CN103536550A - 注射用氟氧头孢钠组合物冻干粉针 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用氟氧头孢钠组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造技术领域，包含以下重量份原料成分：氟氧头孢钠50～500份，壳聚糖纳米粒25～250份，注射用水2000份。本发明的优点是：本发明提供一种氟氧头孢钠与壳聚糖纳米粒按适宜比例混合的组合物，并制成注射用冻干粉针作为新型抗菌药物用于临床；（1）生产工艺先进，制剂稳定，贮存期久；（2）见效快，协同作用后抗菌活性强；（3）生物利用度高，半衰期长；（4）使用安全、疗效确切、质量可控；（5）剂量准确、使用方便。

Description

注射用氟氧头孢钠组合物冻干粉针

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用氟氧头孢钠组合物冻干粉针。

背景技术：

氟氧头孢钠是白色至浅黄白色粉末。无臭，极易溶于水或甲醇，溶于乙醇或无水乙醇，几乎不溶于乙醚。抗菌谱主要包括金黄色葡萄球菌、链球菌（肠球菌除外)、肺炎链球菌、消化链球菌、卡他球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌以及拟杆菌等，本品为氧头孢烯类抗生素，抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌（除肠球菌外）与多数肠杆菌科细菌均有高度抗菌活性。

本品静滴0.5g、1g或2g，历时1小时，最高血药浓度分别为20μg／mL、45μg／mL和90μg／mL，半衰期t1/2（β）分别为73.4、49.2和40分钟。如以上量点滴2小时，则最高血药浓度分别为10μg／mL、24μg／mL和48μg／mL，半衰期t1/2（β）分别为46.2分钟、57分钟和69分钟，由上可以看出本品的体内生物利用度较低，半衰期短，其不良反应有肾功能减退，造血系统变化（红细胞减少、粒细胞减少、血红蛋白降低、嗜酸细胞增多、血细胞比容下降、血小板减少或增多，并罕见溶血性贫血），肝酶单项或多项上升，恶心、呕吐、腹泻、软便、伪膜性肠炎（罕见），皮疹及瘙痒，过敏性休克，药物热，咳嗽、呼吸困难及肺X光影象改变症状，口腔炎，头晕、倦怠、血或尿淀粉酶升高以及注射局部静脉炎等。

壳聚糖是一种天然高分子聚合物，属于氨基多糖，是至今为止唯一发现的带阳离子性质的碱性多糖，壳聚糖在自然界中广泛存在于低等生物菌类，藻类的细胞，节支动物虾、蟹、昆虫的外壳等。壳聚糖不与体液反应，对细胞有亲和性，能被广泛存在于生物组织的溶菌酶降解，且能被生物体完全吸收。此外，壳聚糖具有对机体的免疫调节作用，壳聚糖具有激活机体系统、介导机体系统的系列生物学效应,提高吞噬细胞的系统功能。巨噬细胞表面存在着细菌多糖的受体，而壳聚糖作为细菌多糖的类似物，能刺激巨噬细胞活化，产生如下反应：促进其吞噬功能，增强它在其它免疫应答中的协同效应，从而实现机体对T细胞、NK细胞和B细胞的调节，介导机体的细胞免疫应答和体液免疫应答。壳聚糖还可用作保健品添加剂，具有调节血脂、降血压、提高免疫力、调节血糖及排除体内有害重金属等作用，壳聚糖纳米粒在药理活性方面的应用价值在众多领域引起了越来越广泛的关注，尤其是在医药领域。但目前临床上还没有含壳聚糖纳米粒的药物剂型。

发明内容：

本发明经过试验摸索，研制成生物利用度高、易于携带和运输、临床使用方便的注射用氟氧头孢钠组合物的冻干粉针，降低临床给药剂量，保证了临床用药的安全性。

本发明提出一种注射用氟氧头孢钠组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

氟氧头孢钠      50～500份

壳聚糖纳米粒    25～250份

注射用水        2000份

本发明还提出了制备上述注射用氟氧头孢钠组合物冻干粉针的制备方法，该方法包括以下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

1、将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

2、称取上述过100目筛网的壳聚糖粉末100g，室温下（25℃）加入0.1mol/L乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；

3、用1%NaOH调节pH=5.0；

4、搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

5、将上述胶体溶液4℃高速离心（18krpm）30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却并置减压干燥箱中干燥（30℃以下）得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv。

（二）注射用氟氧头孢钠组合物冻干粉针的制备：

（1）依照上述组分量称取氟氧头孢钠50～500份，壳聚糖纳米粒25～250份，缓慢加入一定量的50℃～90℃的注射用水，60℃～80℃条件下搅拌至溶解；

（2）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至4～6，向所得溶液加入注射用水至全量，然后加入溶液重量0.05%～0.15%的活性炭搅拌30min，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按生产规格计算装量；

（3）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃±2℃，保温2h～4h，然后抽真空至冷冻干燥箱压强低于10Pa，然后以2℃/h升温至-25℃±2℃升华干燥，保温8h～10h，升温至30℃～35℃，保温3h，冷冻干燥结束，出箱。

本发明的有益效果为：

本发明提供一种氟氧头孢钠与壳聚糖纳米粒按适宜比例混合的组合物，并制成注射用冻干粉针作为新型抗菌药物用于临床；（1）生产工艺先进，制剂稳定，贮存期久；（2）见效快，协同作用后抗菌活性强；（3）生物利用度高，半衰期长；（4）使用安全、疗效确切、质量可控；（5）剂量准确、使用方便。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明作详细说明，但本发明的范围非限于这些实施例的范围。

实施例1注射用氟氧头孢钠组合物冻干粉针的制备(以1000支)

1.处方

氟氧头孢钠        200g

壳聚糖纳米颗粒    100g

注射用水          2000mL

2.制备工艺

(1)称取氟氧头孢钠200g，壳聚糖纳米粒100g，缓慢加入1500mL的70℃注射用水，边加入边搅拌至溶解。

(2)用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至4.5，向所得溶液加入注射用水至全量，然后加入0.1g的活性炭搅拌30min，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按每瓶0.2g计算装量。

(3)根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃±2℃，保温3h，然后抽真空至冷冻干燥箱压强低于0.1mmHg，然后缓慢升温至-25℃±2℃升华干燥，保温7h，升温至30℃，保温3h，冷冻干燥结束，出箱。

实施例2注射用氟氧头孢钠组合物冻干粉针的制备(以1000支)

1.处方

氟氧头孢钠        500g

壳聚糖纳米颗粒    250g

注射用水          2000mL

2.制备工艺

(1)称取氟氧头孢钠500g，壳聚糖纳米粒250g，缓慢加入1500mL的70℃注射用水，边加入边搅拌至溶解。

(2)用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至4.5，向所得溶液加入注射用水至全量，然后加入0.1g的活性炭搅拌30min，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按每瓶0.1g计算装量。

(3)根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃±2℃，保温3h，然后抽真空至冷冻干燥箱压强低于0.1mmHg，然后缓慢升温至-25℃±2℃升华干燥，保温7h，升温至30℃，保温3h，冷冻干燥结束，出箱

实施例3注射用氟氧头孢钠组合物冻干粉针的制备(以1000支)

1.处方

氟氧头孢钠        200g

壳聚糖纳米颗粒    100g

注射用水          2000mL

2.制备工艺

(1)称取氟氧头孢钠200g，壳聚糖纳米粒100g，缓慢加入1500mL的70℃注射用水，边加入边搅拌至溶解。

(2)用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至4.5，向所得溶液加入注射用水至全量，然后加入0.1g的活性炭搅拌30min，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按每瓶40mg计算装量。

(3)根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃±2℃，保温3h，然后抽真空至冷冻干燥箱压强低于0.1mmHg，然后缓慢升温至-25℃±2℃升华干燥，保温7h，升温至30℃，保温3h，冷冻干燥结束，出箱.

实验资料

一抑菌性实验

1.实验方法

纸片法为扩散法中的一种（可用塑料泡沫或牛津杯替代纸片），是微生物实验中灵敏度较高、广泛采用的一种方法。应用抗生素白纸片接种在有细菌的培养基内的扩散作用，有效药物可致纸片周围出现一圈不长菌的区域，称抑菌圈。抑菌圈越大，表示药物抑菌作用越强，即此菌对该药敏感度越高。纸片法可参考以下标准记录结果：抑菌圈<10mm，表示不敏感；10mm表示轻度敏感；11mm～15mm，表示中度敏感；16mm～20mm，表示高度敏感。

2.实验步骤

(1)用灭菌小棉签蘸取已配制好的金黄色葡萄球菌液（浓度为108cfu/mL），以刚浸湿整个棉签为度，轻轻地从4个不同方向平行交叉划线，使菌液均匀涂布于整个琼脂平板表面。

(2)分别配制20mg/mL的氟氧头孢钠、20mg/mL壳聚糖纳米粒、20mg/mL氟氧头孢钠组合物三组溶液和空白对照溶液，各取2mL于试管中并标记。用无菌小镊子取圆形滤纸8张，每两张浸于同一种药液中，浸透后取出，沥去过多的药液。将2片含一种药液的滤纸分别放在已接种细菌的琼脂平板表面的不同区域。为了位置间隔准确，事先在皿底用标记笔做上记号。

(3)将培养皿放入孵箱内于37℃孵育24h，观察纸片周围有无抑菌圈，将结果记录于表中。测量抑菌圈的直径，比较各药的抗菌效力。

3.实验结果

本次抑菌实验结果如下表1:

表1抑菌试验结果

受试样品	抑菌圈平均直径（mm）
		氟氧头孢钠溶液	13.8
壳聚糖纳米粒	10.0
		氟氧头孢钠壳聚糖纳米粒	19.7
空白对照	0

过体外实验证明含壳聚糖纳米粒的氟氧头孢钠组合物在抑制菌落的形成过程中具有良好的协同作用，值得临床推广应用。

二半衰期实验

1.实验材料

家兔(2.5kg左右)

样品一：氟氧头孢钠注射液

样品二：实例二冻干样品

三氯醋酸

显色剂

2.实验过程

(1)麻醉：全麻或局麻均可。取家兔六只（实验前禁食12小时不禁水），标号1号，2号，3号，4号，5号，6号；记录体重和性别，耳缘静脉注射3％戊巴比妥钠0.8～1.0mL/kg麻醉，仰位固定于兔手术台上。

(2)手术：颈部手术区剪毛，切皮约6cm左右，钝性分离皮下组织和肌肉，气管插管，分离出颈总动脉约2～3cm左右，在其下穿两根细线，结扎远心端，保留近心端。

(3)分别耳缘静脉注射10%样品一和样品二1mL/kg，1号、2号、3号家兔注射样品一；4号、5号、6号家兔注射样品二，后同。

(4)插管：用动脉夹夹住动脉近心端，再于两线中间的一段动脉上剪一“V”型切口，插入尼龙管，用线结扎牢固，以备取血用。

(5)取血：打开动脉夹放取空白血样0.4mL，分别放入1号管（空白管）和2号管（标准管）各0.2mL摇匀静置。而后分别腹腔注射20％样品一和样品二1.5mL/kg，分别于注射后0、15分钟时由动脉取血0.2mL加到含有7.5％三氯醋酸2.7mL的试管中摇匀。标准管加入0.1％氟氧头孢钠标准液0.1mL，其余各管加蒸馏水0.1mL摇匀。

(6)显色：将上述各管离心5分钟（1500-2000转/分），取上清液1.5mL，加0.5％亚硝酸钠0.5mL，摇匀后，再加入显色剂1mL显色。

(7)测定：于分光光度计在525nm波长下测定各样品管的光密度值，并根据下列公式计算半衰期

3.实验结果

本发明注射用氟氧头孢钠组合物冻干粉针和市售品氟氧头孢钠注射液的半衰期测定结果如下表2所示：

表2药物血浆半衰期测定结果

上述试验结果表明：注射样品一家兔药物血浆半衰期均明显较注射样品二长，说明本发明组合物可以延长药物的半衰期，提高生物利用度。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (2)

1.一种注射用氟氧头孢钠组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

氟氧头孢钠      50～500份

壳聚糖纳米粒    25～250份

注射用水        2000份。

2.一种权利要求1所述注射用氟氧头孢钠组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

（1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

（2）称取上述过100目筛网的壳聚糖粉末100g，室温下加入0.1mol/L乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液；

（3）用1%NaOH调节pH=5.0；

（4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，得胶体溶液，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

（5）将上述胶体溶液4℃高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却并置减压干燥箱中干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用氟氧头孢钠组合物冻干粉针的制备：

（1）依照上述组分量称取氟氧头孢钠50～500份，壳聚糖纳米粒25～250份，缓慢加入一定量的50℃～90℃的注射用水，60℃～80℃条件下搅拌至溶解；

（2）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至4～6，向所得溶液加入注射用水至全量，然后加入溶液重量0.05%～0.15%的活性炭搅拌30min，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按生产规格计算装量；

（3）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃±2℃，保温2h～4h，然后抽真空至冷冻干燥箱压强低于10Pa，然后以2℃/h升温至-25℃±2℃升华干燥，保温8h～10h，升温至30℃～35℃，保温3h，冷冻干燥结束，出箱。