CN107028958A - 止泻木碱b在提高抑菌药物活性中的应用 - Google Patents

止泻木碱b在提高抑菌药物活性中的应用 Download PDF

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周丽娜
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Abstract

本发明属于医药技术领域,公开了一种天然化合物止泻木碱B，其制备方法和其在制备联合抑菌药物方面的应用。该化合物的化学名称为:止泻木碱B。采用体外培养法筛选实验，体外抑菌活性试验结果证明止泻木碱B在联合抑菌试验中与青霉素联合用药的体外抗菌活性作用显著，能够显著降低耐药菌的耐药性。本发明药物能有效解决细菌对多种抗生素的耐药问题，组合物成分之间具有显著的协同增效作用，可减少抗生素的用量，从而相应降低抗生素产生的副作用和不良反应。止泻木碱B在0.5～2.0mmol/ml浓度下可与青霉素发挥协同抑菌作用，使得青霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度减少至原来的1/8。

Description

止泻木碱B在提高抑菌药物活性中的应用
技术领域
本发明属医药技术领域,涉及化合物止泻木碱B在提高抑菌 药物活性中的应用。
背景技术
由于近年来人们对抗生素的过分依赖和滥用，耐药菌的种类 快速增加，并已迅速衍生出具有多重耐药性的新型菌株，这些多 重耐药菌与结核菌、艾滋病病毒相并列，已成为对人类健康构成 重大威胁的三大病原微生物。在被称为抗生素“黄金时代”的五六 十年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一 数字到了1999年上升到2000万。在号称世界上科技最发达国家 的美国，1982至1992年间死于传染性疾病的人数上升了40％， 死于败血症的人数上升了89％。造成病死率升高的主要原因是 耐药菌带来的用药困难。
为了缓解和避免这种情况的发生，在严格控制抗生素使用量 的同时，积极开发针对多重耐药菌的抗菌药物则具有积极而重大 的意义。
而在必须使用抗生素时，寻找一种可以使抗生素的用量降 低，活性增强的化合物也是医药领域技术人员应该关注的方向。
发明内容
本发明的一个目的是提供止泻木碱B在提高抑菌药物活性 中的应用。
所述的止泻木碱B具有如下结构：
本发明还提供了止泻木碱B在制备联合抑菌药物中的应用。
本发明中，将止泻木碱B采用体外培养法筛选实验，结果表 明：止泻木碱B在联合抑菌试验中与青霉素联合用药的体外抗菌 活性作用显著。止泻木碱B在0.5～2.0mmol/ml浓度下可与青霉 素发挥协同抑菌作用，使得青霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 的最低抑菌浓度由8μg/ml减少至1μg/ml。
附图说明
图1为止泻木碱B、青霉素、止泻木碱B+青霉素对MRSA 抗菌活性结果。
具体实施方式
下面结合实施例来更详细的说明本发明,但本发明并不受这些实 施例的限制。
实施例1
止泻木碱B对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的体 外协同抗菌活性测定与抗菌活性比较
参照美国临床实验室标准化委员会CLSI(前身NCCLS)药 敏实验方案，测定化合物止泻木碱B的体外抑菌活性。
材料与方法
实验菌株：
MRSA(耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌)，对这些菌株进行 了传代培养，然后用于本实施例中。
传代培养步骤：
1.从-80℃冰箱中取出含菌甘油管，无菌操作接种于营养肉汤培 养基中，震动培养18-24h。
2.将装有肉汤琼脂培养基的三角瓶加热至充分融化。将培养基 冷却至50℃左右后，采用无菌操作法倒平板水平静止待凝，即 培养平板。
3.采用分区划线法接种，将平皿分为A、B、C、D四区。
4.将接种的平皿在37℃恒温培养箱中静置培养18-24h后，取出 置于4℃冰箱中保存，获得第1代菌株。
5.每次药敏实验前，在平皿中跳取大小形状相同的2个菌株接 种于营养肉汤培养基中振动培养18-24h，获得纯种菌悬液并进行 药敏试验。
药品与试剂：
青霉素为华北制药股份有限公司产品，生化分析纯。MH培 养基、BHI肉汤为北京奥博星生物技术有限公司产品，Na2S2O3、 NaOH、氯化钠为天津市大茂化学试剂厂产品，琼脂为北京科密 欧化学试剂有限公司产品，蒸馏水(沈阳药科大学)。
细菌BHI肉汤培养基的配制：
取脑心浸出液肉汤(BHI)24.5g，溶于500mL蒸馏水中，再加 10g琼脂，调pH7.4±0.2，分装后115℃灭菌30min。
细菌MH肉汤培养基的配制：
取MH培养基24.0g，加热溶于1000mL蒸馏水中，调 pH7.2±0.2，分装后115℃灭菌30min。
细菌菌悬液的制备：
用接种环挑取形态相近的菌落3-5个，接种于含有5mLBHI 肉汤培养基的试管中，37℃孵育24h。增菌后的菌液用M-H肉 汤校正浓度至0.5麦氏比浊标准，约含有1-2×104CFU/mL。经 M-H肉汤1：1000稀释后，作为接种用菌悬液。
实验仪器：
仪器与试剂分析天平；721-2000型分光光度计(上冻高密 彩虹分析仪器有限公司)；ZHJH-C型豪华型超净工作台(上海 智城分析仪器制造有限公司)；LDZX型立式压力蒸汽灭菌器(上 海申安医疗器械厂)；WMK-02型电热恒温培养箱(湖北省黄石 市医疗器械厂)
实验方案
药品配制：
浓度配成2560μg/mL：称取2560μg样品后，用1mL体积的 溶剂溶解。
实验方法
在96孔培养板中加100μL培养基，然后加化合物止泻木碱 B，受试样品设不同浓度，每浓度均设3复孔，分别加100μL菌 悬液，将96孔板放入小盒中，尽量不要接触到板，培养箱中37 ℃培养，24h时观察结果。
以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC。当阳 性对照孔(即不含药物)内细菌明显生长试验才有意义。当在微 量肉汤稀释法出现单一的跳孔时，应记录抑制细菌生长的最高药 物浓度。如出现多处跳孔，则不应报告结果，需重复试验。
实验结果
止泻木碱B(5个不同浓度)与1/8MIC浓度的青霉素联合 用药时对MRSA菌的抑制率分别为99.5％、98.6％、95.6％、46.3％、 32.8％，联合抑菌实验数据见下表。
实验结果表明，青霉素在1/8MIC浓度下(1μg/ml)对MRSA 耐药菌仅具有较弱的抑菌作用，其抑制率为17％～22％；5个不 同浓度的止泻木碱B单独使用时对耐药菌的抑菌率仅为 9％～14％；而当两者联合使用后，其抑菌效果显著增加。如浓度 为0.5～2.0mmol/L范围内的止泻木碱B与1/8MIC浓度的青霉素 联合使用后，抑菌率可达95～99％，显著高于两者单独使用时抑 菌率之和，说明两者抑菌并非简单的加和作用，而是发挥了明显 的协同抑菌作用，实现了1+1>2的效果。
实施例2：片剂的制备
取止泻木碱B 50g，加入淀粉细粉150g，用等量递增法混匀，加 入滑石粉5g，硬脂酸镁2g，混匀，用85％乙醇制粒，干燥，整 粒，压制成1000片，每日3次，每次2片。
实施例3：胶囊的制备
取止泻木碱B 50g，加入淀粉细粉200g，加入滑石粉10g，硬脂 酸镁5g，混匀，制粒，干燥，装入胶囊，制成1000粒，每日3 次，每次2片。
实施例4：颗粒剂的制备
取止泻木碱B 50g，加入淀粉细粉200g，加入滑石粉10g，硬脂 酸镁5g，混匀，乙醇水混合液制粒，干燥，装入包装，规格10 克/袋，每日3次，每次1袋。
实施例5：滴丸剂的制备
取PEG600 250g在油浴上加热至约135℃，取止泻木碱B50g， 不断搅拌，至全部熔融，趁热过滤，置贮液瓶中，135℃保温， 用管口内径分别为9.0，9.8mm的滴管滴制，滴速为80滴/分， 滴入含43％煤油的液状石蜡(外层为冰水浴)冷凝液中冷凝成丸， 然后用液状石蜡洗丸至无煤油味，用毛边纸吸去黏附的液体石 蜡，装入包装，规格15克/袋，每日3次，每次1袋。
实施例6：洗剂的制备
止泻木碱B 50g、氧化锌25g混合研磨至糊状，再加入甘油25g， 羟甲基纤维素钠2.5g，加蒸馏水至500mL既得，每日冲洗2次， 每次10mL(1：9洗液与水配比)。
实施例7：喷雾剂的制备
将16g卵磷脂溶解于0.8L去离子水中，再取25g止泻木碱B和 200g PEG300溶解于上述卵磷脂水溶液中，并加入一定量的乙酸 乙酯，超声形成初乳，再将其转入150L乙酸乙酯中，形成药物 小颗粒，离心收集药物粒子。再用适量2,3-氢全氟丙烷分两次将 残余的卵磷脂洗去，室温下干燥得药物颗粒，分剂量灌装，规格 15克/瓶，每日3次，每次1喷。
实施例8：气雾剂的制备
将16g卵磷脂溶解于0.8L去离子水中，再取25g止泻木碱B和200g PEG300溶解于上述卵磷脂水溶液中，并加入一定量的乙酸 乙酯，超声形成初乳，再将其转入150L乙酸乙酯中，形成药物 小颗粒，离心收集药物粒子。再用适量2,3-氢全氟丙烷分两次将 残余的卵磷脂洗去，室温下干燥得药物颗粒，分剂量灌装，封接 剂量阀门系统，在每25mg药物粒子中分别压入12.5ml HFA-134a，该组分在180W，室温下超声处理10分钟，规格15 克/瓶，每日3次，每次1喷。
实施例9：膏剂的制备
7.5g卡波沫940放入190mL水中，大力均匀搅拌，加250g甘油 继续搅拌均匀，加入1％苯甲酸钠1mL，继续搅拌均匀，形成基 质，将5g止泻木碱B和基质混合研磨均匀后既得，规格15克/ 瓶，每日涂抹于患病处2次。
实施例10：注射剂的制备
取止泻木碱B 50g，甘露醇150g，加注射用水2000mL，搅拌使 其溶解，用1M NaOH溶液调pH至9.60-10.00，搅拌使其溶解， 滤过滤液按1％溶液体积量加入活性炭，在70-80℃下加热10分 钟，粗滤过，管道及容器用400mL注射用水洗涤，加水到2500mL， 药液经0.22pm无菌过滤器过滤，灌装，冻干，压塞，轧盖，制 成1000瓶，规格5mL/瓶，每日2次，每次1瓶。

Claims (9)

1.止泻木碱B在提高抑菌药物活性中的应用，其特征在于，所述的止泻木碱B的结构如下：
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抑菌药物为青霉素。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的止泻木碱的浓度为：0.5～2.0mmol/ml。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抑菌药物的浓度为：1～8μg/ml。
5.如权利要求1-4任何一项所述的应用，其特征在于，所述的止泻木碱B可以和药学上可接受的载体或赋形剂组成药物组合物。
6.如权利要求1-4任何一项所述的应用，其特征在于，所述的止泻木碱B可以和药学上可以接受的载体或赋形剂制成临床上可接受的制剂。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的药物制剂为口服制剂、外用制剂。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的药物制剂为皮下、肌肉或静脉给药制剂。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、洗剂、气雾剂、喷雾剂、膏剂或注射剂。
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CN109316484A (zh) * 2018-11-26 2019-02-12 沈阳药科大学 止泻木碱b的医药用途

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