CN103585117A - 注射用头孢噻肟钠组合物冻干粉针 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用头孢噻肟钠组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造技术领域，包含以下重量份原料成分：头孢噻肟钠7.26～9.17份，壳聚糖纳米粒5.78～7.67份，注射用水81.38～87.10份。本发明的优点是：1）壳聚糖纳米粒提高了头孢噻肟钠的比表面积和高反应活性的特殊效应，大大提高了其抗菌效果2）；抗菌谱变广且耐药性明显下降；3）活性的增强使患者用药周期缩短，降低了头孢噻肟钠蓄积引起不良反应发生的可能性；4）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。

Description

注射用头孢噻肟钠组合物冻干粉针

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用头孢噻肟钠组合物冻干粉针。 

背景技术：

头孢噻肟钠属第三代半合成头孢菌素类，其抗菌谱广，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、需氧菌和某些厌氧菌均有较好的抗菌活性，特别对革兰阴性菌的杀灭作用更强。随着头孢噻肟钠在临床的广泛使用，许多临床病原菌对头孢噻肟钠产生耐药性而导致临床治疗方案的失败。这些治疗的失败通常是由细菌产生的β内酰胺酶造成的.细菌产生的β内酰胺酶导致头孢噻肟钠结构中β内酰胺环被水解破坏.针对临床中耐药菌株日渐增加的情况临床上采用不可逆的竞争性β内酰胺酶抑制剂作用于β内酰胺酶的活性部位，使其失活。壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，是由天然无活性的甲壳素经脱乙酰基后得到的。壳聚糖的结构与纤维素十分相似，只是糖环C2上的乙酰氨基代替了羟基，这个乙酰氨基赋予壳聚糖特殊的特性，使其可以用于药物制剂方面。壳聚糖在弱酸溶剂中易于溶解，特别值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，这些氨基通过结合负电子来抑制细菌。壳聚糖呈弱碱性，有很强的亲水性，可与盐酸和醋酸等无机或有机酸合成盐。壳聚糖的很多生理活性使其在医药领域有着广泛的应用。 

壳聚糖纳米粒作为新型的抗菌材料是一种粒径小于100nm的微粒，该纳米微粒由于抗菌剂的高比表面积和高反应活性的特殊效应，大大提高了整体的抗菌效果，可以使微生物包括细菌、真菌、酵母菌、藻类以及病毒等的生长和繁殖保持较低的水平。用壳聚糖纳米粒制成的各种制品，可有效避免细 菌的传播，并能，作为一种药物载体具有缓释、靶向作用且单独使用时具有较弱的抗菌、抑菌作用。 

发明内容：

本发明的目的就是针对含单一成分的头孢噻肟钠抗菌药物，提供一种抗菌谱更广、抗菌作用更强的头孢噻肟钠抗菌药物组合物及其药物制剂。 

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。 

本发明提供头孢噻肟钠组合物，该组合物的处方由头孢噻肟钠、壳聚糖纳米粒、注射用水构成，其特征在于：壳聚糖纳米粒可以作为头孢噻肟钠的骨架剂、增溶剂、增效剂(壳聚糖纳米粒本身具有一定的抗菌活性，与头孢噻肟钠组合后起到协同抗菌作用)。 

一种注射用头孢噻肟钠组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分： 

头孢噻肟钠        7.26～9.17份 

壳聚糖纳米粒      5.78～7.67份 

注射用水          81.38～87.10份 

本发明提供一种注射用头孢噻肟钠组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 

(一)壳聚糖纳米粒的制备： 

1)将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛； 

2)称取100g的壳聚糖粉末在室温下加入0.1mol／l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸溶液； 

3)用1％NaOH调节pH=5.0； 

4)搅拌下加入1％三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖／三聚磷酸钠质量比为6：1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒； 

5)将上述胶体溶液4℃高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2％，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv； 

(二)注射用头孢噻肟钠组合物冻干粉针的制备： 

1)将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解； 

2)加入处方量的头孢噻肟钠并搅拌溶解至澄清； 

3)用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1％的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按头孢噻肟钠计每瓶1.0g计算装量； 

4)根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。 

本发明的有益效果为： 

本发明提供一种头孢噻肟钠与壳聚糖纳米粒按1：0.8比例混合的组合物，并制成注射用冻干粉针作为抗菌药物用于临床。本发明人通过查阅大量的文献资料和多次试验筛选论证，该组合物具有如下优点：1)壳聚糖纳米粒提高了头孢噻肟钠的比表面积和高反应活性的特殊效应，大大提高了其抗菌效果2)；抗菌谱变广且耐药性明显下降；3)活性的增强使患者用药周期缩短，降低了头孢噻肟钠蓄积引起不良反应发生的可能性；4)壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。 

具体实施方式：

以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不限制本发明范围。 

实施例一、注射用头孢噻肟钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计。 

处方： 

头孢噻肟钠      1000g 

壳聚糖纳米粒    800g 

注射用水        2000ml 

2.制备工艺： 

称取800g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。 

加入1000g的头孢噻肟钠并搅拌溶解至澄清。 

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1％的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按头孢噻肟钠计每瓶1.0g计算装量。 

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。 

实施例二、注射用头孢噻肟钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计。 

1.处方： 

头孢噻肟钠      1000g 

壳聚糖纳米粒    865g 

注射用水        2000ml 

2.制备工艺： 

称取865g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。 

加入1000g的头孢噻肟钠并搅拌溶解至澄清。 

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1％的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按头孢噻肟钠计每瓶1.0g计算装量。 

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。 

实施例三、注射用头孢噻肟钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计。 

处方： 

头孢噻肟钠      1000g 

壳聚糖纳米粒    757g 

注射用水        2000ml 

2.制备工艺： 

称取757g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅 拌至溶解。 

加入1000g的头孢噻肟钠并搅拌溶解至澄清。 

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1％的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按头孢噻肟钠计每瓶1.0g计算装量。 

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。 

实验资料 

1、抑菌实验 

1、1菌种复苏与培养 

将变异链球菌标准菌种置于装有2mLBHI培养基、NB培养基的有盖试管，置于37℃、5％CO2培养箱内培养16h后，经比浊法判断试管变浑浊，说明菌种已复苏。 

把灭过菌的培养皿和培养基倒平板，冷却凝固后，用接种针挑取少许待复苏后的标准菌种进行划线接种，37℃恒温培养箱中培养24h后，再进行活化，使这些菌种有较强的活力。 

经复苏转种培养后，取新传代变异链球菌置于已灭菌的装有2mL培养基的盖试管中，加入适量40％葡萄糖，置于37℃、5％CO2培养箱内培养24h后，培养液用肉汤培养基释释，充分震荡后并用经麦氏比浊管法调整菌液浓度为109CFU／mL。 

1、2微孔板法筛选抑菌活性 

采用96孔微孔板进行抑菌活性的快速筛选，取变异链球菌悬液用培养液50倍稀释，混匀。取头孢噻肟钠组(A司产)、头孢噻肟钠组(B司产)、实施例一样品组溶解在适宜溶剂中，制成2mg／mL的溶液，经微滤膜除菌后，在96孔板上分别用肉汤培养基与变异链球菌作连续对倍稀释，使含药浓度分别为1000、500、250、125、62.5μg／mL。相同条件下，以纯二甲亚砜作溶剂对照，仅含菌液做空对照，同一板重复4次，共置于37℃、5％CO₂培养箱内培养18h，以培液透明为无菌生长的最低抑菌浓度(MIC值)。 

1、3抑菌效果的测定 

用酶标仪于450nm波长处测定细菌的OD(光密度，Optical Density)值，将96孔板用蒸馏水洗数遍，再用1％结晶紫染色15min，用蒸馏水冲洗至透明后，加入2％的SD洗脱生物膜，再用酶标仪于605nm波长处测试生物膜的OD值。抑菌率的计算方法如下： 

2、结果与讨论 

采用微孔板对倍稀释法测定3种样品对变异链球菌生长及其生物膜形的抑制率，结果见表1。 

由表可知，实施例一的样品组合物对变异链球菌生长及其生物膜形的抑制明显强于头孢噻肟钠组(A)和头孢噻肟钠组(B)两组，大大增强了抗菌效果。 

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。 

Claims (2)

1.一种注射用头孢噻肟钠组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

头孢噻肟钠      7.26～9.17份

壳聚糖纳米粒    5.78～7.67份

注射用水        81.38～87.10份。

2.一种权利要求1所述注射用头孢噻肟钠组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液；

3）用1%NaOH调节pH=5.0；

4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

5）将上述胶体溶液4℃高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用头孢噻肟钠组合物冻干粉针的制备：

1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

2）加入处方量的头孢噻肟钠并搅拌溶解至澄清；

3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按头孢噻肟钠计每瓶1.0g计算装量；

4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。