CN103028116A - 基于纤维素基模板的磁性纳米复合微球及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
基于纤维素基模板的磁性纳米复合微球及其制法和用途，包括中空结构的聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊，其上负载有四氧化三铁磁性粒子，复合微球的平均尺寸为200~2000纳米。本发明以天然高分子羟丙基纤维素-聚丙烯酸胶体微粒为模板，通过沉淀聚合法获得中空结构的聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊；然后运用静电作用自组装法和原位还原法将四氧化三铁无机磁性粒子负载于纳米胶囊上，制备获得四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球。所制得的复合微球不仅具有一定的铁磁性，而且对水溶性药物显示了较高的载药率和较好的体外缓释效果，可作为靶向药物输送载体，应用于生物医学和生物化学工程领域。
Description
技术领域
本发明涉及基于纤维素基模板的磁性纳米复合微球，以及作为靶向药物载体。
背景技术
随着纳米技术的快速发展，纳米材料特别是磁性纳米颗粒在生物医学领域引起了人们极大的研究兴趣。磁性纳米颗粒是一类智能型的纳米磁性材料，既具有高分子纳米材料所特有的众多特性如粒径小、比表面积大、偶连容量高，又具有磁性物质的磁响应性和超顺磁性，可以在恒定磁场下聚集和定位、在交变磁场下吸收电磁波产热。利用这些特性磁性纳米颗粒被应用于生物标记与分离、核磁共振成像（MRI）、组织修复、药物载体以及疾病诊断与治疗等方面。因而在药物输送领域日益受到关注和重视。
传统的抗癌药物通过血液循环分布于体内各个器官，缺乏对肿瘤部位的特异性，因此需要很多的计量才能达到预期的治疗效果。此外，在杀死肿瘤细胞的同时也攻击正常细胞，对患者造成严重伤害，使抗癌药物的疗效受到限制。将磁性复合物微球作为药物载体，注射到体内，在外部施加一定磁场，利用磁性载药微球的流动性和磁场诱导性，将磁性载药微球移向病变区，然后药物以受控方式（酶的活性或者生理条件的改变，例如pH，温度和渗透压浓度等）缓慢定位释放，集中在靶区发挥作用。利用磁性纳米颗粒作为药物载体具有使用便捷、可增加病变部位药物浓度、减少药物毒副作用及提高药效等优点，在癌症治疗中，优势显而易见，应用前景广阔。
磁性纳米颗粒主要包括：铁的氧化物如Fe3O4、Fe2O3；纯金属如Fe、Co：其它磁性化合物如MgFe2O4、MnFe2O4、CoFe2O4；磁性合金如CoPt3、FePt等。其中Fe3O4和Fe2O3这一类铁氧化合物应用最为广泛。随着磁性纳米颗粒合成技术的发展，以成功研发出了一系列制备形状可控、稳定性好、单分散磁性纳米颗粒的方法，如共沉淀法、高温分解法、水热合成法、微乳液法等，其中共沉淀法和高温分解法是最常用的制备方法，已得到广泛的应用。
采用磁性复合物微球作为靶向药物载体，可实现药物在靶区的大量积累，大大降低了药物的使用剂量和毒副作用，从而有效地提高药物的治疗效率。目前最常用的制备磁性复合物微球的方法是单体聚合法，它是在无机磁性粒子和有机单体存在的条件下，选取不同的聚合方式制备出磁性复合物微球。利用该方法制得的复合微球，其粒径分布较均匀，有机层薄(厚)度便于控制，但是磁含量较低，无机磁性粒子在微球中的分布不均匀。同时，由于在制备过程中大量使用表面活性剂等物质，使复合微球的表面洁净度不好。所有这些问题都极大地限制了磁性复合物微球的应用及工业化进程。
针对上述缺陷，本发明提出了一种在水相体系中制备基于纤维素材料的磁性复合物微球的方法。它首先以天然高分子羟丙基纤维素-聚丙烯酸（HPC-PAA）胶体微粒为模板，通过沉淀聚合法获得中空结构的聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸（PNIPAm-PAA）纳米微胶囊；然后运用静电作用自组装法和原位还原法将Fe3O4无机磁性粒子负载于PNIPAm-PAA纳米微胶囊上，制备获得Fe3O4/PNIPAm-PAA磁性纳米复合微球。实验过程低能消耗，反应条件温和，未引入有毒物质。制得的Fe3O4/PNIPAm-PAA磁性复合微球有望作为一种新型磁靶向药物载体应用于药物控释体系中。
发明内容
解决的技术问题：
1. 提供一种基于纤维素材料的高载药量的以及可控药物释放的磁性纳米复合微球；
2. 提供一种上述磁性纳米复合微球的制备方法；
3. 提供一种利用所制备得到的磁性纳米复合微球负载药物的应用，特别是负载蛋白类药物或抗肿瘤药物的应用。
技术方案：
基于纤维素基模板的磁性纳米复合微球，包括中空结构的聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊，其上负载有四氧化三铁磁性粒子，复合微球的平均尺寸为200~2000纳米。
一种制备基于纤维素基模板的磁性纳米复合微球的方法，包括如下步骤：
步骤1. 室温下，将羟丙基纤维素溶于蒸馏水中，浓度控制在4~6 mg/mL范围内；然后在上述溶液中加入丙烯酸，羟丙基纤维素与丙烯酸的质量比为0.1:1~1:1，加入引发剂引发丙烯酸聚合，加热溶液，在38℃，搅拌反应2~4小时，反应完成后得到羟丙基纤维素-聚丙烯酸（HPC-PAA）水相纳米微粒分散液；
步骤2. 室温下，将单体N-异丙基丙烯酰胺（NIPAm），交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(MBAAm)，表面活性剂十二烷基硫酸钠（SDS）共混并溶于蒸馏水中，三者的质量比为4:3:1~1.33:1:1，浓度分别为13.33 mg/mL、10 mg/mL、3.33 ~10 mg/mL；
步骤3. 将步骤2的溶液滴入步骤1所得的溶液中，在35℃，搅拌反应6~8小时，反应完成后得到羟丙基纤维素-聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺复合物胶体微粒溶液；然后将上述溶液用碱溶液调节至体系pH= 8~10，进行离心处理，所得的下层沉淀用蒸馏水稀释洗涤3~4次，洗涤后所得的沉淀加入蒸馏水，再分散，最终得聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸（PNIPAm-PAA）为囊壁的中空纳米胶囊溶液；
步骤4. 在步骤3所得的溶液中加入氯化铁（FeCl3）和氯化亚铁（FeCl2），二者的质量比为1:1，总浓度控制在0.5~2.0 mg/mL范围内，室温下静置24小时；对所得溶液进行离心处理，从而得到吸附有铁离子的聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊沉淀；
步骤5. 将步骤4所得的沉淀重新分散于蒸馏水中，在50℃，滴加氢氧化钠（NaOH）溶液，浓度控制在0.10~0.35 mg/mL范围内，N2保护下反应2~4小时，再加热至80℃，熟化30 min，然后冷却至室温；
步骤6. 将步骤5所得的溶液进行离心处理，所得的下层沉淀用蒸馏水稀释洗涤3~4次，洗涤后所得的沉淀加入蒸馏水，再分散，最终得四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸（Fe3O4/PNIPAm-PAA）磁性纳米复合微球分散液。
所述的磁性纳米复合微球在作为药物的载体中的应用。
所述的磁性纳米复合微球在作为蛋白类药物的载体中的应用。
所述的磁性纳米复合微球在作为抗肿瘤药物的载体中的应用。
作为药物的载体，将一定浓度药物溶液与上述四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球溶液混合，经搅拌吸附，透析去除未吸附的药物，即可得到负载药物的四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球。
有益效果：本发明提供了一种在水相体系中制备基于纤维素材料的磁性纳米复合微球，它以天然高分子羟丙基纤维素-聚丙烯酸胶体微粒为模板，通过沉淀聚合法获得中空结构的聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊；然后运用静电作用自组装法和原位还原法将四氧化三铁无机磁性粒子负载于纳米胶囊上，制备获得四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球。所制得的复合微球不仅具有一定的铁磁性，而且对水溶性药物显示了较高的载药率和较好的体外缓释效果，可作为靶向药物输送载体，应用于生物医学和生物化学工程领域。
附图说明：
图1. 负载抗肿瘤药物（盐酸阿霉素）的磁性纳米复合微球的载药率分布图；
图2. 负载抗肿瘤药物（盐酸阿霉素）的磁性纳米复合微球在pH=7.4的缓冲溶液中的释放曲线。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但是这些实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球的制备
（1）聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊的制备：在500 mL搅拌式反应器中，将数均分子量为10万的羟丙基纤维素0.20克溶于35 mL蒸馏水中，室温下搅拌，得到澄清透明溶液。然后在溶液中加入0.20克丙烯酸，0.1 mol/L的抗坏血酸（VC）溶液和过氧化氢（H2O2）溶液各0.5 mL，38 ℃条件下反应2小时，得到乳白色的羟丙基纤维素-聚丙烯酸胶体分散液；将单体N-异丙基丙烯酰胺0.20克，交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺0.15克，表面活性剂十二烷基硫酸钠（SDS）0.05克共混并溶于15 mL蒸馏水中，滴加上述溶液于羟丙基纤维素-聚丙烯酸分散液中，35 ℃条件下反应6~8小时，得到羟丙基纤维素-聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺（HPC-PAA-PNIPAm）复合物纳米微粒水相分散液；然后将上述溶液用浓度为0.2 mol/L 的氢氧化钠（NaOH） 溶液调节至体系溶液的pH值为8~10范围内，并进行离心洗涤处理，所得分散液即为中空结构的聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊溶液，冷冻干燥后得到白色粉末。
（2）四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球的制备：将上述聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊粉末配制成浓度为1.0 mg/mL的纳米胶囊溶液，取10 mL该溶液，分别加入2.5 mg的氯化铁和氯化亚铁，室温静置24小时后，进行离心处理，即得到吸附有铁离子的聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊沉淀。然后将所得的沉淀重新分散于20 mL蒸馏水中，升温至50℃时滴加浓度为0.10 mg/mL的氢氧化钠溶液75 mL，N2保护下反应2小时，再升温至80℃，熟化30 min，冷却至室温。对上述溶液进行离心洗涤处理，最终所得的分散液即为Fe3O4/PNIPAm-PAA磁性纳米复合微球溶液，冷冻干燥得到黄色粉末。
实施例2：四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球的制备
（1）聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊的制备：过程同实施例1（1）。
（2）四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性复合微球的制备：将上述聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊粉末配制成浓度为1.0 mg/mL的纳米胶囊溶液，取10 mL该溶液分别加入5.0 mg的氯化铁和氯化亚铁，室温静置24小时后，进行离心处理，即得到吸附有铁离子的聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊沉淀。然后将所得沉淀重新分散于20 mL蒸馏水中，升温至50℃时滴加浓度为0.15 mg/mL的氢氧化钠溶液75 mL，N2保护下反应2小时，再升温至80℃，熟化30 min，冷却至室温。对上述溶液进行离心洗涤处理，最终所得的分散液即为Fe3O4/PNIPAm-PAA磁性纳米复合微球溶液，冷冻干燥得到黄色粉末。
实施例3：四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球的制备
（1）聚N-异丙基丙烯酰胺聚丙烯酸纳米胶囊的制备：过程同实施例1（1）。
（2）四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球的制备：将上述聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊粉末配制成浓度为1.0 mg/mL的纳米胶囊溶液，取10 mL该溶液分别加入7.5 mg的氯化铁和氯化亚铁，室温静置24小时后，进行离心处理，即得到吸附有铁离子的聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊沉淀。然后将所得沉淀重新分散于20 mL蒸馏水中，升温至50℃时滴加浓度为0.25 mg/mL的氢氧化钠溶液75 mL，N2保护下反应2小时，再升温至80℃，熟化30 min，冷却至室温。对上述溶液进行离心洗涤处理，最终所得的分散液即为Fe3O4/PNIPAm-PAA磁性纳米复合微球溶液，冷冻干燥得到黄色粉末。
实施例4：四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球的制备
（1）聚N-异丙基丙烯酰胺聚丙烯酸纳米胶囊的制备：过程同实施例1（1）。
（2）四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球的制备：将上述聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸微胶囊粉末配制成浓度为1.0 mg/mL的纳米胶囊溶液，取10 mL该浓度的溶液分别加入10.0 mg的氯化铁和氯化亚铁，室温静置24小时后，进行离心处理，即得到吸附有铁离子的聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊沉淀。然后将所得沉淀重新分散于20 mL蒸馏水中，升温至50℃时滴加浓度为0.35 mg/mL的氢氧化钠溶液75 mL，N2保护下反应2小时，再升温至80℃，熟化30 min，冷却至室温。对上述溶液进行离心洗涤处理，最终所得分散液即为四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球（Fe3O4/PNIPAm-PAA磁性纳米复合微球）溶液，冷冻干燥得到黄色粉末。
实施例5：负载盐酸阿霉素的四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球的制备
将制得的四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球配制成浓度为5 mg/mL的复合微球溶液。取10 mL该溶液加入5 mg的盐酸阿霉素，反应24小时后，用10000分子量的透析袋透析去除未反应的盐酸阿霉素。最终即得负载盐酸阿霉素的四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球溶液。由图1所示的载药率分布图可知，磁性纳米复合微球与盐酸阿霉素发生有效结合。
实施例6：负载盐酸阿霉素的四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球的制备
将制得的四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球配制成浓度为5 mg/mL的复合微球溶液。取10 mL该溶液加入10 mg的盐酸阿霉素，反应24小时后，用10000分子量的透析袋透析去除未反应的盐酸阿霉素。最终即得负载盐酸阿霉素的四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球溶液。由图1所示的载药率分布图可知，磁性纳米复合微球与盐酸阿霉素发生有效结合。
实施例7：负载盐酸阿霉素的四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球的制备
将制得的四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球配制成浓度为5 mg/mL的复合微球溶液。取10 mL该溶液加入15 mg的盐酸阿霉素，反应24小时后，用10000分子量的透析袋透析去除未反应的盐酸阿霉素。最终即得负载盐酸阿霉素的四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球溶液。由图1所示的载药率分布图可知，磁性纳米复合微球与盐酸阿霉素发生有效结合。
实施例8：负载盐酸阿霉素的四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球的制备
将制得的四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球配制成浓度为5 mg/mL的复合微球溶液。取10 mL该溶液加入20 mg的盐酸阿霉素，反应24小时后，用10000分子量的透析袋透析去除未反应的盐酸阿霉素。最终即得负载盐酸阿霉素的四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球溶液。由图1所示的载药率分布图可知，磁性纳米复合微球与盐酸阿霉素发生有效结合。
实施例9：负载药物的四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球的体外释放
将实施例6制得的负载药物的四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球溶液精密吸取2 mL，放在透析袋（Cut-off 分子量100000）中，然后将透析袋完全浸入在pH=7.4的5 mL 0.1 mol/L PBS中，释放实验在缓慢搅拌下于37 ℃下进行。每隔一定时间将介质全部取出，计算溶液中的药物含量，并根据含量计算释放百分率。结果如图2所示，可以看出负载于其中的药物表现出持续稳定的释放特性。
Claims (5)
1.基于纤维素基模板的磁性纳米复合微球，其特征在于：包括中空结构的聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊，其上负载有四氧化三铁磁性粒子，复合微球的平均尺寸为200~2000纳米。
2.一种制备权利要求1所述基于纤维素基模板的磁性纳米复合微球的方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1. 室温下，将羟丙基纤维素溶于蒸馏水中，浓度控制在4~6 mg/mL范围内；然后在上述溶液中加入丙烯酸，羟丙基纤维素与丙烯酸的质量比为0.1:1~1:1，加入引发剂引发丙烯酸聚合，加热溶液，在38℃，搅拌反应2~4小时，反应完成后得到羟丙基纤维素-聚丙烯酸水相纳米微粒分散液；
步骤2. 室温下，将单体N-异丙基丙烯酰胺，交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺，表面活性剂十二烷基硫酸钠共混并溶于蒸馏水中，三者的质量比为4:3:1~1.33:1:1，浓度分别为13.33 mg/mL、10 mg/mL、3.33 ~10 mg/mL；
步骤3. 将步骤2的溶液滴入步骤1所得的溶液中，在35℃，搅拌反应6~8小时，反应完成后得到羟丙基纤维素-聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺复合物胶体微粒溶液；然后将上述溶液用碱溶液调节至体系pH= 8~10，进行离心处理，所得的下层沉淀用蒸馏水稀释洗涤3~4次，洗涤后所得的沉淀加入蒸馏水，再分散，最终得聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸为囊壁的中空纳米胶囊溶液；
步骤4. 在步骤3所得的溶液中加入氯化铁和氯化亚铁，二者的质量比为1:1，总浓度控制在0.5~2.0 mg/mL范围内，室温下静置24小时；对所得溶液进行离心处理，从而得到吸附有铁离子的聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸纳米胶囊沉淀；
步骤5. 将步骤4所得的沉淀重新分散于蒸馏水中，在50℃，滴加氢氧化钠溶液，浓度控制在0.10~0.35 mg/mL范围内，N2保护下反应2~4小时，再加热至80℃，熟化30 min，然后冷却至室温；
步骤6. 将步骤5所得的溶液进行离心处理，所得的下层沉淀用蒸馏水稀释洗涤3~4次，洗涤后所得的沉淀加入蒸馏水，再分散，最终得四氧化三铁/聚N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸磁性纳米复合微球分散液。
3.根据权利要求1所述的磁性纳米复合微球在作为药物的载体中的应用。
4.根据权利要求1所述的磁性纳米复合微球在作为蛋白类药物的载体中的应用。
5.根据权利要求1所述的磁性纳米复合微球在作为抗肿瘤药物的载体中的应用。
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