CN102319219A - 一种头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物纳米制剂领域，尤其一种头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂及其制备方法，包括壳聚糖，三聚磷酸钠，头孢噻呋钠，其特征在于：壳聚糖：3-7mg/mL，三聚磷酸钠：1.13-2.63mg/mL，头孢噻呋钠：2-5mg/mL。其制备方法采用离子交联法，包括将壳聚糖溶解，头孢噻呋钠和三聚磷酸钠溶液溶解，并在磁力搅拌下，将含有头孢噻呋钠的三聚磷酸钠溶液加入壳聚糖溶液中等步骤。头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒由于分布靶向性和缓释性，可延长药物作用时间，增强药效，降低药物的毒副作用，并提高其抗菌稳定性；该制备方法简便可靠，质量可控，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物纳米制剂领域，尤其涉及一种头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂及其制备方法。
背景技术
头孢噻呋钠（Ceftiofur sodium ）是第三代头孢菌素类兽医临床专用抗生素，为广谱抗菌药,被广泛用于临床，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较强的抗菌作用。头孢噻呋作用于转录肽酶而阻断粘肽的合成，使细菌细胞壁缺失而达到杀菌作用。头孢噻呋具有稳定的β－内酰胺环，不易被耐药菌破坏，可作用于产β－内酰胺酶的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
头孢噻呋钠其制剂有头孢噻呋钠注射液及头孢噻呋钠混悬液。注射液面临体内药物有效浓度维持时间短的缺点，头孢噻呋钠混悬液虽在一定程度上解决了这个问题，但同时也存在粘度大，易沉降，物理稳定性不好，肌肉注射易导致局部刺激等问题。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明提供一种包封头孢噻呋钠的壳聚糖纳米粒制剂，包括壳聚糖，三聚磷酸钠，头孢噻呋钠，其特征在于：壳聚糖3-7mg/mL，三聚磷酸钠1.13-2.63mg/mL，头孢噻呋钠2-5mg/mL。
本发明中所用的壳聚糖的分子量=100Kda，壳聚糖的脱乙酰度=95%，纳米粒的粒径=120-240nm，纳米粒的包封率=45-84.31%。
本发明的制备方法，包括以下步骤：
① 将壳聚糖溶解于3%乙酸溶液中制成壳聚糖溶液；
② 将头孢噻呋钠和三聚磷酸钠溶液溶解于去离子水中制成含有头孢噻呋钠的三聚磷酸钠溶液；
③ 在磁力搅拌机搅拌下，将含有头孢噻呋钠的三聚磷酸钠溶液缓慢滴加入壳聚糖溶液中，继续搅拌10-60min，即制得头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒。
本发明所用磁力搅拌机速率为400-1200rpm。
头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂用壳聚糖与三聚磷酸钠通过阴阳离子静电作用自发形成纳米粒，将头孢噻呋钠包封于经交联的壳聚糖纳米粒网络结构中，从而实现了对水溶性低分子量药物头孢噻呋钠的缓释，可延长药物作用时间，增强药效，降低药物的毒副作用，并提高其抗菌稳定性。
本发明提供的头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂的制备方法，通过离子交联法成功制备粒径均匀、具有缓释效果的头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒，该制备方法简单可靠，质量可控，适于工业化生产。并且壳聚糖为天然的可生物降解的高分子材料，作为纳米制剂的载体，具有价格低廉、无毒、生物相容、生物黏附、可生物降解等优点。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明进一步详细的说明。
图1是本发明头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒透射电镜照片
图2是本发明头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒的粒度分布图
图3是本发明头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒的体外释放曲线
具体实施方式
实例1：
将壳聚糖3mg溶于0.3%的乙酸溶液10ml中，制得壳聚糖溶液（溶液A）；将三聚磷酸钠4.52mg和头孢噻呋钠10mg溶于去离子水4ml中，制得含有头孢噻呋钠的三聚磷酸钠溶液（溶液B），在磁力搅拌条件下，将溶液B缓慢滴加入溶液A中，继续搅拌30min即得头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂，搅拌速率为400rpm。
实例2：
将壳聚糖7mg溶于0.3%的乙酸溶液10ml中，制得壳聚糖溶液（溶液A）；将三聚磷酸钠10.52mg和头孢噻呋钠20mg溶于去离子水4ml中，制得含有头孢噻呋钠的三聚磷酸钠溶液（溶液B），在磁力搅拌条件下，将溶液B缓慢滴加入溶液A中，继续搅拌60min即得头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂，搅拌速率为1200rpm。
实例3：
将壳聚糖4mg溶于0.3%的乙酸溶液10ml中，制得壳聚糖溶液（溶液A）；将三聚磷酸钠6mg和头孢噻呋钠8mg溶于去离子水4ml中，制得含有头孢噻呋钠的三聚磷酸钠溶液（溶液B），在磁力搅拌条件下，将溶液B缓慢滴加入溶液A中，继续搅拌10min即得头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂，搅拌速率为800rpm。
头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂的表征：
外观形态观察
取头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂的胶体溶液，加超纯水（0.22μm滤过）适量稀释，用1.5%（w/v）磷钨酸负染色，滴于镀膜的电镜铜网上，晾干后，置于透射电镜下观察纳米粒的外观形态，拍照。
粒径大小及分布测定
取头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂的胶体溶液倒入比色皿中，置于粒度分析仪上测定其纳米粒平均粒径及粒度分布。
包封率的测定
采用透析法，取头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂的胶体溶液4mL，用透析袋装好，放于250mL三角瓶中，加入透析介质-超纯水40mL，于37℃、150rpm恒温振荡3h，取透析介质于292nm处检测，根据标准曲线方程计算透析液中头孢噻呋钠的浓度。按下式计算包封率、载药量。
体外释放度的测定
采用恒温振荡法，精密称取头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂20mg，置于50mL容量瓶中，释放介质定容即得200μg/mL的头孢噻呋钠工作液。精密量取工作液5mL，置入透析袋中，并将透析袋放入烧瓶中，加入释放介质(生理盐水和pH7.4磷酸盐缓冲液)75mL。放入恒温振荡箱中，37℃，100r/min恒温振荡。在0，0.5，1，2，3，4，6，8，12，14，16，20，24，30h时取释放介质5mL，同时补加75mL释放介质，含量测定采用紫外分光光度法，测定吸光度，按标准曲线方程求出溶出百分率，绘出头孢噻呋钠的释放曲线。同法操作绘出头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒的释放曲线。
采用离子交联法制备的头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒外观呈圆球形或近圆球形，壳聚糖纳米粒的粒径为120-240nm，多分散指数为0.220，说明粒径分布较窄，粒径大小均匀。纳米粒的包封率为45-84.31%，平均载药量为6.69%。体外释放实验表明头孢噻呋钠原料药在4h释放达到90%以上，壳聚糖纳米粒在此时仅释放10%。壳聚糖纳米粒相对原料药来说释放速率显著降低，30小时内仅释放33%。
头孢噻呋钠和头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒的体外抑菌实验
采用96孔板进行体外抑菌实验。以标准金黄色葡萄球菌和大肠杆菌作为实验菌，加入菌液后，使得药物浓度分别为187.5、94、47、23.5、12、6、3、1.5、0.8、0.4、0.2、0.1ug/ml， 37℃培养24h后观察。，以37℃培养24 h后能抑制细菌生长的最小药物浓度为最小抑菌浓度(MIC)。结果如下：
[0024] 头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒对大肠杆菌和金色葡萄球菌的最小抑菌浓度
菌种/浓度 最小抑菌浓度(ug·ml-1)
头孢噻呋钠 头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒
大肠杆菌 0.4 0.2
金色葡萄球菌 0.2 0.1
由上可见，大肠杆菌和金色葡萄球菌对头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒的敏感性均高于对原料药头孢噻呋钠，表明制备成头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒剂型后头孢噻呋钠对敏感菌的药物敏感性增强。
Claims (7)
1.一种头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂，包括壳聚糖，三聚磷酸钠，头孢噻呋钠，其特征在于：壳聚糖3-7mg/mL，三聚磷酸钠1.13-2.63mg/mL，头孢噻呋钠2-5mg/mL。
2.根据权利要求1所述的一种头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂，其特征在于：所用的壳聚糖的分子量=100KDa。
3.根据权利要求1所述的一种头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂，其特征在于：壳聚糖的脱乙酰度=95%。
4.根据权利要求1所述的一种头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂，其特征在于：纳米粒的粒径=120-240nm。
5.根据权利要求1所述的一种头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂，其特征在于：纳米粒的包封率=45-84.31%。
6.一种如权利要求1所述的头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂的制备方法，包括以下步骤：
将壳聚糖溶解于0.3%乙酸溶液中制成壳聚糖溶液；
将头孢噻呋钠和三聚磷酸钠溶液溶解于去离子水中制成含有头孢噻呋钠的三聚磷酸钠溶液；
在磁力搅拌下，将含有头孢噻呋钠的三聚磷酸钠溶液缓慢滴加入壳聚糖溶液中，继续搅拌10-60min，即制得头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒。
7.根据权利要求6所述的头孢噻呋钠壳聚糖纳米粒制剂的制备方法，其特征在于：磁力搅拌速率为400-1200rpm 。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120118 |