CN102585258B - 一种明胶栓塞微球及其制备方法和应用 - Google Patents
一种明胶栓塞微球及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种明胶栓塞微球及其制备方法和应用,该明胶栓塞微球制备方法包括以下步骤:(1)配制浓度为10~50%g/ml的明胶水溶液;(2)将步骤(1)制备的明胶水溶液加到50~60℃含乳化剂的油相中,搅拌10分钟后,将温度降到2~5℃,搅拌30分钟,搅拌速度为100~900rpm,静置,使形成的微球沉降;(3)倾倒除去油相,并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相,滤出微球;(4)将步骤(3)得到的微球加到pH 8~9、浓度为1~15%g/ml的交联剂水溶液中搅拌5分钟,于4℃反应0.5~25时后,用蒸馏水洗涤微球。本发明的明胶栓塞微球交联均匀,为规则球形,便于筛分分级和准确标示粒径,其降解时间和弹性更适合临床应用。
Description
技术领域
本发明属于介入医学领域,涉及一种用于栓塞治疗的明胶栓塞微球及其制备方法和应用。
背景技术
介入治疗是二十一世纪发展最迅速的医学学科之一。目前已同内科治疗、外科治疗并驾齐驱,成为第三种治疗体系。栓塞治疗是介入治疗的重要组成部分,是利用现代高科技手段进行的微创性治疗。栓塞治疗是在医学影像设备的引导下,将栓塞剂通过特制的导管、导丝等精密器械引入人体,人为地阻塞血管而进行的局部治疗。栓塞疗法通过阻断为肿瘤供血的血管、畸形的血管或出血的血管,已经在治疗恶性肿瘤、子宫肌瘤、血管瘤、血管畸形和止血等方面取得了很好的疗效,逐渐成为部分手术治疗的替代疗法。
明胶是一种天然的高分子化合物,具有生物相容性好、安全性高、价格便宜等优点。以明胶为原料合成的明胶海绵,属于生物可降解材料,近几十年广泛用于国内外临床的各种栓塞治疗中,包括治疗子宫肌瘤和产后大出血而进行的子宫动脉栓塞、治疗肝癌而进行的肝动脉栓塞、治疗大咯血而进行的支气管动脉栓塞、肾癌手术前的肾动脉栓塞等多种治疗。目前临床栓塞治疗所用的明胶海绵为明胶海绵颗粒栓塞剂或来源于止血用的薄片状明胶海绵,后者由医生在临用前将其剪成小颗粒。但实际上,球型栓塞剂已经有日渐取代颗粒型栓塞剂的趋势。
目前,国际上根据栓塞微粒的粒径大小将其分级,例如分成100~300微米,300~500微米,500~700微米等,以便于栓塞不同的血管。而许多现有方法制备的明胶海绵颗粒因形状不规则,难以准确分级和标示其粒径。
此外,现有技术制备的明胶海绵、明胶颗粒和明胶微球均没有明确的降解时间,从而导致体内降解以及血管再通时间不确定,不利于临床监控。部分文献报道的体内降解时间为14~90天,该降解时间范围尚不能满足所有栓塞治疗应用的需要。
现有的明胶微球制备技术没有关注微球的弹性,弹性不佳的微球不能顺利通过栓塞导管,常常使导管堵塞、造成返流等。
发明内容
因此,本发明的目的在于提供一种介入医学栓塞治疗领域中使用的明胶栓塞微球,其交联均匀,属于规则球型明胶栓塞剂,便于准确分级和标示其粒径范围。此外,该明胶栓塞微球降解时间范围更宽且弹性适宜,更有利于多种临床栓塞治疗应用。
本发明的另一目的在于提供所述明胶栓塞微球的制备方法和应用。
用于实现本发明上述目的的技术方案如下:
本发明提供了一种明胶栓塞微球的制备方法,该制备方法包括以下步骤:
(1)配制浓度为10~50%g/ml,优选为20~40%g/ml的明胶水溶液;
(2)将步骤(1)制备的明胶水溶液加到50~60℃含乳化剂的油相中,搅拌10分钟后,将温度降到2~5℃,搅拌30分钟,搅拌速度为100~900rpm,优选为300~600rpm,静置,使形成的微球沉降;
(3)倾倒除去油相,并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相,滤出微球;
(4)将步骤(3)得到的微球加到pH 8~9、浓度为0.01~52%g/ml,优选为1~15%g/ml的交联剂水溶液中搅拌5分钟,于4℃反应0.1~48小时,优选0.5~25小时,用蒸馏水洗涤微球。
优选地,上述制备方法还包括保存制得的微球,例如冷冻干燥保存制得的微球,或者在生理盐水或磷酸缓冲液中保存制得的微球。
在上述制备方法中,优选地,乳化剂选自司盘、或司盘与吐温的混合物中的一种或多种;油相选自矿物油、植物油、硅油或与水不互溶的有机溶剂中的一种或多种;交联剂为甲醛和/或戊二醛。
在上述制备方法中,优选地,油相中的乳化剂浓度为0.1~5%g/ml,优选为0.5~2%g/ml;明胶水溶液与油相的体积比为1∶1~1∶15,优选为1∶3~1∶10。
本发明还提供了上述制备方法制备的明胶栓塞微球;该明胶栓塞微球为球形。
优选地,上述明胶栓塞微球的粒径范围为30~2000μm,例如100~300μm,300~500μm或500~700μm等。
优选地,上述明胶栓塞微球的弹性应力为0.01~2.0牛顿,优选为0.2~0.5牛顿;上述明胶栓塞微球的降解时间为0.5~360天,优选为1~40天。
优选地,上述栓塞微球载入药物。所述药物选自抗肿瘤药物,例如阿霉素;或成像剂,例如造影剂。
本发明还提供了一种药物组合物,其包含上述明胶栓塞微球。
本发明还提供了上述明胶栓塞微球或药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤,例如血管瘤、肝癌、结直肠癌肝转移、肾癌、子宫肌瘤、乳腺恶性肿瘤,或动静脉畸形的药物以及止血药物中的用途。
本发明具有以下的有益效果:
1、本发明的明胶栓塞微球交联均匀,为规则球形栓塞剂,使得筛分分级和标示粒径更准确、更简便。
2、本发明通过控制明胶的浓度和交联剂的用量,可以控制微球的降解时间,更有利于在临床应用中确定体内降解和血管再通时间,而且较宽的降解时间范围也有利于满足不同的临床需要。
3、本发明通过调节明胶的浓度和交联剂的用量,可以将微球的弹性控制在适宜的范围内,使得微球更易于通过栓塞导管,防止导管堵塞。
4、本发明的明胶栓塞微球的制备方法是先将未交联的明胶微球取出,再放到交联剂的溶液中,使明胶与交联剂在溶液中直接发生交联反应,形成交联均匀的明胶微球;而现有技术制备明胶微球的方法是将交联剂直接加入到油相中,交联剂需先从油相扩散到明胶表面,再与明胶发生交联反应,因此明胶与交联剂的接触不均匀,导致各微球的交联程度不同。此外,本发明的制备方法工艺简单,成本低,适合大规模的工业化生产,有利于产品的临床推广应用。
5、本发明通过乳化交联聚合反应制得微球型栓塞剂,微球粒径范围为30~2000μm,可分级成100~300μm,300~500μm,500~700μm等,适应于不同需求的临床应用且更适用于栓塞治疗,不会产生堵塞毛细血管造成组织坏死的副作用。
附图说明
图1显示了本发明实施例1制备的明胶微球在光学显微镜下的形态。
图2显示了对比例3中经冷冻干燥保存的按照本发明制备方法制备的明胶微球在光学显微镜下的形态。
图3显示了对比例3中经冷冻干燥保存的按照现有技术制备方法制备的明胶微球在光学显微镜下的形态。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明,本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是示例性的,并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是,在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换,但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1:明胶微球的制备
(1)配制浓度为21.6%g/ml的明胶水溶液;
(2)将步骤(1)制备的明胶水溶液加到50℃含1%g/ml司盘80的液体石蜡中,搅拌10分钟后,将温度降到2~5℃,搅拌30分钟,搅拌速度为300rpm,静置,使形成的微球沉降;
(3)倾倒除去油相,并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相,滤出微球;
(4)将步骤(3)得到的微球加到pH 8~9、浓度为8%g/ml的甲醛水溶液中搅拌5分钟,于4℃反应13小时后,用蒸馏水洗涤微球,冷冻干燥保存。
微球性质的测定
a.形态观察
将微球浸泡在生理盐水中,在普通光学显微镜下观察并拍摄照片。从图1的照片可见,微球是规则的球形。
b.粒径的测定
随机测定至少500个样品微粒,本实施例的微球粒径在80~2000μm之间。
c.降解时间的测定
精密称取200~400μm的明胶微球50mg于西林瓶中,加入2mL磷酸盐缓冲液,将西林瓶放入37℃恒温水浴锅中,观察微球的状态,记录微球完全降解的时间。
本实施例中微球降解时间为25d。
d.弹性的测定
将500~560μm的微球放入0.9%生理盐水中充分溶胀,吸除微球表面的水分后置于物性测定仪上。选择25N的感应元和直径为5mm的圆柱形探头,设置起始力为0.098N,使探头以30mm/min的速度下降,至微球压缩达到50%形变,收集在压缩过程中探头和微球之间的作用力、时间和探头位移的数据。选取压缩微球形变30%时的作用力作为微球的弹性值。每次测定一个微球,重复测定5次。
本实施例中微球弹性应力为0.345N。
实施例2:明胶微球的制备
(1)配制浓度为40%g/ml的明胶水溶液;
(2)将步骤(1)制备的明胶水溶液加到50℃含2%g/ml司盘80的液体石蜡中,搅拌10分钟后,将温度降到2~5℃,搅拌30分钟,搅拌速度为350rpm,静置,使形成的微球沉降;
(3)倾倒除去油相,并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相,滤出微球;
(4)将步骤(3)得到的微球加到pH 8~9、浓度为41.6%g/ml的戊二醛水溶液中搅拌5分钟,于4℃反应40小时后,用蒸馏水洗涤微球,冷冻干燥保存。
按照与实施例1同样的方法观察微球形态,本实施例的微球是规则的球形。
按照与实施例1同样的方法测定微球粒径,本实施例的微球粒径在90~1900μm之间。
按照与实施例1同样的方法测定微球降解时间,本实施例的微球降解时间为316d。
按照与实施例1同样的方法测定微球弹性,本实施例的微球弹性应力为1.273N。
实施例3:明胶微球的制备
(1)称取明胶,配制浓度为30%g/ml的明胶水溶液;
(2)将步骤(1)制备的明胶水溶液加到50℃含0.8%g/ml司盘80的液体石蜡中,搅拌10分钟后,将温度降到2~5℃,搅拌30分钟,搅拌速度为300rpm,静置,使形成的微球沉降;
(3)倾倒除去油相,并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相,滤出微球;
(4)将步骤(3)得到的微球加到pH 8~9、浓度为1.3%g/ml的甲醛水溶液中搅拌5分钟,于4℃反应13小时后,用蒸馏水洗涤微球,冷冻干燥保存。
按照与实施例1同样的方法观察微球形态,本实施例的微球是规则的球形。
按照与实施例1同样的方法测定微球粒径,本实施例的微球粒径在70~1800μm之间。
按照与实施例1同样的方法测定微球降解时间,本实施例的微球降解时间为4d。
按照与实施例1同样的方法测定微球弹性,本实施例的微球弹性应力为0.348N。
实施例4:明胶微球的制备
(1)称取明胶,配制浓度为20%g/ml的明胶水溶液;
(2)将步骤(1)制备的明胶水溶液加到50℃含1.5%g/ml司盘80的液体石蜡中,搅拌10分钟后,将温度降到2~5℃,搅拌30分钟,搅拌速度为400rpm,静置,使形成的微球沉降;
(3)倾倒除去油相,并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相,滤出微球;
(4)将步骤(3)得到的微球加到pH 8~9、浓度为0.5%g/ml的戊二醛水溶液中搅拌5分钟,于4℃反应1小时后,用蒸馏水洗涤微球,冷冻干燥保存。
按照与实施例1同样的方法观察微球形态,本实施例的微球是规则的球形。
按照与实施例1同样的方法测定微球粒径,本实施例的微球粒径在80~1900μm之间。
按照与实施例1同样的方法测定微球降解时间,本实施例的微球降解时间小于1d。
按照与实施例1同样的方法测定微球弹性,本实施例的微球弹性应力为0.086N。
实施例5:明胶微球的制备
(1)称取明胶,配制浓度为35%g/ml的明胶水溶液;
(2)将步骤(1)制备的明胶水溶液加到55℃含1%g/ml司盘80的液体石蜡中,搅拌10分钟后,将温度降到2~5℃,搅拌30分钟,搅拌速度为300rpm,静置,使形成的微球沉降;
(3)倾倒除去油相,并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相,滤出微球;
(4)将步骤(3)得到的微球加到pH 8~9、浓度为4%g/ml的甲醛水溶液中搅拌5分钟,于4℃反应6小时后,用蒸馏水洗涤微球,冷冻干燥保存。
按照与实施例1同样的方法观察微球形态,本实施例的微球是规则的球形。
按照与实施例1同样的方法测定微球粒径,本实施例的微球粒径在100~2000μm之间。
按照与实施例1同样的方法测定微球降解时间,本实施例的微球降解时间为14d。
按照与实施例1同样的方法测定微球弹性,本实施例的微球弹性应力为0.450N。
实施例6:明胶微球的制备
(1)称取明胶,配制浓度为30%g/ml的明胶水溶液;
(2)将步骤(1)制备的明胶水溶液加到50℃含1.2%g/ml司盘80的液体石蜡中,搅拌10分钟后,将温度降到2~5℃,搅拌30分钟,搅拌速度为500rpm,静置,使形成的微球沉降;
(3)倾倒除去油相,并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相,滤出微球;
(4)将步骤(3)得到的微球加到pH 8~9、浓度为8%g/ml的甲醛水溶液中搅拌5分钟,于4℃反应24.8小时后,用蒸馏水洗涤微球,冷冻干燥。
按照与实施例1同样的方法测定微球粒径,本实施例的微球粒径在50~1700μm之间。
按照与实施例1同样的方法测定微球降解时间,本实施例的微球降解时间为29d。
按照与实施例1同样的方法测定微球弹性,本实施例的微球弹性应力为0.453N。
实施例7:明胶微球的制备
(1)称取明胶,配制浓度为30%g/ml的明胶水溶液;
(2)将步骤(1)制备的明胶水溶液加到60℃含1%g/ml司盘80的液体石蜡中,搅拌10分钟后,将温度降到2~5℃,搅拌30分钟,搅拌速度为300rpm,静置,使形成的微球沉降;
(3)倾倒除去油相,并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相,滤出微球;
(4)将步骤(3)得到的微球加到pH 8~9、浓度为8%g/ml的甲醛水溶液中搅拌5分钟,于4℃反应1.2小时后,用蒸馏水洗涤微球,冷冻干燥保存。
按照与实施例1同样的方法观察微球形态,本实施例的微球是规则的球形。
按照与实施例1同样的方法测定微球粒径,本实施例的微球粒径在100~2000μm之间。
按照与实施例1同样的方法测定微球降解时间,本实施例的微球降解时间为8d。
按照与实施例1同样的方法测定微球弹性,本实施例的微球弹性应力为0.335N。
实施例8:明胶微球的制备
(1)称取明胶,配制浓度为35%g/ml的明胶水溶液;
(2)将步骤(1)制备的明胶水溶液加到50℃含1.5%g/ml司盘80的液体石蜡中,搅拌10分钟后,将温度降到2~5℃,搅拌30分钟,搅拌速度为350rpm,静置,使形成的微球沉降;
(3)倾倒除去油相,并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相,滤出微球;
(4)将步骤(3)得到的微球加到pH 8~9、浓度为15%g/ml的戊二醛水溶液中搅拌5分钟,于4℃反应24小时后,用蒸馏水洗涤微球,冷冻干燥保存。
按照与实施例1同样的方法观察微球形态,本实施例的微球是规则的球形。
按照与实施例1同样的方法测定微球粒径,本实施例的微球粒径在50~2000μm之间。
按照与实施例1同样的方法测定微球降解时间,本实施例的微球降解时间为60d。
按照与实施例1同样的方法测定微球弹性,本实施例的微球弹性应力为0.629N。
实施例9:明胶微球的制备
(1)称取明胶,配制浓度为25%g/ml的明胶水溶液;
(2)将步骤(1)制备的明胶水溶液加到50℃含1%g/ml司盘80的液体石蜡中,搅拌10分钟后,将温度降到2~5℃,搅拌30分钟,搅拌速度为400rpm,静置,使形成的微球沉降;
(3)倾倒除去油相,并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相,滤出微球;
(4)将步骤(3)得到的微球加到pH 8~9、浓度为4%g/ml的甲醛水溶液中搅拌5分钟,于4℃反应20小时后,用蒸馏水洗涤微球,在生理盐水中保存。
按照与实施例1同样的方法观察微球形态,本实施例的微球是规则的球形。
按照与实施例1同样的方法测定微球粒径,本实施例的微球粒径在40~1900μm之间。
按照与实施例1同样的方法测定微球降解时间,本实施例的微球降解时间为19d。
按照与实施例1同样的方法测定微球弹性,本实施例的微球弹性应力为0.257N。
实施例10:明胶微球的制备
(1)称取明胶,配制浓度为35%g/ml的明胶水溶液;
(2)将步骤(1)制备的明胶水溶液加到50℃含1.2%g/ml司盘80的液体石蜡中,搅拌10分钟后,将温度降到2~5℃,搅拌30分钟,搅拌速度为350rpm,静置,使形成的微球沉降;
(3)倾倒除去油相,并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相,滤出微球;
(4)将步骤(3)得到的微球加到pH 8~9、浓度为12%g/ml的甲醛水溶液中搅拌5分钟,于4℃反应20小时后,用蒸馏水洗涤微球,在磷酸缓冲液中保存。
按照与实施例1同样的方法观察微球形态,本实施例的微球是规则的球形。
按照与实施例1同样的方法测定微球粒径,本实施例的微球粒径在50~2000μm之间。
按照与实施例1同样的方法测定微球降解时间,本实施例的微球降解时间为36d。
按照与实施例1同样的方法测定微球弹性,本实施例的微球弹性应力为0.378N。
实施例11:明胶碘化油微球的制备
称取实施例1制得的冷冻干燥微球50mg,与1ml碘化油混合。用10ml生理盐水洗涤5次。
碘化油含量的测定:以间氯过氧化苯甲酸氧化碘化油,随后以二甲硫醚中止反应,再将反应释放出的碘萃取至水相中,在水相中加入碘化钾与淀粉后发生显色反应,在480nm处测定吸光度。吸光度与碘化油体积的标准曲线回归方程为V=355.1A-3.356,r=0.9996,其中A为吸光度,V为碘化油的体积。
碘化油含量的计算:
碘化油含量%=(V×ρ碘化油/W微球)×100%,其中V为从标准曲线中计算得到的碘化油体积,ρ碘化油为碘化油的密度,W微球为微球的重量。
本实施例的微球的碘化油含量为49.5%。
实施例12:明胶载药微球的制备
(1)称取明胶,配制浓度为21.6%g/ml的明胶水溶液,并将阿霉素溶解在明胶水溶液中,阿霉素与明胶的重量比1∶10;
(2)将步骤(1)制备的明胶阿霉素水溶液加到50℃含2%g/ml司盘80的液体石蜡中,搅拌10分钟后,将温度降到2~5℃,搅拌30分钟,搅拌速度为400rpm,静置,使形成的微球沉降;
(3)倾倒除去油相,并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相,滤出微球;
(4)将步骤(3)得到的微球加到pH 8~9、浓度为8%g/ml的甲醛水溶液中搅拌5分钟,于4℃反应13小时后,用蒸馏水洗涤微球。
阿霉素含量测定:采用高效液相色谱法,色谱柱:ODS C18(250mm×4.6mm,5μm);流动相:乙腈-水-三乙胺-磷酸=28∶72∶1∶0.9(v/v/v/v);流速:1.0ml/min;紫外检测波长:233nm;柱温:25℃±2℃;进样20μl。
载药量及包封率的计算
载药量%=(W药/W球)×100%,其中W药为微球中所含药物的重量,W球为微球的总重量。
包封率%=(W药/W加)×100%,其中W药为微球中包封的药量,W加为系统中包封与未包封的总药量。
本实施例的微球载药量为7.1%,包封率为79.7%。
对比例1:采用现有技术制备明胶微球
将浓度为0.3%g/ml的明胶水溶液加到50℃含1.5%g/ml司盘80的液体石蜡中,形成乳剂后,迅速改为冰浴,当温度降至5℃时,加入50%g/ml戊二醛水溶液,在搅拌速度700rpm下反应2小时,离心分离得到的微球,再分别用异丙醇和丙酮洗涤。该方法得到的微球粒径在4~21μm之间,该粒径范围的微球易堵塞毛细血管、造成组织坏死,不能用于栓塞治疗。
对比例2:采用现有技术制备明胶微球
将浓度为20%g/ml的明胶水溶液加到55℃含3%g/ml司盘80的液体石蜡中,形成乳剂后,迅速改为冰浴,加入52%g/ml甲醛水溶液,在搅拌速度1200rpm下反应1小时,用异丙醇脱水30分钟,再用异丙醇抽滤,洗涤微球。该方法得到的微球80%以上的粒径在12~15μm之间,该粒径范围的微球易堵塞毛细血管、造成组织坏死,不能用于栓塞治疗。
对比例3:采用现有技术和本发明的制备方法制备明胶微球的对比
1、采用本发明的制备方法制备明胶微球
将浓度为24.1%g/ml的明胶水溶液加到50℃含1.2%g/ml司盘80的液体石蜡中,搅拌10分钟后,将温度降到2~5℃,搅拌30分钟,搅拌速度为350rpm,静置,使形成的微球沉降;倾倒除去油相,并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相,滤出微球;将微球加到pH 8~9、浓度为7%g/ml的甲醛水溶液于4℃反应25小时后,用蒸馏水洗涤微球。如图2所示,本发明的明胶栓塞微球的制备方法是先将未交联的明胶微球取出,再放到交联剂的溶液中,使明胶与交联剂在溶液中直接发生交联反应,形成交联均匀的明胶微球。
2、采用现有技术的制备方法制备明胶微球
将浓度为24.1%g/ml的明胶水溶液加到50℃含1.2%g/ml司盘80的液体石蜡中,搅拌10分钟后,将温度降到2~5℃,搅拌30分钟,搅拌速度为350rpm,加入pH 8~9、浓度为7%g/ml的甲醛水溶液于4℃反应25小时后静置,使形成的微球沉降;倾倒除去油相,并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相,滤出微球,用蒸馏水洗涤微球。如图3所示,现有技术制备明胶微球的方法是将交联剂加入到油相中,交联剂先从油相扩散到明胶表面,再与明胶发生交联反应,因此明胶与交联剂的接触不均匀,导致各微球的交联程度不同。
Claims (25)
1.一种明胶栓塞微球的制备方法,该制备方法包括以下步骤:
(1)配制浓度为10~50%g/ml的明胶水溶液;
(2)将步骤(1)制备的明胶水溶液加到50~60℃含乳化剂的油相中,搅拌10分钟后,将温度降到2~5℃,搅拌30分钟,搅拌速度为100~900rpm,静置,使形成的微球沉降;
(3)倾倒除去油相,并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相,滤出微球;
(4)将步骤(3)得到的微球加到pH8~9、浓度为0.1~52%g/ml的交联剂水溶液中搅拌5分钟,于4℃反应0.1~48小时,用蒸馏水洗涤微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中明胶水溶液的浓度为20~40%g/ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中搅拌速度为300~600rpm。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中交联剂水溶液的浓度为1~15%g/ml。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中于4℃反应0.5~25小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法还包括保存制得的微球。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法还包括:冷冻干燥保存制得的微球,或者在生理盐水或磷酸缓冲液中保存制得的微球。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述乳化剂选自司盘或司盘与吐温的混合物中的一种或多种;所述油相为与水不互溶的有机溶剂;所述交联剂选自甲醛和/或戊二醛。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述油相选自矿物油、植物油或硅油中的一种或多种。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述油相中的乳化剂浓度为0.1~5%g/ml;所述明胶水溶液与油相的体积比为1:1~1:15。
11.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于,所述油相中的乳化剂浓度为0.5~2%g/ml。
12.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于,所述明胶水溶液与油相的体积比为1:3~1:10。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的制备方法制备的明胶栓塞微球。
14.根据权利要求13所述的明胶栓塞微球,其特征在于,所述明胶栓塞微球为球形。
15.根据权利要求14所述的明胶栓塞微球,其特征在于,所述明胶栓塞微球的粒径范围为30~2000μm。
16.根据权利要求15所述的明胶栓塞微球,其特征在于,所述明胶栓塞微球的粒径范围为100~300μm、300~500μm或500~700μm。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的明胶栓塞微球,其特征在于,所述明胶栓塞微球的弹性为0.01~2.0牛顿;所述明胶栓塞微球的降解时间为0.5~360天。
18.根据权利要求17所述的明胶栓塞微球,其特征在于,所述明胶栓塞微球的弹性为0.2~0.5牛顿。
19.根据权利要求17所述的明胶栓塞微球,其特征在于,所述明胶栓塞微球的降解时间为1~40天。
20.根据权利要求13至16中任一项所述的明胶栓塞微球,其特征在于,所述明胶栓塞微球载入药物。
21.根据权利要求20所述的明胶栓塞微球,其特征在于,所述药物选自抗肿瘤药物或成像剂。
22.根据权利要求21所述的明胶栓塞微球,其特征在于,所述药物选自阿霉素或造影剂。
23.一种药物组合物,其包含根据权利要求13至22中任一项所述的明胶栓塞微球。
24.根据权利要求13至22中任一项所述的明胶栓塞微球或根据权利要求23所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤或动静脉畸形的药物以及止血药物中的用途。
25.根据权利要求24所述的用途,其特征在于,所述肿瘤为血管瘤、肝癌、结直肠癌肝转移、肾癌、子宫肌瘤或乳腺恶性肿瘤。
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CN102397593A (zh) * | 2011-11-11 | 2012-04-04 | 北京大学 | X线下可显影的栓塞微粒及其制备方法和应用 |
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2012
- 2012-03-31 CN CN 201210101293 patent/CN102585258B/zh active Active
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