仑新戊酯素片；
S3 配制胃溶型包衣材料，将S2制得的素片至于高效包衣机中喷液包衣，转速为8~15r/min，锅内温度为35~45℃，素片增重2~3%后，干燥，得到头孢特仑新戊酯片。
7.根据权利要求6所述的头孢特仑新戊酯片的制备方法，其特征在于：所述头孢特仑新戊酯微粉的粒径为35~50μm，经球磨机粉碎得到；所述头孢特仑新戊酯超微粉的粒径为2~6μm，经超微粉碎机粉碎得到。
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