CN102397593A - X线下可显影的栓塞微粒及其制备方法和应用 - Google Patents
X线下可显影的栓塞微粒及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102397593A CN102397593A CN2011103567759A CN201110356775A CN102397593A CN 102397593 A CN102397593 A CN 102397593A CN 2011103567759 A CN2011103567759 A CN 2011103567759A CN 201110356775 A CN201110356775 A CN 201110356775A CN 102397593 A CN102397593 A CN 102397593A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microgranule
- solution
- thromboembolism
- iodized oil
- under
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 title abstract description 32
- 230000010102 embolization Effects 0.000 title abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 claims description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 52
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 43
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 22
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 21
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 21
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 21
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 claims description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 14
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 14
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 9
- 229940021171 curative drug Drugs 0.000 claims description 9
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 5
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMHJEEQLYBKSAN-UHFFFAOYSA-N Adipaldehyde Chemical compound O=CCCCCC=O UMHJEEQLYBKSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009443 Vascular Malformations Diseases 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 claims description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 claims description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 abstract description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 63
- 238000011161 development Methods 0.000 description 24
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 6
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 5
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHSCYMOJHVOGDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-amino-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1O GHSCYMOJHVOGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-1-isoquinolinyl)oxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCCN(C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229950010160 dimethocaine Drugs 0.000 description 1
- OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N dimethocaine Chemical compound CCN(CC)CC(C)(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000385 dyclonine Drugs 0.000 description 1
- BZEWSEKUUPWQDQ-UHFFFAOYSA-N dyclonine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 BZEWSEKUUPWQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000998 hydroxyprocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910000450 iodine oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- AFSVSXMRDKPOEW-UHFFFAOYSA-N oxidoiodine(.) Chemical compound I[O] AFSVSXMRDKPOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960003899 parethoxycaine Drugs 0.000 description 1
- OWWVHQUOYSPNNE-UHFFFAOYSA-N parethoxycaine Chemical compound CCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1 OWWVHQUOYSPNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N phenacaine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N\C(C)=N\C1=CC=C(OCC)C=C1 QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007049 phenacaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960005038 quinisocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229950002569 trimecaine Drugs 0.000 description 1
- GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N trimecaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供一种X线下可显影的栓塞微粒，所述微粒含有生物相容性材料和碘化油，且碘化油被生物相容性材料所包裹，形成微囊状颗粒。该微粒具有良好的生物相容性；在栓塞术中能够被监测、在栓塞术后便于栓塞效果的检查等；在可包载药物时，可实现药物从微粒中的缓慢释放，在栓塞局部可长时间维持较高药物浓度，与灌注治疗相比，可降低药物的全身毒副作用，有利于提高栓塞的治疗效果。而且所述栓塞微粒制备工艺简单，成本低，适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于介入医学领域，具体涉及一种用于栓塞的X线下可显影的微粒及其制备方法和应用。
背景技术
介入栓塞治疗是指在医学影像设备的引导下，将栓塞剂通过特制的导管、导丝等精密器械，引入人体进行局部治疗。栓塞疗法已经在治疗子宫肌瘤、肝癌、肾癌、血管瘤、血管畸形和止血等方面取得了很好的疗效，成为部分手术治疗的替代疗法。
在各种类型的栓塞剂中，微粒型栓塞剂的应用最为普遍。普通的栓塞微粒能够被X线透过，即在X光影像设备下没有影像。相反，X线下可显影的栓塞微粒不能被X线透过，即在X光影像设备下可以显示出影像，因此在栓塞过程中能够被监测，从而提高栓塞治疗的便利性，减少或避免异位栓塞及其并发症；在栓塞后便于检查栓塞的效果，为二次栓塞提供依据。
现有技术中公开了一些不透X线的栓塞微粒或栓塞材料，它们所存在的共同局限性在于，显影能力不够强，而且显影材料必须经过真空冷冻干燥处理后才能使用，使得生产工艺复杂，产品成本提高。
发明内容
为克服上述技术的不足，本发明的一个目的在于：提供一种用于栓塞的X线下可显影的微粒，不仅具有良好的生物相容性，而且显影能力更强，在栓塞术中易于监测、在栓塞术后便于栓塞效果的检查等。
本发明的另一个目的在于：提供所述微粒的制备方法，工艺简单，使成本降低。
本发明的再一个目的在于：提供所述微粒的应用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
提供一种X线下可显影的栓塞微粒，所述微粒含有生物相容性材料和碘化油，且碘化油被生物相容性材料所包裹，形成微囊状颗粒。
按湿微粒重量百分比计，所述微粒中碘化油的含量优选在30％～80％，包封率优选在20％～80％。
所述的生物相容性材料可以选自聚乙烯醇、海藻酸或其盐、壳聚糖、明胶、阿拉伯胶、淀粉或其衍生物、纤维素或其衍生物、聚乳酸或乳酸/羟基乙酸共聚物中的一种或多种；优选聚乙烯醇。
所述的聚乙烯醇平均分子量为1,000-500,000D；优选10,000-150,000D；醇解度为50-100％，优选在75％-100％。
在本发明优选的具体实施方案中，碘化油包裹在生物相容性材料中。其中，碘化油为临床常用的造影剂，其显影效果显著，并且被广泛用于栓塞治疗，安全性良好。
本发明所述的栓塞微粒中还可以载有治疗性药物；且所述的治疗性药物被生物相容性材料所包裹。
按湿微粒重量百分比计，所述栓塞微粒的载药量优选在5％～40％，药物的包封率优选在30％～90％。
所述的治疗性药物溶解度优选小于10mg/ml。
所述的治疗性药物包括抗肿瘤药物、抗血管生成药物、局麻药物、解热镇痛药物或抗生素药物中的一种或多种。
所述的抗肿瘤药物可以选自阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、博来霉素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、顺铂、卡铂、依立替康中的一种或多种。
所述的抗血管生成药物可以选自索拉菲尼、舒尼替尼、吉非替尼、凡德他尼、伐他拉尼、贝伐单抗、沙利度胺中的一种或多种。
所述的局麻药物可以选自普鲁卡因、氯普鲁卡因、羟普鲁卡因、丁卡因、对乙氧卡因、徒托卡因、二甲卡因、利多卡因、三甲卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、罗哌卡因、辛可卡因、达克罗宁、奎尼卡因和非那卡因中的一种或多种。
所述的解热镇痛药物可选自对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬中的一种或多种。
所述的抗生素药物可选自氨基糖苷类、青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类抗生素中的一种或多种。
本发明所述栓塞微粒的粒径在10～2000μm范围，可根据需要筛分成不同粒径组，如50～100μm，100～300μm，300～500μm，500～700μm，700～900μm，900～1200μm，1200～1500μm等。
本发明所述的栓塞微粒可以保存在生理盐水或磷酸缓冲液中，或冻干保存。
本发明所述的栓塞微粒可以是球形和不规则形状。
本发明还提供所述X线下可显影的栓塞微粒的制备方法，包括以下步骤：先将生物相容性材料一种或多种配制成溶液，然后将碘化油与所述溶液混合，制成水包油型乳剂，最后采用物理化学法、物理机械法或化学法使生物相容性材料发生聚合，生成包裹显影物质的微囊状栓塞微粒。
本发明的一种优选的制备方法包括以下步骤：
1)称取1重量份聚乙烯醇，配制成0.5～5％(w/v)的聚乙烯醇溶液；
2)将0.5～30重量份碘化油加入到步骤1)得到的聚乙烯醇溶液中，搅拌制成水包油型乳剂；
3)称取2～6重量份无机盐，配制成10～30％(w/v)的溶液，在低于浊点温度5～15℃的水浴温度下将无机盐溶液加入到步骤2)得到的乳液中，继续搅拌并缓慢升温，当温度升高至该条件下的浊点温度时，加入2～20重量份的交联剂和0.3～5重量份的催化剂，保持温度固化20～24小时，过滤、洗涤后得到所述的栓塞微粒。
本发明的另一种优选的制备方法包括以下步骤：
1)称取1重量份聚乙烯醇，配制成0.5～5％(w/v)的聚乙烯醇溶液；
2)称取2～6重量份无机盐，配制成10～30％(w/v)的溶液；
3)将步骤1)与2)配制的溶液混合均匀；
4)将0.5～30重量份碘化油加入到步骤3)得到的混合溶液中，在低于浊点温度5～15℃的水浴温度下搅拌制成水包油型乳剂，继续搅拌并缓慢升温，当温度升高至该条件下的浊点温度时，加入2～20重量份的交联剂和0.3～5重量份的催化剂，保持温度固化20～24小时，过滤、洗涤后得到所述的栓塞微粒。
上述优选方案中所述的无机盐可以选自硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、硅酸盐或醋酸盐中的一种或多种；所述的交联剂可以选自甲醛、乙醛、丁醛、戊二醛或己二醛中的一种或多种；所述的催化剂可以选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸或醋酸中的一种或多种。
本发明还提供所述X线下可显影的栓塞微粒在制备介入栓塞治疗的药物中的应用。
所述的介入栓塞治疗的药物包括子宫肌瘤、肝癌、肾癌、血管瘤、血管畸形或止血等的栓塞治疗的药物。
本发明所述的栓塞微粒的使用方法与普通栓塞剂使用方法相同。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明的栓塞微粒具有更强的显影能力
本发明的栓塞微粒是用生物相容性材料包裹碘化油而形成的微囊状微粒，现有技术中采用碘化油作为X线下显影物质的栓塞微粒不是微囊，而是将碘化油均匀分散于生物相容性材料中形成的均匀颗粒。与现有技术相比，本发明的微囊状微粒能够将微粒中碘化油的含量提高10％以上。从而显著增强了栓塞微粒的显影能力，在栓塞术中易于监测、在栓塞术后便于栓塞效果的检查等。
2.本发明的栓塞微粒具有更持久的显影能力
现有技术中，载有水溶性造影剂的X线下显影栓塞微粒，其造影剂会在栓塞术中和术后不断溶解、泄漏，显影的持续时间较短，不利于术后栓塞效果的检查。本发明采用碘化油作为X线下显影物质，因碘化油不溶于水，不易扩散，可长时间存在于微粒中，因此该微粒具有更持久的显影能力。
3.本发明的栓塞微粒在载药情况下能够实现缓释效果
现有技术中，载有治疗性药物的栓塞微粒往往无法实现药物的缓释，原因主要在于，这些微粒中的药物部分吸附在材料表面，部分分散于材料中，表面吸附的药物往往突释(即所载药物在短时间内大量释放)。而本发明的栓塞微粒是由生物相容性材料包裹碘化油形成的微囊状微粒，而且在载有治疗性药物的情况下，药物也主要分散于碘化油中，被包裹于生物相容性材料内部，因而无突释现象，能够实现药物从微粒中的缓慢释放，在栓塞局部可长时间维持较高药物浓度；与灌注治疗相比，可降低药物的全身毒副作用，有利于提高栓塞的治疗效果。
4.本发明栓塞的制备方法工艺简单，成本低，适合大规模的工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的栓塞微粒的显微镜下照片，其中图1a为完整的微粒，图1b为表面剖开的微粒，显示了微粒的囊状结构。
图2显示了实施例1中的X线下可显影栓塞微粒50％、100％浸提液、阴性与阳性对照对细胞相对增殖率的影响。
图3显示了实施例1中的X线下可显影栓塞微粒(左)和生理盐水(右)在X光机下的对比照片。
具体实施方式
以下通过实施例的方式进一步对本发明进行说明，所有实施例中，除特殊说明外，所用试剂均以重量份计。
实施例1：聚乙烯醇碘化油微粒的制备
称取1份聚乙烯醇，配制成2％(w/v)聚乙烯醇溶液。将10份碘化油加入到聚乙烯醇溶液中，搅拌制成乳液。称取4份硫酸钠，配制成20％(w/v)硫酸钠溶液，将硫酸钠溶液加入到乳液中，继续搅拌，并使水浴缓慢升温，当温度升高至该条件下的浊点温度时，加入5份甲醛和2份稀硫酸，保持水浴温度，固化24小时。静置分层，倾出上清液，过滤、洗涤后得到微囊状栓塞微粒，其微观形态如图1所示。
微粒性质的测定
a.细胞相容性实验
以含双抗DMEM HighGlucose的10％胎牛血清作为培养液，于37℃，5％CO2孵育箱中培养L929细胞系。
将灭菌微粒浸泡于培养液中，微粒与培养液的体积比为1∶5，37℃静置24小时后，吸取浸提液作为100％浓度的样品，将其一半用培养液稀释成50％浓度的样品。阳性对照采用工业用聚氯乙烯标准浸提液，以培养液作为阴性对照。
加样后分别于第1天、第3天、第5天取出培养板，吸除样品浸提液，加入20μL/孔MTT液，继续培养6小时，然后吸除，再加入150μL/孔DMSO，震荡10分钟，在免疫酶标仪上以500nm波长处测定吸收值A，通过下式计算相对增值率(Relative growth rate，RGR)。
RGR＝(A实验-A空白)/(A阴性对照-A空白)×100％
实验结果见图2，与阴性对照相比，微粒浸取液的细胞增长率略低，50％的浸取液细胞增长率略高于100％微粒浸取液，两者均远远高于阳性对照。同时，随着时间变化，从1天到3天，再到5天，细胞保持一定速度的增长率。将细胞相对增殖率换算成毒性分级，各微粒实验组的毒性分级结果均为0～1级(RGR 75～99％)。说明本实施例的微粒具有很好的细胞相容性。
b.X线下的显影效果
将微粒和生理盐水分别装入EP管中，在X射线摄影系统(Steno V型，GE)下拍摄照片。结果见图3，左侧的微粒在X射下可显影，图像清晰可见，而右侧的生理盐水在X线下不显影。
c.粒径的测定
随机测定样品中的至少500个微粒，用下面的公式计算平均直径(D)，式中di为微粒直径，ni为该粒径微粒数量，N为微粒总数量。
本实施例中微粒粒径在80～2000μm之间。
d.碘化油含量及包封率的测定
碘化油含量的测定：以间氯过氧化苯甲酸氧化碘化油，随后以二甲硫醚中止反应，再将反应释放出的碘萃取至水相中，在水相中加入碘化钾与淀粉后发生显色反应，在最大吸收波长553nm处测定吸光度。吸光度与碘化油体积的标准曲线回归方程为V＝355.1A-3.356，r＝0.9996，其中A为吸光度，V为碘化油的体积。
碘化油含量与包封率的计算：
碘化油含量％＝(V×ρ碘化油/W微粒)×100％，其中V为从标准曲线中计算得到的碘化油体积，ρ碘化油为碘化油的密度，W微粒为湿微粒的重量。
包封率％＝(V/V加入)×100％，其中V为从标准曲线中计算得到的碘化油体积，V加入为制备微粒时加入的碘化油体积。
本实施例中微粒的碘化油含量为68％，包封率为28％。
实施例2：聚乙烯醇碘化油微粒的制备
称取1份聚乙烯醇，配制成1％(w/v)聚乙烯醇溶液。称取4份硫酸钠，配制成20％(w/v)硫酸钠溶液后，与聚乙烯醇溶液混合均匀。将8份碘化油加入到上述混合溶液中，搅拌制成乳液，并使水浴缓慢升温，当温度升高至该条件下的浊点温度时，加入5份甲醛和2份稀硫酸，保持水浴温度，固化24小时。静置分层，倾出上清液，过滤、洗涤后得到微囊状栓塞微粒。
按照与实施例1同样的方法测定细胞相容性，结果显示细胞相容性良好。
按照与实施例1同样的方法测定X线下的显影效果，结果显示显影效果良好。
按照与实施例1同样的方法测定微粒粒径，本实施例中微粒粒径在20～1900μm之间。
按照与实施例1同样的方法测定碘化油含量及包封率，本实施例中微粒的碘化油含量为65％，包封率为30％
实施例3：明胶碘化油微粒的制备
称取1份明胶，用蒸馏水溶胀后制成5％(w/v)溶液。在55℃水浴条件下，加入4份碘化油，高速搅拌制成乳液。滴加10％(w/v)醋酸溶液调节pH至4.0左右，在显微镜下观察到明胶包裹碘化油后，加入30℃蒸馏水稀释，并搅拌使温度降至室温。在冰水浴条件下加入0.4份甲醛固化15分钟，滴加10％(w/v)氢氧化钠溶液，调pH至8～9，继续固化4小时。静置分层，倾出上清液，过滤、洗涤即得。
按照与实施例1同样的方法测定细胞相容性，结果显示细胞相容性良好。
按照与实施例1同样的方法测定X线下的显影效果，结果显示显影效果良好。
按照与实施例1同样的方法测定微粒粒径，本实施例中微粒粒径在30～1800μm之间。
按照与实施例1同样的方法测定碘化油含量及包封率，本实施例中微粒的碘化油含量为57％，包封率为45％。
实施例4：明胶-壳聚糖碘化油微粒的制备
称取1.5份明胶制成2％(w/v)溶液。称取1份壳聚糖，制成1％(w/v)壳聚糖的醋酸溶液。将明胶溶液与壳聚糖混合均匀后，加入8份碘化油，1.2％(w/v)吐温80，在高速乳匀机中乳化制成乳液。用10％(w/v)氢氧化钠溶液调节反应液的pH值至5.5～6.5，反应1小时。将反应液置于冰水浴中，加入0.8份戊二醛，交联固化3～3.5小时。静置分层，倾出上清液，过滤、洗涤即得。
按照与实施例1同样的方法测定细胞相容性，结果显示细胞相容性良好。
按照与实施例1同样的方法测定X线下的显影效果，结果显示显影效果良好。
按照与实施例1同样的方法测定微粒粒径，本实施例中微粒粒径在50～1900μm之间。
按照与实施例1同样的方法测定碘化油含量及包封率，本实施例中微粒的碘化油含量为55％，包封率为53％。
实施例5：海藻酸-明胶碘化油微粒的制备
称取0.75份海藻酸钠，制成2％(w/v)海藻酸钠溶液。称取0.75份明胶，制成2％(w/v)明胶溶液。在45℃条件下，将海藻酸钠溶液与明胶溶液混合均匀，加入6份碘化油，高速搅拌制成乳液。以稀10％(w/v)醋酸调节pH到3.8，再将温度降低到5℃，搅拌1小时。加入2份己二醛，在室温下搅拌3小时。静置分层，倾出上清液，过滤、洗涤即得。
按照与实施例1同样的方法测定细胞相容性，结果显示细胞相容性良好。
按照与实施例1同样的方法测定X线下的显影效果，结果显示显影效果良好。
按照与实施例1同样的方法测定微粒粒径，本实施例中微粒粒径在40～2000μm之间。
按照与实施例1同样的方法测定碘化油含量及包封率，本实施例中微粒的碘化油含量为60％，包封率为51％。
实施例6：壳聚糖-羧甲基纤维素碘化油微粒的制备
称取0.8份壳聚糖，制成1％(w/v)壳聚糖的醋酸溶液。称取1.2份羧甲基纤维素钠，制成1.5％(w/v)羧甲基纤维素钠溶液。将壳聚糖与羧甲基纤维素钠溶液混合均匀后，加入7份碘化油，磁力搅拌制成乳液。用10％(w/v)氢氧化钠溶液调节反应液的pH值至5.5～6.5，反应0.5小时。将反应液置于冰水浴中，加入2份戊二醛，交联固化4小时。静置分层，倾出上清液，过滤、洗涤即得。
按照与实施例1同样的方法测定细胞相容性，结果显示细胞相容性良好。
按照与实施例1同样的方法测定X线下的显影效果，结果显示显影效果良好。
按照与实施例1同样的方法测定微粒粒径，本实施例中微粒粒径在30～1900μm之间。
按照与实施例1同样的方法测定碘化油含量及包封率，本实施例中微粒的碘化油含量为53％，包封率为45％。
实施例7：聚乙烯醇含药碘化油微粒的制备
称取1份聚乙烯醇，配制2％(w/v)聚乙烯醇溶液。将2份紫杉醇分散在10份碘化油中，配置成含药的碘化油混悬液。将含药的碘化油加入到聚乙烯醇溶液中，搅拌制成乳液。称取4份硫酸钠，配制20％(w/v)硫酸钠溶液，将硫酸钠溶液加入到乳液中，继续搅拌，并使水浴缓慢升温，当温度升高至该条件下的浊点温度时，加入5份甲醛和2份稀硫酸，保持水浴温度，固化24小时。静置分层，倾出上清液，过滤、洗涤即得。
紫杉醇含量测定：采用高效液相色谱法，色谱柱：ODS C18(150mm×4.6mm，3μm)；流动相：乙腈-水(含0.1％磷酸)＝55∶45(v/v)；流速：1.0ml/min；紫外检测波长：227nm；柱温：20℃±2℃；进样20μl。
载药量及包封率的计算
载药量％＝(W药物/W微粒)×100％，其中W药物为微粒中所含药物的重量，W微粒为湿微粒的总重量。
包封率％＝(W药物/W加入)×100％，其中W药物为微粒中包封的药量，W加入为系统中包封与未包封的总药量。
本实施例中微粒载药量为17％，包封率为41％。
按照与实施例1同样的方法测定X线下的显影效果，结果显示显影效果良好。
按照与实施例1同样的方法测定微粒粒径，本实施例中微粒粒径在60～1900μm之间。
按照与实施例1同样的方法测定碘化油含量及包封率，本实施例中微粒的碘化油含量为54％，包封率为26％。
实施例8：明胶含药碘化油微粒的制备
将3份索拉菲尼分散在6份碘化油中，配置成含药的碘化油混悬液。称取1份明胶，用蒸馏水溶胀后制成5％(w/v)溶液。在55℃水浴条件下，加入含药的碘化油，高速搅拌制成乳液。滴加10％(w/v)醋酸溶液调节pH至4.0左右，在显微镜下观察到明胶包裹碘化油后，加入30℃蒸馏水稀释，并搅拌使温度降至室温。在冰水浴条件下加入0.4份甲醛固化15分钟，滴加10％(w/v)氢氧化钠溶液，调pH至8～9，继续固化4小时。静置分层，倾出上清液，过滤、洗涤即得。
索拉菲尼含量测定：采用高效液相色谱法，色谱柱：ODS C18(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：醋酸铵(20mM)-乙腈＝40∶60(v/v)；流速：1.0ml/min；紫外检测波长：255nm；柱温：40℃±2℃；进样20μl。
按照与实施例7同样的方法计算载药量和包封率，本实施例中微粒载药量为26％，包封率为50％。
按照与实施例1同样的方法测定X线下的显影效果，结果显示显影效果良好。
按照与实施例1同样的方法测定微粒粒径，本实施例中微粒粒径在60～2000μm之间。
按照与实施例1同样的方法测定碘化油含量及包封率，本实施例中微粒的碘化油含量为44％，包封率为42％。
Claims (10)
1.一种X线下可显影的栓塞微粒，其特征在于：所述微粒含有生物相容性材料和碘化油，且碘化油被生物相容性材料所包裹，形成微囊状颗粒。
2.权利要求1所述的X线下可显影的栓塞微粒，其特征在于：按湿微粒重量百分比计，所述微粒中碘化油的含量在30％～80％，包封率在20％～80％。
3.权利要求1所述的栓塞微粒，其特征在于：所述的生物相容性材料选自聚乙烯醇、海藻酸或其盐、壳聚糖、明胶、阿拉伯胶、淀粉或其衍生物、纤维素或其衍生物、聚乳酸或乳酸/羟基乙酸共聚物中的一种或多种；优选聚乙烯醇。
4.权利要求1所述的X线下可显影的栓塞微粒，其特征在于：所述的微粒中还载有治疗性药物；且所述的治疗性药物被生物相容性材料所包裹；按湿微粒重量百分比计，所述微粒中载药量在5％～40％，药物的包封率在30％～90％。
5.权利要求4所述的X线下可显影的栓塞微粒，其特征在于：所述的治疗性药物包括抗肿瘤药物、抗血管生成药物、局麻药物、解热镇痛药物或抗生素药物中的一种或多种。
6.权利要求1所述的X线下可显影的栓塞微粒的制备方法，包括以下步骤：先将生物相容性材料一种或多种配制成溶液，然后将碘化油与所述溶液混合，制成水包油型乳剂，最后采用物理化学法、物理机械法或化学法使生物相容性材料发生聚合，生成包裹显影物质的微囊状栓塞微粒。
7.权利要求6所述的制备方法，包括以下步骤：
1)称取1重量份聚乙烯醇，配制成0.5～5％w/v的聚乙烯醇溶液；
2)将0.5～30重量份碘化油加入到步骤1)得到的聚乙烯醇溶液中，搅拌制成水包油型乳剂；
3)称取2～6重量份无机盐，配制成10～30％w/v的溶液，在低于浊点温度5～15℃的水浴温度下将无机盐溶液加入到步骤2)得到的乳液中，继续搅拌并缓慢升温，当温度升高至该条件下的浊点温度时，加入2～20重量份的交联剂和0.3～5重量份的催化剂，保持温度固化20～24小时，过滤、洗涤后得到所述的栓塞微粒。
8.权利要求6所述的制备方法，包括以下步骤：
1)称取1重量份聚乙烯醇，配制成0.5～5％w/v的聚乙烯醇溶液；
2)称取2～6重量份无机盐，配制成10～30％w/v的溶液；
3)将步骤1)与2)配制的溶液混合均匀；
4)将0.5～30重量份碘化油加入到步骤3)得到的混合溶液中，在低于浊点温度5～15℃的水浴温度下搅拌制成水包油型乳剂，继续搅拌并缓慢升温，当温度升高至该条件下的浊点温度时，加入2～20重量份的交联剂和0.3～5重量份的催化剂，保持温度固化20～24小时，过滤、洗涤后得到所述的栓塞微粒。
9.权利要求7或8所述的任意一种制备方法，其特征在于：步骤3)所述的无机盐选自硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、硅酸盐或醋酸盐中的一种或多种；所述的交联剂选自甲醛、乙醛、丁醛、戊二醛或己二醛中的一种或多种；所述的催化剂选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸或醋酸中的一种或多种。
10.权利要求1所述的X线下可显影的栓塞微粒在制备子宫肌瘤、肝癌、肾癌、血管瘤、血管畸形或止血的栓塞治疗药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110356775 CN102397593B (zh) | 2011-11-11 | 2011-11-11 | X线下可显影的栓塞微粒及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110356775 CN102397593B (zh) | 2011-11-11 | 2011-11-11 | X线下可显影的栓塞微粒及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102397593A true CN102397593A (zh) | 2012-04-04 |
| CN102397593B CN102397593B (zh) | 2013-12-18 |
Family
ID=45880485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110356775 Active CN102397593B (zh) | 2011-11-11 | 2011-11-11 | X线下可显影的栓塞微粒及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102397593B (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102585258A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-07-18 | 北京大学 | 一种明胶栓塞微球及其制备方法和应用 |
| CN103372220A (zh) * | 2012-04-27 | 2013-10-30 | 林锡璋 | 栓塞用医药微粒 |
| CN103550834A (zh) * | 2013-10-25 | 2014-02-05 | 北京大学 | 一种栓塞材料组合物及其制备方法和用途 |
| WO2019227398A1 (zh) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Lin xi zhang | 用以堵塞血管血流的微粒、制备方法及用途 |
| CN113164650A (zh) * | 2018-11-30 | 2021-07-23 | 株式会社 Nextbiomedical | 包含生物降解高分子的用于化疗栓塞的水凝胶粒子 |
| CN114344552A (zh) * | 2022-01-10 | 2022-04-15 | 山东第一医科大学附属肿瘤医院(山东省肿瘤防治研究院、山东省肿瘤医院) | 一种用于肿瘤栓塞治疗的载药微球制剂及其制备方法 |
| CN114377191A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-04-22 | 上海方润介入器械有限公司 | 一种可降解栓塞微球及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6911219B2 (en) * | 2001-09-27 | 2005-06-28 | Surgica Corporation | Partially acetalized polyvinyl alcohol embolization particles, compositions containing those particles and methods of making and using them |
| WO2006027567A2 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-16 | Biocompatibles Uk Limited | Drug delivery from embolic agents |
| CN101007189A (zh) * | 2007-01-12 | 2007-08-01 | 李艳芳 | 一种含药生物降解显影微球型血管栓塞材料 |
| US20100041744A1 (en) * | 2001-09-13 | 2010-02-18 | Daehwa Pharm. Co., Ltd. | Oily paclitaxel composition and formulation for chemoembolization and preparation method thereof |
| CN101972493A (zh) * | 2010-10-15 | 2011-02-16 | 中国人民解放军第二军医大学 | 可显影碘化油-5-氟尿嘧啶聚乳酸微球制剂及其制备方法 |
-
2011
- 2011-11-11 CN CN 201110356775 patent/CN102397593B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100041744A1 (en) * | 2001-09-13 | 2010-02-18 | Daehwa Pharm. Co., Ltd. | Oily paclitaxel composition and formulation for chemoembolization and preparation method thereof |
| US6911219B2 (en) * | 2001-09-27 | 2005-06-28 | Surgica Corporation | Partially acetalized polyvinyl alcohol embolization particles, compositions containing those particles and methods of making and using them |
| WO2006027567A2 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-16 | Biocompatibles Uk Limited | Drug delivery from embolic agents |
| WO2006027567A3 (en) * | 2004-09-07 | 2006-05-18 | Biocompatibles Uk Ltd | Drug delivery from embolic agents |
| CN101007189A (zh) * | 2007-01-12 | 2007-08-01 | 李艳芳 | 一种含药生物降解显影微球型血管栓塞材料 |
| CN101972493A (zh) * | 2010-10-15 | 2011-02-16 | 中国人民解放军第二军医大学 | 可显影碘化油-5-氟尿嘧啶聚乳酸微球制剂及其制备方法 |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102585258A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-07-18 | 北京大学 | 一种明胶栓塞微球及其制备方法和应用 |
| CN102585258B (zh) * | 2012-03-31 | 2013-10-23 | 北京大学 | 一种明胶栓塞微球及其制备方法和应用 |
| CN103372220A (zh) * | 2012-04-27 | 2013-10-30 | 林锡璋 | 栓塞用医药微粒 |
| CN103550834A (zh) * | 2013-10-25 | 2014-02-05 | 北京大学 | 一种栓塞材料组合物及其制备方法和用途 |
| CN103550834B (zh) * | 2013-10-25 | 2015-07-15 | 北京大学 | 一种栓塞材料组合物及其制备方法和用途 |
| WO2019227398A1 (zh) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Lin xi zhang | 用以堵塞血管血流的微粒、制备方法及用途 |
| CN113164650A (zh) * | 2018-11-30 | 2021-07-23 | 株式会社 Nextbiomedical | 包含生物降解高分子的用于化疗栓塞的水凝胶粒子 |
| CN114344552A (zh) * | 2022-01-10 | 2022-04-15 | 山东第一医科大学附属肿瘤医院(山东省肿瘤防治研究院、山东省肿瘤医院) | 一种用于肿瘤栓塞治疗的载药微球制剂及其制备方法 |
| CN114377191A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-04-22 | 上海方润介入器械有限公司 | 一种可降解栓塞微球及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102397593B (zh) | 2013-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102397593B (zh) | X线下可显影的栓塞微粒及其制备方法和应用 | |
| Pohaku Mitchell et al. | Iron (III)-doped, silica nanoshells: a biodegradable form of silica | |
| CN103550834B (zh) | 一种栓塞材料组合物及其制备方法和用途 | |
| Mendes et al. | Electrostatic self-assembly of polysaccharides into nanofibers | |
| JP6035633B2 (ja) | アプタマーバイオコンジュゲート薬物送達システム | |
| Eivazzadeh-Keihan et al. | The latest advances in biomedical applications of chitosan hydrogel as a powerful natural structure with eye-catching biological properties | |
| CN106580879A (zh) | 双亲性辛烯基琥珀酸短直链淀粉纳米颗粒及其制备方法 | |
| CN101953804A (zh) | 基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂及其制备方法 | |
| CN108524455B (zh) | 一种pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球制备方法及应用 | |
| Zhang et al. | Preparation of chitosan-polyaspartic acid-5-fluorouracil nanoparticles and its anti-carcinoma effect on tumor growth in nude mice | |
| CN100571779C (zh) | 海藻酸盐纳米胶囊及其制备方法 | |
| CN107412779B (zh) | 一种具有物理靶向性的抗肿瘤药物载体的制备方法 | |
| CN107233302A (zh) | 一种纳米纤维素/聚多巴胺复合智能凝胶药物缓释材料的制备方法 | |
| CN103028116A (zh) | 基于纤维素基模板的磁性纳米复合微球及其制法和用途 | |
| CN104231155A (zh) | 胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物和制备及其胶束 | |
| CN102397594B (zh) | X线下可显影的栓塞微粒及其制备方法和应用 | |
| Bhattacharyya et al. | Nanodiamond enhanced mechanical and biological properties of extrudable gelatin hydrogel cross-linked with tannic acid and ferrous sulphate | |
| CN103536973A (zh) | 一种聚乙烯醇磁性微粒及其制备方法和用途 | |
| Bajpai et al. | Investigation of dynamic release of vitamin B2 from calcium alginate/chitosan multilayered beads: Part II | |
| Brunel et al. | Synthesis and structural characterization of chitosan nanogels | |
| CN105106176A (zh) | 一种可降解有机硅纳米胶囊药物载体及其制备方法和应用 | |
| Thomas et al. | Theoretical and experimental studies on theophylline release from hydrophilic alginate nanoparticles | |
| Arya et al. | Poly (d, l-lactide-co-glycolide)–chitosan composite particles for the treatment of lung cancer | |
| CN106063946A (zh) | 可吸收性氧化纤维素栓塞形成溶液 | |
| Singh et al. | Advances in Biomedical and Environmental Applications of Magnetic Hydrogels |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211230 Address after: 100083 Room 606, 6th floor, building 9, 35 Huayuan North Road, Haidian District, Beijing Patentee after: HYGEA MEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: Department of pharmacy, No. 38 Xueyuan Road, Haidian District, Beijing 100191 Patentee before: Peking University |
|
| TR01 | Transfer of patent right |