CN106620675A - 一种组合物在制备治疗口腔黏膜炎的产品中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种组合物在制备治疗口腔黏膜炎的产品中的应用。所述组合物包括贻贝软组织提取物和胰蛋白酶，任选地可以包括其他载体。本发明采用的胰蛋白酶与贻贝软组织提取物的蛋白质组合物具有治疗口腔黏膜炎的功能，同时对治疗由口腔黏膜炎引起的口腔皮损、疼痛、充血红肿、口干口苦以及咽喉肿痛现象有突出效果。本发明采用的组合物治疗口腔黏膜炎起效迅速，疗程短、治愈率高，无刺激、无使用依赖性、作用持久且无任何毒副作用，不产生依赖性。

Description

一种组合物在制备治疗口腔黏膜炎的产品中的应用

技术领域

本发明涉及生物医药领域，更具体地，涉及一种组合物在制备治疗口腔黏膜炎的产品中的应用。

背景技术

口腔黏膜炎，又称“口腔溃疡”，是指口腔的炎症性和溃疡性反应。多见于唇内侧、舌头、舌腹、颊黏膜、前庭沟、软腭等部位。发作时疼痛剧烈，局部灼痛明显，严重者还会影响饮食、说话，对日常生活造成极大不便，可并发口臭、慢性咽炎、便秘、头痛、头晕、恶心、乏力、烦躁、发热、淋巴结肿大等全身症状。

引发口腔黏膜炎的原因诸多，如：微生物感染，口腔局部创伤，肿瘤的放、化疗，过度劳累，感冒等。

目前，治疗口腔黏膜炎的产品主要有皮质激素、非甾体抗炎药、秋水仙碱、反应停以及用于活血化瘀，化湿解毒的中药。但是，以上产品多为激素类，长期使用易产生耐药性，副作用较大，且孕妇禁用，而中药药理不明，具有一定的毒性。

贻贝(Mytilusedulis Linnaeus)是一种海洋软体动物，属于双壳贝类，俗称“淡菜”、“青口”、“孔雀蛤”等，遍布世界各沿岸国家。贻贝种类繁多，仅中国沿海就有30多种，经济价值较高的有10多种，其中紫贻贝、翡翠贻贝和厚壳贻贝是主要的养殖品种。贻贝富含蛋白质、脂肪、碳水化合物、钙、磷、铁、核黄素、尼克酸等营养元素，而且具有很高的药用价值。

胰蛋白酶(Trypsin,Parenzyme)，EC 3.4.21.4，是从牛、羊、猪的胰脏提取的一种丝氨酸蛋白水解酶。胰脏制造的前体胰蛋白酶原分泌到小肠后，肠肽酶使其活化，成为胰蛋白酶。胰蛋白酶是肽链内切酶，它能选择性地水解多肽链的赖氨酸和精氨酸残基中的羧基。胰蛋白酶不仅起消化酶的作用，而且还能限制分解糜蛋白酶原、羧肽酶原、磷脂酶原等其它酶的前体，起活化作用。

目前，胰蛋白酶主要是用于细胞培养，本发明人在中国发明专利申请号201610883795.4提出了含有胰蛋白酶和贻贝软组织提取物的蛋白质组合物用于治疗妇科炎症，所述妇科炎症主要是由霉菌、葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、淋病双球菌、结核杆菌、滴虫和阿米巴虫等引起的炎症。

发明内容

出人意料地，本发明人发现贻贝软组织提取物和胰蛋白酶的组合可用于治疗口腔黏膜炎。

根据本发明的一个方面，本发明涉及包括贻贝软组织提取物和胰蛋白酶的蛋白质组合物在制备用于治疗口腔黏膜炎的产品中的应用。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述蛋白质组合物按重量份可以包括：贻贝软组织提取物0.1-20份，以及胰蛋白酶0.1-10份。

根据本发明的一个或多个实施方式，按蛋白质组合物的重量计，贻贝软组织提取物可以是例如0.1份、0.15份、0.2份、0.25份、0.3份、0.35份、0.4份、0.45份、0.5份、0.55份、0.6份、0.65份、0.7份、0.75份、0.8份、0.85份、0.9份、0.95份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份、5.5份、6份、6.5份、7份、7.5份、8份、8.5份、9份、9.5份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份等，以及胰蛋白酶可以是例如0.1份、0.15份、0.2份、0.25份、0.3份、0.35份、0.4份、0.45份、0.5份、0.55份、0.6份、0.65份、0.7份、0.75份、0.8份、0.85份、0.9份、0.95份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份、5.5份、6份、6.5份、7份、7.5份、8份、8.5份、9份、9.5份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份等。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述蛋白质组合物中：贻贝软组织提取物与胰蛋白酶可以分别隔离存在或可以混合存在。这里，“隔离存在”是指两种成分以保持各自性质的互不干扰的独立包装存在。“混合存在”是指两种成分混合存在于一个包装中。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述蛋白质组合物中：贻贝软组织提取物与胰蛋白酶可以是干粉。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述蛋白质组合物中：贻贝软组织提取物与胰蛋白酶可以是液体。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述蛋白质组合物配制为液体后的最终pH值为2.5-9.0，例如，优选pH值为4.5-8.0，或者，例如优选pH值为5.5-7.0。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述贻贝软组织提取物是以贻贝除贝壳以外的所有组分为原料，经过酸性水溶液提取而获得的上清液，其中蛋白质含量为0.2-15mg/ml，pH值1.0-6.0。特别地，所述贻贝软组织提取物可以是以足丝为原料经过酸性水溶液提取而获得的上清液。

根据本发明的一个或多个方面，所述贻贝包括紫贻贝、翡翠贻贝、厚壳贻贝中的一种、两种或三种。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述酸性水溶液可以选自：乙酸-乙酸钠缓冲液、乙酸、柠檬酸、高氯酸等，但不限于此。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述贻贝软组织提取物的蛋白质含量可以为例如0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1.0mg/ml、1.5mg/ml、2.0mg/ml、2.5mg/ml、3.0mg/ml、3.5mg/ml、4.0mg/ml、4.5mg/ml、5.0mg/ml、5.5mg/ml、6.0mg/ml、6.5mg/ml、7.0mg/ml、7.5mg/ml、8.0mg/ml、8.5mg/ml、9.0mg/ml、9.5mg/ml、10.0mg/ml、10.5mg/ml、11.0mg/ml、11.5mg/ml、12.0mg/ml、12.5mg/ml、13.0mg/ml、13.5mg/ml、14.0mg/ml、14.5mg/ml和15.0mg/ml等，但不限于此。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述胰蛋白酶可以是从市场上常规购买的。替代地，所述胰蛋白酶可以是通过盐析、柱层析等方法制备的。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述治疗可以包括缓解性治疗和预防性治疗。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述口腔黏膜炎是由人类巨细胞病毒和ER病毒引起的。

本发明的另一方面涉及一种治疗口腔黏膜炎的药物组合物，其中，所述药物组合物可以包括贻贝软组织提取物和胰蛋白酶。

根据本发明的一个或者多个实施方式，所述药物组合物还可以包括其它活性成分。

根据本发明的一个或者多个实施方式，所述药物组合物还可以包括药学上可接受的载体。

根据本发明的一个或者多个实施方式，所述药物组合物可以是全身给药或局部给药，优选局部给药。

根据本发明的一个或者多个实施方式，所述药物组合物可以是片剂。

根据本发明的一个或者多个实施方式，所述药物组合物可以是液体剂。

根据本发明的一个或者多个实施方式，所述药物组合物可以是泡沫剂。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述药物组合物可以是凝胶剂。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述药物组合物可以是滴剂。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述载体可以包括任何以及所有的溶剂、盐、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等和它们中一种、多种或全部的组合，这是本领域技术人员所熟知的(例如参见Remington'sPharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990,pp.1289-1329)。除了与活性成分不相容的载体外，可考虑在治疗用或药物组合物中使用的任何常规载体。

本发明的又一个目的涉及上述本发明的蛋白质组合物或药物组合物在治疗口腔黏膜炎中的应用。

本发明的又一个目的涉及一种治疗口腔黏膜炎的方法，包括给予本发明的蛋白组合物或药物组合物。

根据本发明的一个或多个实施方式，向有需要的受试者给予根据本发明的蛋白质组合物，所述蛋白质组合物是包括贻贝软组织提取物和胰蛋白酶或是由其组成的。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述贻贝软组织提取物和胰蛋白酶可以是混合存在于组合物中。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述贻贝软组织提取物和胰蛋白酶可以是分别隔离存在于组合物中。这里，当将贻贝软组织提取物与胰蛋白酶组合给药时，给药可以是顺序给药或者同时给药，优选可以是顺序给药。对于顺序给药来说，可以将贻贝软组织提取物和胰蛋白酶以任何顺序给药。例如，可以先给予贻贝软组织提取物再给予胰蛋白酶，以此顺序交替给药持续整个治疗，或者可以先给予胰蛋白酶再给予贻贝软组织提取物，以此顺序交替给药持续整个治疗，或者可以在治疗的每一天以不同顺序给药。

本发明采用的胰蛋白酶与贻贝软组织提取物的蛋白质组合物具有治疗口腔黏膜炎的功能，同时对治疗由口腔黏膜炎引起的口腔皮损、疼痛、充血红肿、口干口苦以及咽喉肿痛现象有突出效果。本发明采用的组合物治疗口腔黏膜炎起效迅速，疗程短、治愈率高，无刺激、无使用依赖性、作用持久且无任何毒副作用，不产生依赖性。

具体实施方式

以下实施例以治疗口腔黏膜炎的蛋白质组合物为例进行说明，但不限于此，上述本发明提出的各种包含贻贝软组织提取物及胰蛋白酶的产品均适用于本发明。

实施例1：贻贝软组织提取物的制备方法。

取贻贝去壳，收集软组织300g，分成三份，每份加入100ml含量0.3％的下表1中的酸性溶液，匀浆10min后离心得到上清液即为贻贝软组织提取物。

测定上清液中蛋白含量和pH值，采用考马斯亮蓝法测定蛋白含量。

表1

实例	酸性溶液	蛋白质含量	pH值
				1	柠檬酸	2.6mg/ml	4.5
2	乙酸	3.5mg/ml	3.2
				3	高氯酸	3.0mg/ml	1.0

实施例2：一种用于治疗口腔黏膜炎的喷剂。

从陕西源太生物科技公司购得胰蛋白酶。产品由以下组分构成：配方1：实施例1的实例2中制备的贻贝软组织提取物200mg，胰蛋白酶200mg，加入去离子水至100g，充分溶解后形成喷剂。配方2：实施例1的实例2中制备的贻贝软组织提取物200mg，加入去离子水至100g充分溶解、混匀后形成喷剂。

收集30例因放疗引发的口腔黏膜炎患者参与测试，将其分为2组，每组15例患者，患者口腔皮损严重，局部疼痛剧烈，有口干口苦，咽喉肿痛现象。早、晚清洁口腔后分别使用上述2个配方的产品，连续使用1周，使用后的患者症状，结果见表2。

表2：

	治愈(例)	有效(例)	无效(例)	总有效率(％)
					配方1	7	6	2	86.7％
配方2	4	7	4	73.3％

以上试验说明贻贝软组织提取物与胰蛋白酶对口腔黏膜炎症状均有一定的治疗作用，但两者组合的治疗效果更佳。

实施例3：一种治疗口腔黏膜炎的组合物。

配制由以下组分构成的产品：贻贝软组织提取物200mg，菠萝蛋白酶200mg，芦荟提取物100mg，薄荷提取物100mg，茶树提取物100mg，罗汉果提取物100mg，金银花提取物100mg，加入去离子水至100g，充分溶解、混匀后形成喷剂。收集20例因化疗引发的口腔黏膜炎患者进行试验，患者口腔皮损严重，局部疼痛剧烈，有口干口苦，咽喉肿痛现象。将患者分为2组，每组10例患者。10例喷涂本实施例喷剂，10例患者使用醋酸氯己定含漱液，每天早、晚清洁口腔后分别使用本实施例喷剂或对照产品，连续使用1周，观察使用后患者症状，结果见表3。

表3：

以上数据为症状有所好转的病例数；

试验结果说明，使用本发明的贻贝软组织提取物和菠萝蛋白酶组合物后，患者口腔患处皮肤皮损、疼痛、充血红肿现象明显好转，口干口苦、咽喉肿痛现象明显好转，此外患处的变化情况较市售产品更明显，证明贻贝软组织提取物和菠萝蛋白酶组合物有治疗口腔粘膜炎的作用。

此外，使用对照产品的患者普遍反应有刺激感，而使用本发明凝胶时无刺激感。

当然，本发明还可有其它多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.包含贻贝软组织提取物和胰蛋白酶的组合物在制备治疗口腔黏膜炎的药物中的应用。

2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述蛋白质组合物按重量份包括：贻贝软组织提取物0.1-20份，胰蛋白酶0.1-20份，例如按组合物的重量计，贻贝软组织提取物例如是0.1份、0.15份、0.2份、0.25份、0.3份、0.35份、0.4份、0.45份、0.5份、0.55份、0.6份、0.65份、0.7份、0.75份、0.8份、0.85份、0.9份、0.95份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份、5.5份、6份、6.5份、7份、7.5份、8份、8.5份、9份、9.5份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份，以及胰蛋白酶例如是0.1份、0.15份、0.2份、0.25份、0.3份、0.35份、0.4份、0.45份、0.5份、0.55份、0.6份、0.65份、0.7份、0.75份、0.8份、0.85份、0.9份、0.95份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份、5.5份、6份、6.5份、7份、7.5份、8份、8.5份、9份、9.5份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份中的任何具体质量分数。

3.根据前述任一权利要求的应用，其中所述蛋白质组合物中：贻贝软组织提取物与胰蛋白酶分别隔离存在或混合存在；和/或其中所述蛋白质组合物中：贻贝软组织提取物与胰蛋白酶是干粉或液体。

4.根据前述任一权利要求的应用，其中所述蛋白质组合物配制为液体后的最终pH值为2.5-9.0，例如，优选pH值为4.5-8.0，例如，优选pH值为5.5-7.0；和/或其中所述贻贝软组织提取物是以贻贝为原料，经过酸性水溶液提取而获得的上清液，其中蛋白质含量为0.2-15mg/ml，pH值1.0-6.0。

5.根据前述任一权利要求的应用，其中所述贻贝包括紫贻贝、翡翠贻贝、厚壳贻贝中的一种、两种或三种，和/或其中所述酸性水溶液包括：乙酸-乙酸钠缓冲液、乙酸、柠檬酸、高氯酸，或者其中所述贻贝软组织提取物的蛋白质含量例如为0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1.0mg/ml、1.5mg/ml、2.0mg/ml、2.5mg/ml、3.0mg/ml、3.5mg/ml、4.0mg/ml、4.5mg/ml、5.0mg/ml、5.5mg/ml、6.0mg/ml、6.5mg/ml、7.0mg/ml、7.5mg/ml、8.0mg/ml、8.5mg/ml、9.0mg/ml、9.5mg/ml、10.0mg/ml、10.5mg/ml、11.0mg/ml、11.5mg/ml、12.0mg/ml、12.5mg/ml、13.0mg/ml、13.5mg/ml、14.0mg/ml、14.5mg/ml和15.0mg/ml。

6.根据前述任一权利要求的应用，其中所述药物由根据前述任一权利要求的蛋白质组合物组成，或者包括根据前述任一权利要求的蛋白质组合物，并且所述药物用于治疗口腔黏膜炎。

7.根据权利要求6的应用，其中所述治疗包括缓解性治疗和预防性治疗。

8.根据前述任一权利要求6-7的应用，其中所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。

9.根据前述任一权利要求6-8的应用，其中所述药物是片剂、液体剂、泡沫剂、凝胶剂或滴剂。

10.根据前述任一权利要求6-9的应用，其中所述药物是全身给药或局部给药。