CN103536617A - 注射用头孢他啶组合物冻干粉针 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用头孢他啶组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造技术领域，包含以下重量份原料成分：头孢他啶7.26～9.17份，壳聚糖纳米粒5.78～7.67份，注射用水81.38～87.10份。本发明的优点是：1）体外抗菌活性谱更广，显著增强了头孢他啶对革兰阴性菌抗菌活性；2）载药纳米粒作为异物而被巨噬细胞吞噬,到达网状内皮系统分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶部位,或连接有配基、抗体、酶底物所在的靶部位；3）活性的增强使患者用药周期缩短，降低了头孢他啶蓄积引起不良反应发生的可能性；4）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。

Description

注射用头孢他啶组合物冻干粉针

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用头孢他啶组合物冻干粉针。 

背景技术：

头孢他啶为半合成的第三代头孢菌素，作用机制与其它头孢菌素类药相似，该品能抑制转肽酶在细胞壁合成的最后一步交叉连接中的转肽作用，使交叉连接不能形成，从而影响细胞壁合成，导致细菌溶菌死亡。适用于敏感革兰氏阴性杆菌所至的败血症、下呼吸系感染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染。 

与其它第三代的抗生素相似，有着较广泛的反应对抗革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌。不同的是，它能有效对抗绿脓杆菌，却对革兰氏阳性菌的抗力较弱，肠球菌、耐甲氧西林的葡萄球菌、李司忒菌、螺旋杆菌、难辨梭状芽胞杆菌和脆弱拟杆菌(大部分菌株）对该品耐药。本品常见的不良反为应射部位轻度静脉炎，偶可发生一过性血清氨基转移酶酶、血尿素氮、血肌酐值的轻度升高，白细胞、血小板减少及嗜酸性粒细胞增多等。 

壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，是由天然无活性的甲壳素经脱乙酰基后得到的。壳聚糖的结构与纤维素十分相似，只是糖环C2上的乙酰氨基代替了羟基，这个乙酰氨基赋予壳聚糖特殊的特性，使其可以用于药物制剂方面。壳聚糖在弱酸溶剂中易于溶解，特别值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，这些氨基通过结合负电子来抑制细菌。壳聚糖呈弱碱性，有很强的亲水性，可与盐酸和醋酸等无机或有机酸合成盐。壳聚糖的很多生理活性使其在医药领域有着广泛的应用。 

壳聚糖纳米粒作为新型的抗菌材料是一种粒径小于100nm的微粒，该纳米微粒由于抗菌剂的高比表面积和高反应活性的特殊效应，大大提高了整体的抗菌效果，可以使微生物包括细菌、真菌、酵母菌、藻类以及病毒等的生长和繁殖保持较低的水平。用壳聚糖纳米粒制成的各种制品，可有效避免细菌的传播，并能作为一种药物载体具有缓释、靶向作用且单独使用时具有较弱的抗菌、抑菌作用。 

发明内容：

本发明的目的就是针对含单一成分的头孢他啶抗菌药物，提供一种抗菌谱更广、抗菌作用更强的头孢他啶抗菌药物组合物及其药物制剂。 

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。 

本发明提供头孢他啶组合物，该组合物的处方由头孢他啶、壳聚糖纳米粒、注射用水构成，其特征在于：壳聚糖纳米粒可以作为头孢他啶的骨架剂、增溶剂、增效剂（壳聚糖纳米粒本身具有一定的抗菌活性，与头孢他啶组合后起到协同抗菌作用）。 

一种注射用头孢他啶组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分： 

头孢他啶        7.26～9.17份 

壳聚糖纳米粒    5.78～7.67份 

注射用水        81.38～87.10份 

本发明提供一种注射用头孢他啶组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 

（一）壳聚糖纳米粒的制备： 

1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛； 

2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下（20℃）加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)； 

3）用1%NaOH调节pH=5.0； 

4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒； 

5）将上述胶体溶液4℃高速离心（18000r/min）30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥（30℃以下）得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv； 

（二）注射用头孢他啶组合物冻干粉针的制备： 

1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解； 

2）加入处方量的头孢他啶并搅拌溶解至澄清； 

3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按头孢他啶计每瓶1.0g计算装量； 

4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。 

本发明的有益效果为： 

本发明提供一种头孢他啶与壳聚糖纳米粒按1:0.8比例混合的组合物，并制成注射用冻干粉针作为抗菌药物用于临床。本发明人通过查阅大量的文献资料和多次试验筛选论证，该组合物具有如下优点：1）体外抗菌活性谱更广，显著增强了头孢他啶对革兰阴性菌抗菌活性；2）载药纳米粒作为异物而被巨噬细胞吞噬,到达网状内皮系统分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶部位,或连接有配基、抗体、酶底物所在的靶部位；3）活性的增强使患者用药周期缩短，降低了头孢他啶蓄积引起不良反应发生的可能性；4）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。 

具体实施方式：

以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不限制本发明范围。 

实施例一、注射用头孢他啶组合物冻干粉针的制备，以1000支计。 

 1.处方： 

头孢他啶         1000g 

壳聚糖纳米粒     800g 

注射用水         2000ml 

2.制备工艺： 

称取800g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。 

加入1000g的头孢他啶并搅拌溶解至澄清。 

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按头孢他啶计每瓶1.0g计算装量。 

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。 

实施例二、注射用头孢他啶组合物冻干粉针的制备，以1000支计。 

1.处方： 

头孢他啶        1000g 

壳聚糖纳米粒    865g 

注射用水        2000ml 

2.制备工艺： 

称取865g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。 

加入1000g的头孢他啶并搅拌溶解至澄清。 

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按头孢他啶计每瓶1.0g计算装量。 

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷 冻干燥结束，出箱。 

实施例三、注射用头孢他啶组合物冻干粉针的制备，以1000支计。 

 1.处方： 

头孢他啶       1000g 

壳聚糖纳米粒   757g 

注射用水       2000ml 

2.制备工艺： 

称取757g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。 

加入1000g的头孢他啶并搅拌溶解至澄清。 

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按头孢他啶计每瓶1.0g计算装量。 

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时后，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。 

实验资料 

1、材料与方法 

1.1药物注射用头孢他啶（由A司生产）、注射用头孢他啶（由B司生产）、实施例一组合物样品。 

1.2菌种耐甲氧西林的葡萄球菌 

1.3统计方法 

试验数据以均数±标准差(x±s)表示。所有计量资料采用t检验,计数资料采用秩和检验。 

1.4体外抗菌实验 

1.4.1液体稀释法(1)牛肉膏汤液体培养基的制备：取牛肉膏3g、蛋白胨10g、氯化钠5g,置烧杯中,加少量蒸馏水加热熔化后,再加蒸馏水稀释至1000ml，用0.1mol/L NaoH溶液调pH值至7.5，滤过,分装于三角烧瓶内,灭菌30min,备用。(2)含药液培养基的制备：分别取试药的无菌供试液(1 g/ml)10ml至第1组皿,加40ml已熔化并保温于56℃的牛肉膏汤琼脂培养基,混匀,制成含药琼脂培养基。再吸取上述牛肉膏汤琼脂25ml于第2组皿,加25ml牛肉膏汤琼脂培养基,混匀,如此等倍稀释,制成终浓度为200、100、50、25、12.5、6.25、3.125、1.56g/L(1/5、1/10、1/20、1/40、1/80、1/160、1/320、1/640)的含药液培养基；(3)菌种的接种与培养:取小试管24支,分别加入上述各浓度药物培养基1ml，再加入10-3稀释的新鲜菌液0.1ml。同法制备试药对照(不加菌液)和菌株对照(加不含药物的液体培养基)。置37℃温箱培养24h,观察细菌生长情况,以不显示混浊,完全无菌生长的试药浓度为药物对该菌株的最低抑菌浓度(MIC)。选出MIC试验中无菌生长的培养基管,用接种环取一环接种于不含试药的琼脂培养基上,置37℃温箱培养18h,观察细菌生长情况,完全无菌生长的试药浓度为药物对该菌株的最低杀菌浓度(MBC)。 

2、结果与讨论 

2.1液体稀释法注射用头孢他啶（由A司生产）、注射用头孢他啶（由B司生产）、实施例一组合物样品对耐甲氧西林的葡萄球菌均有不同程度的抑制作用,其MBC均值分别为:5.4、5.1、1.7（g/L），且本发明提供的实施例一组合物样品抗菌效果明显优于其它两组，有统计学差异，值得临床推广应用。 

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。 

Claims (2)

1.一种注射用头孢他啶组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

头孢他啶        7.26～9.17份

壳聚糖纳米粒    5.78～7.67份

注射用水        81.38～87.10份。

2.一种权利要求1所述注射用头孢他啶组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液；

3）用1%NaOH调节pH=5.0；

4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

5）将上述胶体溶液4℃高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用头孢他啶组合物冻干粉针的制备：

1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

2）加入处方量的头孢他啶并搅拌溶解至澄清；

3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按头孢他啶计每瓶1.0g计算装量；

4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。