KR20240073977A - 혈관 색전제, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

혈관 색전제, 이의 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20240073977A
KR20240073977A KR1020247015168A KR20247015168A KR20240073977A KR 20240073977 A KR20240073977 A KR 20240073977A KR 1020247015168 A KR1020247015168 A KR 1020247015168A KR 20247015168 A KR20247015168 A KR 20247015168A KR 20240073977 A KR20240073977 A KR 20240073977A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mixed solution
vascular embolic
embolic agent
organic solvent
vascular
Prior art date
Application number
KR1020247015168A
Other languages
English (en)
Inventor
홍 샨
신 펑
멍후이 리우
Original Assignee
더 피프스 어필리에이티드 하스피털 순 옛-선 유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 피프스 어필리에이티드 하스피털 순 옛-선 유니버시티 filed Critical 더 피프스 어필리에이티드 하스피털 순 옛-선 유니버시티
Publication of KR20240073977A publication Critical patent/KR20240073977A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/043—Mixtures of macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0066—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/418—Agents promoting blood coagulation, blood-clotting agents, embolising agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices

Abstract

혈관 색전제, 이의 제조 방법 및 용도를 제공한다. 혈관 색전제의 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다: (1) 1,2-다이티올란 화합물, 폴리페놀 화합물 및 알칼로이드를 유기 용매 A에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하는 단계; (2) 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고, 이를 70℃ 이상의 환경에서 5 내지 12시간 동안 반응시켜 혼합 용액 B를 수득하는 단계; 및 (3) 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, 유기 용매 B를 상기 냉각된 혼합 용액 B에 첨가하여 희석하여 혈관 색전제를 수득하는 단계. 상기 방법에 의해 제조된 혈관 색전제는 현저한 생체적합성, 안정한 기계적 성능, 탁월한 혈관내 특성을 가지며, 미세혈관 및 복잡한-형상의 표적 혈관에 용이하게 전달되고, 혈관에 부착되지 않으며, 영상화 허상 없이 전개될 수 있다.

Description

혈관 색전제, 이의 제조 방법 및 이의 용도
본 출원은, 2022년 8월 24일에 중국 국립 지적 재산권 관리국에 제출된, "혈관 색전제, 이의 제조 방법 및 용도"라는 제목의 중국특허출원 제202211019192.1호의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 혈관 색전제의 기술 분야에 관한 것으로, 특히 혈관 색전제, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
혈관 색전술(Vascular embolotherapy)은 최소의 침습성, 고도의 반복성 및 빠른 효과와 같은 장점을 가지며, 따라서 혈관 병변 및 종양성 병변, 특히 출혈성 병변, 혈관 기형, 동맥류, 및 바르셀로나 클리닉 간암(BCLC) 병기 결정 시스템에 따른 중기 원발성 간암의 임상 치료에 유효한 수단이 되었다. 임상에 사용되는 색전 물질은 그의 물리적 특성에 따라 고체 및 액체 색전제로 분류될 수 있다. 고체 색전 물질에는 주로 스프링 코일, 젤라틴 스폰지 입자 및 폴리비닐 알코올 미소구가 포함된다. 액체 색전 물질에는 주로 N-부틸-시아노아크릴레이트(nBCA), 에틸렌-비닐 알코올 공중합체 및 다이메틸 설폭사이드를 주성분으로 하는 오닉스(Onyx) 및 요오드화물 오일이 포함된다.
스프링 코일은 색전술 중 혈관 파열을 일으키는 경향이 있으며 지나치게 구불구불한 혈관으로 인해 표적 부위에 도달하는 데 실패할 수도 있다. 젤라틴 스폰지 입자는 분해되기 쉬워, 폐색 후 혈관 재관류(recanalization)를 초래한다. 폴리비닐 알코올 미소구와 젤라틴 스폰지 입자는 모두 응집되기 쉬워, 미세혈관에 도달하기 어렵다. nBCA는 혈액과 접촉 시 급속 중합을 거쳐 색전을 생성한다. 그러나, 반응 생성물은 이동성이 좋지 않고 카테터에 흡착하는 경향이 있으며, 이는 환자에게 큰 위험을 초래한다. 오닉스는 비-분해성이며 쉽게 국소 만성 염증 및/또는 신체 거부반응을 유발한다. 요오드화물 오일은 유동성이 강하여, 쉬운 혈관 재관류, 불량한 색전술을 초래하여, 유효하지 못한 로딩 및 지속적인 약물 방출을 발생시킨다. 또한 대부분의 색전제와 전개제(developer)는 긴밀하게 가교-결합할 수 없어서, 수술 중 또는 수술 후에 색전제로부터 조영제가 쉽게 분리될 수 있다. 따라서 색전제의 위치를 효과적으로 모니터링하는 것이 어렵고, 이로 인해 불완전 색전술이나 이소성(ectopic) 색전술이 발생하게 된다.
본 개시내용은 상기와 같은 종래 기술의 단점을 극복하고, 혈관 색전제, 이의 제조 방법 및 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다. 혈관 색전제는 기계적 성질이 안정적이고 생체적합성이 탁월하며 혈관내 이동이 양호하여, 미세혈관 및 복잡한 형상의 표적 혈관에 쉽게 전달되고, 혈관에 들러붙지 않으며 약물을 유효하게 로딩할 수 있다. 혈관 색전제는 조영제와 긴밀하게 가교-결합되며 영상화 허상 없이 전개될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 개시내용에 사용되는 기술적 해법은 하기와 같다.
혈관 색전제의 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다:
단계 (1), 1,2-다이티올란 화합물, 폴리페놀 화합물 및 알칼로이드를 유기 용매 A에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하는 단계;
단계 (2), 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고, 70℃ 이상의 환경에서 5 내지 12시간 동안 반응을 수행하여 혼합 용액 B를 수득하는 단계; 및
단계 (3), 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, 유기 용매 B를 상기 혼합 용액 B에 첨가하여 희석하여 혈관 색전제를 수득하는 단계.
1,2-다이티올란 화합물을 마이클(Michael) 부가 반응을 통해 폴리페놀 화합물의 페닐 고리에 그래프트화시켜 이들 두 화합물 사이에 C-S 결합을 형성시킬 수 있다. 1,2-다이티올란 화합물의 카르복실기 등은 폴리페놀 화합물의 페놀계 하이드록실기, 카르복실기 또는 아미노기와 수소 결합을 형성할 수 있다. 또한, 알칼로이드는 시스템의 과잉 수소 이온을 중화시켜, 생성된 생성물의 세포독성을 감소시키고 이에 의한 혈관벽의 자극을 피할 수 있으며, 또한 1,2-다이티올란 화합물 및 폴리페놀 화합물과의 수소 결합을 통해 생성된 젤의 가교-결합 밀도를 증가시켜 색전술 효과를 개선시킬 수 있다. 혈관 색전제는 수용액 뿐만 아니라 생리학적 유체(혈액과 같은)에 주입된 후 빠르게 젤을 형성할 수 있다.
바람직하게, 유기 용매 A 및 유기 용매 B는 각각 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 및 에탄올 중 적어도 하나로부터 선택된다. 유기 용매 A 및 유기 용매 B는 동일하거나 상이하다. 더욱 바람직하게, 유기 용매 A와 유기 용매 B는 모두 다이메틸 설폭사이드이다. 다이메틸 설폭사이드는 다른 유기 용매에 비해 혈관에 덜 자극적이다.
바람직하게, 단계 (1)에서, 1,2-다이티올란 화합물, 폴리페놀 화합물, 및 알칼로이드의 질량비는 (0.05-1):(0.0001-1):(0.01-1)이고, 유기 용매 A 대 혼합 용매 A의 질량비는 (2-4):10이고; 단계 (3)에서, 유기 용매 B 대 혈관 색전제의 질량비는 (1-5.8):10이다. 상술한 바와 같이 이들 성분의 비를 최적화함으로써, 반응이 적절하게 수행될 수 있고 제조된 혈관 색전제가 양호한 색전 효과를 갖는 것을 보장할 수 있다.
바람직하게, 단계 (1)에서 1,2- 다이티올란 화합물, 폴리페놀 화합물 및 알칼로이드의 질량비는 0.6:0.05:0.3이다. 상기 비를 충족하는 경우, 제조된 혈관 색 전제는 빠르게 응고될 수 있으며, 카테터에 쉽게 부착되지 않고, 조작성(operability)이 탁월하며, 기계적 성질도 양호하고, 혈관에 대한 양호한 폐색 효과를 갖는다.
바람직하게, 단계 (2)에서, 혼합 용액 A를 90℃에서 10시간 동안 반응시킨다. 이러한 조건 하에서 제조된 반응 생성물은 기계적 성질이 안정적이고, 점도가 낮으며, 젤화 시간이 적합하고, 이러한 조건 하에서 반응 효율이 높다.
바람직하게, 1,2-다이티올란 화합물은 리포산, 아스파라거스산, 다이티올로피롤론 항생제, 및 코트아미드 E 중 적어도 하나이다. 폴리페놀 화합물은 탄닌산, 갈산, 카페인산, 카테콜, 도파민, 폴리도파민, 레스베라트롤, 퀘르세틴, 커큐민, 클로로젠산, 아이소플라본, 안토시아닌, 코코아 폴리페놀, 리모시트린, 카테킨, 및 루틴 중 적어도 하나이다. 알칼로이드는 트로메타민, 에페드린, 레오누린 및 신코나 중 적어도 하나이다.
더욱 바람직하게, 1,2-다이티올란 화합물은 리포산이고, 폴리페놀 화합물은 탄닌산이며, 알칼로이드는 트로메타민이다. 이들 조성물은 양호한 생체적합성을 가지며, 고도로 반응성이고, 높은 경제적 이점을 갖는다.
바람직하게, 단계 (3)에서, 희석 후 조영제를, 혈관 색전제의 질량을 기준으로 10 중량% 내지 80 중량%의 양으로 첨가하며, 상기 조영제는 융점이 35℃ 이하인 액체 금속, 또는 탄탈륨 미세입자이다. 조영제의 첨가는 X-선 방사선불투과성(radiopaque)인 혈관 색전제를, 수술 중 및 수술 후에 상기 혈관 색전제의 위치를 검출하는 데 유리하게 할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 조영제를 혈관 색전제의 30 중량%의 양으로 첨가하며, 상기 조영제는 갈륨-인듐 합금이다. 상기 조영제는, 정전기적 상호작용 또는 킬레이트화에 의해 1,2-다이티올란 화합물과 폴리페놀 화합물과의 반응에 의해 수득된 생성물과 견고하고 안정하게 결합될 수 있으며, 사용 중에 또는 장기간 배치 시 색전제로부터 이탈되지 않을 것이며, 이에 의해 수술 중 및 수술 후에 상기 혈관 색전제를 정확하게 위치시킬 수 있다.
또한, 본 개시내용은 상기 언급한 방법에 의해 제조된 혈관 색전제 및 약제 담체의 제조에서 상기 혈관 색전제의 용도를 추가로 개시한다. 그리고, 본 개시내용은 출혈성 병변, 동맥류, 및 인체내 다양한 기관의 동맥 및 정맥의 동정맥 기형의 치료에서 상기 혈관 색전제의 용도, 및 종양에 대한 화학색전술 치료에서 화학요법 약물, 표적화 약물 또는 면역 억제제가 로딩된 혈관 색전제의 용도를 추가로 개시한다.
본 개시내용은 종래 기술과 비교하여, 하기의 이로운 효과를 갖는다.
(1) 1,2-다이티올란 화합물, 폴리페놀 화합물 및 알칼로이드를 주 원료 물질로 하여 제조되는 본 개시내용의 혈관 색전제는 적합한 응고 시간, 및 생리학적 유체(혈액과 같은) 또는 수용액에 주입 후 적당한 점도를 가지며, 보다 양호한 조작성을 갖는다. 생성된 젤은 카테터에 쉽게 부착되지 않으므로, 색전술 수술 후 카테터를 용이하게 제거할 수 있다.
(2) 응고 후, 본 개시내용의 혈관 색전제는 양호한 기계적 강도, 색전술 압력 및 탁월한 색전술 효과를 갖는다.
(3) 본 개시내용의 제조를 위해 선택된 원료 물질은 양호한 생체적합성을 가지며, 제조된 혈관 색전제는 탁월한 이동성을 가져, 미세혈관 및 복잡한-형상의 표적 혈관으로의 전달이 허용된다.
(4) 본 개시내용에서, 정전기적 상호작용 또는 킬레이트화에 의해 1,2-다이티오펜탄 화합물과 폴리페놀 화합물과의 반응에 의해 수득된 생성물과 결합할 수 있는 액체 금속 또는 탄탈륨 미립자를 조영제로서 사용하며, 이는 수술 중 색전제의 위치 모니터링을 용이하게 하고, 영상화 허상을 줄이며, 개입-후 치료학적 효능의 모니터링을 용이하게 한다.
(5) 본 개시내용의 혈관 색전제는 인체의 다양한 기관의 출혈성 병변, 동맥류 및 동정맥 기형의 치료에 유용할 수 있으며, 양성 또는 암성 종양으로의 혈액 공급을 차단하는 동맥 색전술에 유용할 수 있고, 악성 종양에 대한 화학색전술에 유용할 수 있으며; 여기서 상기 화학색전술은 서방성 약물(예를 들어, 아드리아마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 로바플라틴, 랄티트렉시드, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 블레오마이신 및 빈포세틴 중 적어도 하나); 표적화 약물(예를 들어, 소라페닙, 렌바티닙, 레고라페닙, 카보잔티닙, 아파티닙 및 안로티닙 중 적어도 하나); 및 면역 억제제(예를 들어, 아테졸리주맙, 키트루다, 니볼루맙, 카렐리주맙 및 신딜리주맙 중 적어도 하나)의 유효 로딩을 포함한다.
도 1은 1,2-다이티올란 화합물 및 폴리페놀 화합물을 주 원료 물질로 사용하는 혈관 색전제의 제조 공정의 개략도이다.
도 2는 리포산 및 탄닌산을 주 원료 물질로 사용하는 혈관 색전제의 제조 공정의 개략도이다.
도 3은 리포산 및 폴리(리포산-탄닌산)의 라만 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 색전제의 주입력(injection force) 시험에 대한 개략도이며, 여기서 A는 시험의 개략도이고, B는 1.7 F 마이크로카테터에서 다양한 색전제의 시험 결과를 도시하며, C는 다양한 카테터의 사양을 도시하고, D는 다양한 카테터에서 PLA-TA-Tro-Ga 색전제의 주입력 시험 결과를 도시한다.
도 5는 시험관내 색전력(embolization force) 시험에 대한 개략도이며, 여기서 A는 시험의 개략도이고, B는 다양한 색전제의 시험 결과를 도시한다.
도 6은 생체적합성 시험 결과를 도시하며, 여기서 A는 다양한 실험 그룹의 용혈 사진을 도시하고, B는 용혈률(hemolysis rate) 시험 결과를 도시하며, C는 다양한 색전제와의 공-배양 후 L929 세포에 대한 생/사 세포 염색 결과를 도시하고, D는 세포 생존율 시험의 다이어그램이다.
도 7은 시험관내 약물 방출 프로파일을 도시하며, 여기서 A-C는 각각 아드리아마이신, 소라페닙 및 아틸리주맙이 로딩된 방출 프로파일이다.
도 8은 시험관내 및 생체내 X-선 영상화의 다이어그램이며, 여기서 A는 혈관 색전제가 로딩된 주사기의 X-선 영상이고, B는 혈관 색전제를 함유하는 토끼 귀 동맥 및 분지 혈관의 X-선 영상이고, C는 혈관 색전제를 함유하는 신장 동맥 및 분지혈관의 X-선 영상이다.
도 9는 색전술 전후의 토끼 신장 동맥 및 신장 실질을 비교한 것이다. A는 토끼 신장 동맥 색전술 전후의 광학 영상이고, B는 토끼 신장 동맥 색전술 전후의 컬러 도플러 초음파 영상이며, C는 신장 실질 색전술 전후의 2차원 회색 등급 영상이고, D는 신장 실질 색전술 전후의 컬러 도플러 초음파 영상이다.
도 10은 색전술 전후의 토끼 대퇴 동맥을 비교한 것이며, 여기서 A는 색전술 전 토끼 대퇴 동맥의 광학 영상이고, B는 색전술 전 토끼 대퇴 동맥의 초음파 컬러 도플러 영상이며, C는 색전술 후 토끼 대퇴 동맥의 광학 영상이고, D는 색전술 후 토끼 대퇴 동맥의 초음파 컬러 도플러 영상이다.
도 11은 실시예 3의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도이다.
도 12는 실시예 4의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도이다.
도 13은 실시예 5의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도이다.
도 14는 실시예 6의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도이다.
도 15는 실시예 7의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도이다.
도 16은 실시예 8의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도이다.
도 17은 실시예 9의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도이다.
도 18은 실시예 10의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도이다.
도 19는 실시예 11의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도이다.
도 20은 실시예 12의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도이다.
도 21은 실시예 13의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도이다.
도 22는 실시예 14의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도이다.
도 23은 실시예 15의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도이다.
도 24는 실시예 16의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도이다.
도 25는 실시예 17의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도이다.
본 개시내용의 목적, 기술적 해법 및 장점을 보다 양호하게 예시하기 위해서, 본 개시내용을 구체적인 실시예 및 첨부 도면과 함께 하기에 추가로 기재할 것이다.
실시예
실시예 1
본 개시내용의 한 실시예에 있어서, 본 개시내용의 혈관 색전제의 제조 방법 은 하기와 같다. 성분들의 질량비를 표 1에 나타낸다.
(1) 리포산, 탄닌산 및 트로메타민 분말을 DMSO에 다양한 질량비로 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하고;
(2) 혼합 용액 A를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 반응시키고, 혼합 용액 B를 수득하고;
(3) 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고 DMSO를 첨가하여 희석하여 혈관 색전제를 수득하고, PLA-TA-Tro(DMSO)로서 기록하였다.
PLA-TA-Tro(DMSO)를 모의 생리학적 유체와 혼합하여 PLA-TA-Tro 하이드로젤을 형성시키고, PLA-TA-Tro(젤)로서 기록하였다.
도 1은 1,2-다이티올란 화합물 및 폴리페놀 화합물을 주 원료 물질로 사용하는 혈관 색전제의 제조 경로를 나타내는 개략도이다. 도 2는 리포산 및 탄닌산을 주 원료 물질로 사용하는 혈관 색전제의 제조 경로를 나타내는 개략도로서, 리포산과 탄닌산 간의 마이클 부가 반응이 C-S 공유 결합과 수소 결합을 모두 함유하는 화합물을 생성시켰고, 이 화합물은 알칼로이드 및 DMSO와 함께 본 개시내용의 혈관 색전제를 구성하였음을 나타낸다. 혈관 색전제를 생리학적 유체(혈액과 같은) 또는 물에 주입하였으며, PLA-TA-Tro(DMSO)가 소수성 효과 등에 의해 구동된 치밀한 3차원 가교-결합된 네트워크를 형성할 수 있고, 따라서 PLA-TA-Tro(젤)가 형성된다.
상이한 원료 물질 비로 제조된 상이한 PLA-TA-Tro(DMSO)의 응고 시간, PLA-TA-Tro(젤)의 pH, 점도 및 저장 탄성률을 시험하였으며, 결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
참고: 샘플 5, 10, 15 및 20에서, 트로메타민의 높은 농도로 인해 상기 트로메타민과 폴리(리포산)의 카르복실기 사이에 강한 정전기적 상호작용이 형성되어, 중합체들간에 수소 결합이 형성되는 것을 방지하고 결과적으로 젤을 형성할 수 없게 되었으며, 이를 "―"로 표시한다. 샘플 25에서 DMSO 농도가 너무 높아, 중합체의 농도 및 상호작용력이 현저히 감소하고, 결과적으로 수소 결합 가교-결합에 의한 젤 형성이 불가능하게 되었으며, 이를 "―"로 표시한다.
표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 샘플 22는 최적의 종합적인 성능을 가지며, PLA-TA-Tro(DMSO)는 적합한 응고 시간을 갖고, PLA-TA-Tro(Gel)는 적합한 점도를 갖는다. 혈관 색전제는 조작성 및 유용성이 양호하고, 카테터에 쉽게 부착되지 않아, 색전술 후 카테터 제거를 용이하게 한다.
도 3은 샘플 22의 리포산 단량체 및 혈관 색전제(리포산 및 폴리(리포산-탄닌산))의 라만 스펙트럼을 나타내며, 여기서 510 ㎝-1의 피크는 S-S 결합을 가리키고, 676 ㎝-1의 피크는 C-S 결합을 가리킨다. 결과는 1,2-다이티올란 화합물이 폴리페놀 화합물에 성공적으로 그래프트화되었음을 나타낸다.
실시예 2
본 개시내용의 혈관 색전제의 제조 방법의 한 실시예에서, 혈관 색전제의 제조 방법은 하기와 같다. 실시예 1에서 샘플 22의 혈관 색전제 PLA-TA-Tro(DMSO)를 갈륨-인듐-주석 합금과 다양한 비로 혼합하여 혈관 색전제 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)를 수득하였으며, 상기 두 성분의 비는 표 2에 나타낸다. PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)를 모의 생리학적 용액(탈이온수 1 L 중의 염화나트륨 8.035 g, 중탄산나트륨 0.355 g, 염화칼륨 0.225 g, 인산수소이칼륨 0.231 g, 염화마그네슘 육수화물 0.311 g, 1 M 염산 39 ㎖, 염화칼슘 0.292 g, 황산나트륨 0.072 g 및 트로메타민 6.118 g)에 주입하여 PLA-TA-Tro-Ga 하이드로젤을 수득하였으며, 이를 PLA-TA-Tro-Ga(젤)로 기록하였다.
다양한 원료 물질 비로 제조된 다양한 PLA-TA-Ga(DMSO)의 응고 시간, PLA-TA-Ga(Gel)의 점도, 저장 탄성률 및 CT 값을 시험하였으며, 그 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
참고: 샘플 35에서 액체 금속의 농도가 너무 높아, 중합체의 농도 및 상호작용력이 현저히 감소하고, 결과적으로 수소 결합 가교-결합에 의한 젤 형성이 불가능하게 되었으며, 이를 "―"로 표시한다.
표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 조영제를 혈관 색전제 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)의 질량을 기준으로 30 중량%의 양으로 첨가한 경우에 최적의 종합적인 성능이 달성되었다. PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)의 응고 시간은 9분이었고, 생성된 PLA-TA-Tro-Ga(젤)는 적당한 점도, 매우 높은 저장 탄성률, 및 탁월한 색전 효과를 갖는다. 또한, 젤은 1000 Hu 이상의 CT 값을 가지며, 치료 중에 추적하기 용이하다.
하기 특성 시험에 사용된 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)는 샘플 32의 혈관 색전제 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)였다.
색전제의 주입력 시험을 수행하였다. 1 ㎖ 루어-락 주사기를 도 4a에 도시된 바와 같이, 주사기의 상단을 상부 압력판과 접촉시키고 하단은 클램프에 의해 압력판에 수직으로 고정시키고 다양한 크기의 카테터에 연결하여 실험실-제조된 시험 기구상에 놓았다. 구체적으로, 1) 주사기에 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO), 오닉스, 요오드화물 오일, 및 생리식염수 1 ㎖를 첨가하고, 주사기 하단에 1.7 F 마이크로카테터를 연결하고, 이어서 주사기를 상부 압력판을 사용하여 2 ㎖/분의 유속으로 균일하게 압착하면서 상부 압력판의 압력 변화를 기록하였다. 그 결과를 도 4b에 나타내며, 여기서 요오드화 오일, PLA-TA-Tro-Ga(DMSO), 오닉스, 및 생리식염수의 주입력이 높은데서 낮은 순으로 나타났고, 이는 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)의 주입이 비교적 용이함을 가리킨다. 2) 주사기에 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO) 1 ㎖를 첨가하고 다양한 크기의 카테터(도 4c)를 주사기 하단에 연결하고, 이어서 주사기를 상부 압력판을 사용하여 2 ㎖/분의 유속으로 균일하게 압착하면서 상부 압력판의 압력 변화를 기록하고, 그 결과를 도 4d에 나타내었으며, 여기서 마이크로카테터의 직경이 증가함에 따라 주입력이 감소하였다. 결론적으로 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)는 카테터를 통해 용이하게 주입되었으며 탁월한 유용성을 가졌다.
색전증 시험을 시험관내에서 수행한다. 주사기 펌프, 주사기, 압력 게이지, 돼지 동맥(내경: 6 ㎜) 및 폴리다이메틸실록산(PDMS) 튜브(내경: 6 ㎜)를 도 5a에 따라 연결하고, 전체 튜브를 37℃에서 응고방지된 혈액으로 충전하고, 이어서 돼지 동맥 및 PDMS 튜브를 37℃에서 응고방지된 혈액에 침지시켰다. PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)(1 ㎖), 오닉스(1 ㎖) 및 스프링 코일(6 ㎜*6 ㎜)을 5 F 마이크로카테터(내경: 1.7 ㎜)를 통해 돼지 동맥에 별도로 주입하였다. 튜브를 제거한 후(혈관 색전제가 젤을 형성하였다), 혈관 색전 젤 PLA-TA-Tro-Ga(젤)가 혈관으로부터 분출될 때까지 응고방지된 혈액을 80 ㎖/분의 유속으로 밀어내었으며, 전신압의 변화를 압력 게이지로 기록하였고, 이때 최대값이 색전제의 색전압으로서 기록되었다. 도 5b에서 알 수 있는 바와 같이, PLA-TA-Tro-Ga(젤)는 스프링 코일 및 오닉스에 비해 색전압이 더 높으며, 이는 혈압이 더 높은 동맥 혈관의 색전술에 유리할 수 있다.
용혈 분석을 하기와 같이 수행하였다. 토끼 전혈 적혈구를 원심분리(200 x g, 10분)에 의해 수집하고 생리 식염수로 5%(v/v)로 희석하였다. 50 ㎕의 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO), PLA-TA-Tro(DMSO), DMSO, 생리식염수(음성 대조군),및 탈이온수(양성 대조군)를 적혈구 용액 1 ㎖에 별도로 첨가하고 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 적혈구 현탁액을 원심분리(500 x g, 15분)한 후, 상등액을 96-웰 플레이트로 옮기고 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 540 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 용혈률은 하기와 같이 계산되었다. 용혈률(%) = (As-An)/(Ad-An) × 100%(As, An 및 Ad는 각각 샘플, 생리식염수 및 탈이온수의 흡광도이다). 데이터의 신뢰성을 확보하기 위해 각 그룹별로 실험을 3회 반복하였다. 결과는 도 6에 도시되어 있으며, PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)의 용혈률은 5% 미만으로 생체재료에 대한 요구 사항을 충족시킨다.
세포독성 분석을 하기와 같이 수행하였다. L929 세포를 웰당 25000개의 세포로 12웰 플레이트에 첨가하고 배양기에서 37℃에서 12시간 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 함유하는 웰에 50 ㎎의 PLA-TA-Tro-Ga(젤), PLA-TA-Tro(젤) 및 Ga를 별도로 첨가하고, 물질이 첨가되지 않은 웰을 양성 대조군으로서 사용하였다. 24시간 배양 후, 생/사 세포 염색 방법에 의해 세포 생존율을 평가하였다. 데이터의 신뢰성을 확보하기 위해 각 그룹별로 실험을 3회 반복하였다. 결과가 도 6에 도시되어 있으며, 세포 생존율은 모든 그룹에서 98%를 초과하였고, 세포는 확산 시 통상적인 방추 모양을 나타낸다. 이러한 결과는 젤이 세포독성이 없으며 세포 생체적합성이 양호하다는 것을 나타낸다.
아드리아마이신 서방성 시험을 하기와 같이 수행하였다. 아드리아마이신 용액의 UV-Vis 스펙트럼을 측정하고, 최대 흡광도에 상응하는 파장(480 ㎚)을 특징 파장으로서 사용하였다. 다양한 농도의 아드리아마이신 용액을 제형화하고, 480 ㎚에서 흡광도를 측정하고, 흡광도 대 농도의 표준 곡선을 플롯팅하였다. 아드리아마이신 10 ㎎을 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO) 2 ㎖에 용해시키고 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 이 용액을 인산염 완충된 염(PBS) 용액 20 ㎖에 주입하였다. 상등액(200 ㎕)의 흡광도를, 흡광도 대 농도의 표준 곡선에 따라 아드리아마이신의 농도를 계산하기 위해 설정 시점에서 480 ㎚에서 측정하였다. 아드리아마이신이 로딩된 요오드화물 오일을 대조군으로서 사용하였다. 결과는 도 7a에 도시된 바와 같이, PLA-TA-Tro-Ga(젤)가 아드리아마이신의 서방성을 달성하여 35일차에 거의 100% 방출에 도달한 반면, 요오드화물 오일은 3일차에 거의 100% 방출에 도달하였음을 나타내며, 이는 본 개시내용의 혈관 색전제가 아드리아마이신과 같은 화학요법 약물이 로딩될 수 있고 양호한 서방성 효과를 갖는다는 것을 가리킨다.
소라페닙 방출 시험을 하기와 같이 수행하였다. 소라페닙 용액의 UV-Vis 스펙트럼을 측정하고, 최대 흡광도에 상응하는 파장(265 ㎚)을 특징 파장으로서 사용하였다. 다양한 농도의 소라페닙 용액을 제형화하고, 265 ㎚에서 흡광도를 측정하고, 흡광도 대 농도의 표준 곡선을 플롯팅하였다. 이어서 소라페닙 200 ㎎을 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO) 2 ㎖에 용해시키고 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후 이 용액을 인산염 완충된 염(PBS) 용액 20 ㎖에 주입하였다. 상등액(200 ㎕)의 흡광도를, 흡광도 대 농도의 표준 곡선에 따라 소라페닙의 농도를 계산하기 위해 설정 시점에서 265 ㎚에서 측정하였다. 소라페닙이 로딩된 요오드화물 오일을 대조군으로서 사용하였다. 결과는 도 7b에 도시된 바와 같이, PLA-TA-Tro-Ga(젤)가 소라페닙의 서방성을 달성하여 21일차에 거의 100% 방출에 도달한 반면, 요오드화물 오일은 3일차에 거의 100% 방출에 도달하였음을 나타내며, 이는 본 개시내용의 혈관 색전제가 소라페닙과 같은 표적화 약물에 대해 양호한 서방성 효과를 갖는다는 것을 가리킨다.
아텔리주맙 방출 시험을 하기와 같이 수행하였다. 단클론 항체의 농도를 효소-결합된 면역흡수 분석(ELISA) 키트(R&D, DY1086)를 사용하여 검출하였다. 450 ㎚에서 키트 내 표준물의 흡광도를 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 검출하고, 흡광도 대 농도의 표준 곡선을 플롯팅하였다. 0.1 ㎍의 세포예정사 단백질 1(PD-1)을 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 60 ㎎의 아텔리주맙을 2 ㎖의 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)에 용해시키고 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후, 아텔리주맙을 함유하는 혼합물을 인산염 완충된 식염수(PBS) 용액 20 ㎖에 주입하였다. 상등액(200 ㎕)을 설정된 시점에서 PBS로 1000배 희석하고, 이 희석 용액 500 ㎕를 PD-1 단백질을 함유하는 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 페록시다제 어피니퓨어(affinipure) 염소 항-인간 IgG 2차 항체를 첨가하고 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)을 염색에 사용하였다. 마지막으로, 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450 ㎚에서 흡광도를 판독하고, 흡광도 대 농도의 표준 곡선으로부터 아틸리주맙의 농도를 계산하였다. 아틸리주맙이 로딩된 요오드화물 오일을 대조군으로서 사용하였다. 결과는 도 7c에 도시된 바와 같이, PLA-TA-Tro-Ga(젤)가 아틸리주맙의 서방성을 달성하여, 25일차에 거의 100% 방출에 도달한 반면, 요오드화물 오일은 단지 3일차에 거의 100% 방출에 도달하였음을 나타내며, 이는 본 개시내용의 혈관 색전제가 양호한 지속적인 약물 방출 특성과 함께 아틸리주맙과 같은 면역 억제제를 로딩할 수 있음을 가리킨다.
시험관내 X-선 영상화를 하기와 같이 수행하였다. X-선 영상화를 위해 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO) 1 ㎖를 1 ㎖ 주사기로 흡인하였다. 도 8a에 도시된 바와 같이, PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)는 X-선 하에서 영상화 허상 없이 균질한 고선명 영상을 나타낸다.
생체내 X-선 영상화를 하기와 같이 수행하였다. 1 ㎖ 및 1.5 ㎖의 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)를 각각 토끼의 귀 동맥과 신장 동맥에 주사기를 사용하여 주입하였으며, PLA-TA-Tro-Ga(DMSO) 충전 동맥 및 분지 혈관을 X-선 하에서 영상화 허상 없이 명확하게 볼 수 있었다(도 8b, 8C).
토끼 신장 동맥 색전술을 하기와 같이 수행하였다. 전신마취 후, 토끼를 고정하고 타월을 소독하였다. 뭉툭한 절개를 통해 신장 동맥을 분리하기 위해 피부, 근육 및 근막을 층별로 복부 정중선 절개하였다. 신장 동맥 관찰을 위해 초음파 컬러 도플러를 사용하여 상기 신장 동맥을 영상화하였다. 이어서 1.5 ㎖의 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)를 신장 동맥에 주입하였다. 1분 후, 바늘에 젤 부착없이, 천자 부위로부터 출혈도 없이 바늘이 회수되었으며, 이는 이 액체 색전제가 카테터에 부착되지 않았음을 가리킨다. 이어서, 색전술 부위 관찰을 위해 초음파 컬러 도플러를 사용하여 상기 색전술 부위를 영상화하였다. 도 9에서 볼 수 있는 바와 같이, 색전술 후 신장 동맥의 혈류 신호가 사라지고 신장 실질에 여러 개의 저에코(hypoechoic) 영역이 흩어져 있었다. 이 결과는 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)가 젤화 후 토끼의 신장 동맥에 성공적으로 색전을 일으킬 수 있음을 가리킨다.
토끼 대퇴 동맥의 색전술을 하기와 같이 수행하였다. 전신마취 후 토끼를 고정하고 타월을 소독하였다. 뭉툭한 절개를 통해 대퇴 동맥을 분리하기 위해, 피부와 근육을 통해 왼쪽 서혜부를 절개하였다. 관찰을 위해 초음파 컬러 도플러를 사용하여 대퇴 동맥을 영상화하였다. 이어서 1 ㎖의 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)를 대퇴 동맥에 주입하였다. 1분 후, 바늘에 젤 부착없이, 천자 부위로부터 출혈도 없이 바늘이 회수되었으며, 이는 이 액체 색전제가 카테터에 부착되지 않았음을 가리킨다. 이어서, 색전술 부위 관찰을 위해 초음파 컬러 도플러를 사용하여 상기 색전술 부위를 영상화하였다. 도 10에서 볼 수 있는 바와 같이, 색전술 후 대퇴 동맥의 혈류 신호가 사라졌다. 이 결과는 PLA-TA-Tro-Ga(DMSO)가 젤화 후 토끼의 대퇴 동맥에 성공적으로 색전을 일으킬 수 있음을 가리킨다.
실시예 3
본 개시내용의 실시예를 제공하며, 본 실시예의 혈관 색전제를 하기와 같이 제조하였다.
(1) 리포산 1.2 g, 갈산 0.8 g 및 트로메타민 분말 0.6 g을 DMSO 0.6 g에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하고;
(2) 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 반응시켜 혼합 용액 B를 수득하고;
(3) 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, DMSO 2.5 g을 첨가하여 희석하고, 최종적으로 갈륨-인듐-주석 합금(조영제) 1.5 g을 첨가하여 혈관 색전제를 수득하였다. 생성된 혈관 색전제는 10분의 응고 시간, 89 mPa.s의 점도, 및 470 kPa의 저장 탄성율을 가졌다. 본 실시예의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도를 도 11에 나타낸다.
실시예 4
본 개시내용의 실시예를 제공하며, 본 실시예의 혈관 색전제를 하기와 같이 제조하였다.
(1) 리포산 1.2 g, 카페인산 0.5 g 및 트로메타민 분말 0.6 g을 DMSO 0.6 g에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하고;
(2) 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 반응시켜 혼합 용액 B를 수득하고;
(3) 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, DMSO 2.5 g을 첨가하여 희석하고, 최종적으로 조영제로서 갈륨-인듐-주석 합금 1.0 g을 첨가하여 혈관 색전제를 수득하였다. 생성된 혈관 색전제는 9분의 응고 시간, 92 mPa.s의 점도, 및 480 kPa의 저장 탄성율을 가졌다. 본 실시예의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도를 도 12에 나타낸다.
실시예 5
본 개시내용의 실시예를 제공하며, 본 실시예의 혈관 색전제를 하기와 같이 제조하였다.
(1) 리포산 1.2 g, 카테콜 0.8 g 및 트로메타민 분말 0.6 g을 DMSO 0.6 g에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하고;
(2) 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 반응시켜 혼합 용액 B를 수득하고;
(3) 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, DMSO 1.5 g을 첨가하여 희석하고, 최종적으로 조영제로서 갈륨-인듐-주석 합금 1.2 g을 첨가하여 혈관 색전제를 수득하였다. 생성된 혈관 색전제는 11분의 응고 시간, 80 mPa.s의 점도, 및 465 kPa의 저장 탄성율을 가졌다. 본 실시예의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도를 도 13에 나타낸다.
실시예 6
본 개시내용의 실시예를 제공하며, 본 실시예의 혈관 색전제를 하기와 같이 제조하였다.
(1) 리포산 1.2 g, 도파민 1.0 g 및 트로메타민 분말 0.6 g을 DMSO 0.6 g에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하고;
(2) 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 반응시켜 혼합 용액 B를 수득하고;
(3) 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, DMSO 2.5 g을 첨가하여 희석하고, 최종적으로 조영제로서 갈륨-인듐-주석 합금 1.6 g을 첨가하여 혈관 색전제를 수득하였다. 생성된 혈관 색전제는 9분의 응고 시간, 82 mPa.s의 점도, 및 493 kPa의 저장 탄성율을 가졌다. 본 실시예의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도를 도 14에 나타낸다.
실시예 7
본 개시내용의 실시예를 제공하며, 본 실시예의 혈관 색전제를 하기와 같이 제조하였다.
(1) 리포산 1.2 g, 폴리도파민 0.2 g 및 트로메타민 분말 0.6 g을 DMSO 0.4 g에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하고;
(2) 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 반응시켜 혼합 용액 B를 수득하고;
(3) 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, DMSO 1.5 g을 첨가하여 희석하고, 최종적으로 조영제로서 갈륨-인듐-주석 합금 1.2 g을 첨가하여 혈관 색전제를 수득하였다. 생성된 혈관 색전제는 12분의 응고 시간, 77 mPa.s의 점도, 및 520 kPa의 저장 탄성율을 가졌다. 본 실시예의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도를 도 15에 나타낸다.
실시예 8
본 개시내용의 실시예를 제공하며, 본 실시예의 혈관 색전제를 하기와 같이 제조하였다.
(1) 리포산 1.2 g, 레스베라트롤 0.2 g 및 트로메타민 분말 0.6 g을 DMSO 0.4 g에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하고;
(2) 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 반응시켜 혼합 용액 B를 수득하고;
(3) 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, DMSO 1.5 g을 첨가하여 희석하고, 최종적으로 조영제로서 갈륨-인듐-주석 합금 1.0 g을 첨가하여 혈관 색전제를 수득하였다. 생성된 혈관 색전제는 10분의 응고 시간, 86 mPa.s의 점도, 및 489 kPa의 저장 탄성율을 가졌다. 본 실시예의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도를 도 6에 나타낸다.
실시예 9
본 개시내용의 실시예를 제공하며, 본 실시예의 혈관 색전제를 하기와 같이 제조하였다.
(1) 리포산 1.2 g, 퀘르세틴 0.6 g 및 트로메타민 분말 0.6 g을 DMSO 0.5 g에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하고;
(2) 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 반응시켜 혼합 용액 B를 수득하고;
(3) 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, DMSO 2.0 g을 첨가하여 희석하고, 최종적으로 조영제로서 갈륨-인듐-주석 합금 1.2 g을 첨가하여 혈관 색전제를 수득하였다. 생성된 혈관 색전제는 11분의 응고 시간, 76 mPa.s의 점도, 및 490 kPa의 저장 탄성율을 가졌다. 본 실시예의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도를 도 17에 나타낸다.
실시예 10
본 개시내용의 실시예를 제공하며, 본 실시예의 혈관 색전제를 하기와 같이 제조하였다.
(1) 아스파라거스산 1.4 g, 탄닌산 0.1 g 및 트로메타민 분말 0.5 g을 DMSO 0.4 g에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하고;
(2) 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 반응시켜 혼합 용액 B를 수득하고;
(3) 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, DMSO 2.0 g을 첨가하여 희석하고, 최종적으로 조영제로서 갈륨-인듐-주석 합금 1.0 g을 첨가하여 혈관 색전제를 수득하였다. 생성된 혈관 색전제는 9분의 응고 시간, 80 mPa.s의 점도, 및 477 kPa의 저장 탄성율을 가졌다. 본 실시예의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도를 도 18에 나타낸다.
실시예 11
본 개시내용의 실시예를 제공하며, 본 실시예의 혈관 색전제를 하기와 같이 제조하였다.
(1) 아스파라거스산 1.2 g, 갈산 1.0 g 및 트로메타민 분말 0.5 g을 DMSO 0.6 g에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하고;
(2) 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 반응시켜 혼합 용액 B를 수득하고;
(3) 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, DMSO 2.0 g을 첨가하여 희석하고, 최종적으로 조영제로서 갈륨-인듐-주석 합금 1.6 g을 첨가하여 혈관 색전제를 수득하였다. 생성된 혈관 색전제는 8분의 응고 시간, 80 mPa.s의 점도, 및 466 kPa의 저장 탄성율을 가졌다. 본 실시예의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도를 도 19에 나타낸다.
실시예 12
본 개시내용의 실시예를 제공하며, 본 실시예의 혈관 색전제를 하기와 같이 제조하였다.
(1) 아스파라거스산 1.2 g, 카페인산 1.0 g 및 트로메타민 분말 0.5 g을 DMSO 0.5 g에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하고;
(2) 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 반응시켜 혼합 용액 B를 수득하고;
(3) 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, DMSO 2.5 g을 첨가하여 희석하고, 최종적으로 조영제로서 갈륨-인듐-주석 합금 1.8 g을 첨가하여 혈관 색전제를 수득하였다. 생성된 혈관 색전제는 9분의 응고 시간, 77 mPa.s의 점도, 및 482 kPa의 저장 탄성율을 가졌다. 본 실시예의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도를 도 20에 나타낸다.
실시예 13
본 개시내용의 실시예를 제공하며, 본 실시예의 혈관 색전제를 하기와 같이 제조하였다.
(1) 아스파라거스산 1.4 g, 카테콜 1.0 g 및 트로메타민 분말 0.5 g을 DMSO 0.6 g에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하고;
(2) 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 반응시켜 혼합 용액 B를 수득하고;
(3) 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, DMSO 3.0 g을 첨가하여 희석하고, 최종적으로 조영제로서 갈륨-인듐-주석 합금 1.8 g을 첨가하여 혈관 색전제를 수득하였다. 생성된 혈관 색전제는 10분의 응고 시간, 86 mPa.s의 점도, 및 489 kPa의 저장 탄성율을 가졌다. 본 실시예의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도를 도 21에 나타낸다.
실시예 14
본 개시내용의 실시예를 제공하며, 본 실시예의 혈관 색전제를 하기와 같이 제조하였다.
(1) 아스파라거스산 1.4 g, 도파민 0.6 g 및 트로메타민 분말 0.5 g을 DMSO 0.5 g에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하고;
(2) 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 반응시켜 혼합 용액 B를 수득하고;
(3) 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, DMSO 2.5 g을 첨가하여 희석하고, 최종적으로 조영제로서 갈륨-인듐-주석 합금 1.2 g을 첨가하여 혈관 색전제를 수득하였다. 생성된 혈관 색전제는 12분의 응고 시간, 65 mPa.s의 점도, 및 412 kPa의 저장 탄성율을 가졌다. 본 실시예의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도를 도 22에 나타낸다.
실시예 15
본 개시내용의 실시예를 제공하며, 본 실시예의 혈관 색전제를 하기와 같이 제조하였다.
(1) 아스파라거스산 1.4 g, 폴리도파민 0.1 g 및 트로메타민 분말 0.5 g을 DMSO 0.5 g에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하고;
(2) 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 반응시켜 혼합 용액 B를 수득하고;
(3) 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, DMSO 2.0 g을 첨가하여 희석하고, 최종적으로 조영제로서 갈륨-인듐-주석 합금 1.0 g을 첨가하여 혈관 색전제를 수득하였다. 생성된 혈관 색전제는 9분의 응고 시간, 78 mPa.s의 점도, 및 482 kPa의 저장 탄성율을 가졌다. 본 실시예의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도를 도 23에 나타낸다.
실시예 16
본 개시내용의 실시예를 제공하며, 본 실시예의 혈관 색전제를 하기와 같이 제조하였다.
(1) 아스파라거스산 1.4 g, 레스베라트롤 0.5 g 및 트로메타민 분말 0.5 g을 DMSO 0.5 g에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하고;
(2) 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 반응시켜 혼합 용액 B를 수득하고;
(3) 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, DMSO 2.5 g을 첨가하여 희석하고, 최종적으로 조영제로서 갈륨-인듐-주석 합금 1.2 g을 첨가하여 혈관 색전제를 수득하였다. 생성된 혈관 색전제는 12분의 응고 시간, 65 mPa.s의 점도, 및 412 kPa의 저장 탄성율을 가졌다. 본 실시예의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도를 도 24에 나타낸다.
실시예 17
본 개시내용의 실시예를 제공하며, 본 실시예의 혈관 색전제를 하기와 같이 제조하였다.
(1) 아스파라거스산 1.4 g, 퀘르세틴 0.3 g 및 트로메타민 분말 0.5 g을 DMSO 0.4 g에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하고;
(2) 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 반응시켜 혼합 용액 B를 수득하고;
(3) 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, DMSO 2.0 g을 첨가하여 희석하고, 최종적으로 조영제로서 갈륨-인듐-주석 합금 1.0 g을 첨가하여 혈관 색전제를 수득하였다. 생성된 혈관 색전제는 10분의 응고 시간, 88 mPa.s의 점도, 및 378 kPa의 저장 탄성율을 가졌다. 본 실시예의 혈관 색전제 제조 공정의 개략도를 도 25에 나타낸다. 최종적으로, 상기 실시예는 본 출원의 보호 범위를 제한하기 보다는 본 출원의 구현예를 단지 예시하기 위해 사용된다는 것임에 유의해야 한다. 비록 본 출원이 바람직한 실시예를 참조하여 상세히 예시되었지만, 당업자는 본 발명의 본질 및 범위로부터 이탈됨 없이 본 출원의 구현예에 대한 수정 또는 등가의 대체가 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (10)

  1. 혈관 색전제(vascular embolic agent)의 제조 방법으로서,
    단계 (1), 1,2-다이티올란 화합물, 폴리페놀 화합물 및 알칼로이드를 유기 용매 A에 용해시켜 혼합 용액 A를 수득하는 단계;
    단계 (2), 상기 혼합 용액 A를 밀봉하고, 70℃ 이상의 환경에서 5 내지 12시간 동안 반응을 수행하여 혼합 용액 B를 수득하는 단계; 및
    단계 (3), 상기 혼합 용액 B를 실온으로 냉각시키고, 유기 용매 B를 상기 혼합 용액 B에 첨가하여 희석하여 혈관 색전제를 수득하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    유기 용매 A 및 유기 용매 B가 각각 다이메틸 설폭사이드, 에탄올 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 상기 유기 용매 A 및 상기 유기 용매 B가 동일하거나 상이한, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    단계 (1)에서, 1,2-다이티올란 화합물, 폴리페놀 화합물, 및 알칼로이드의 질량비가 (0.05-1):(0.0001-1):(0.01-1)이고, 유기 용매 A 대 혼합 용매 A의 질량비가 (2-4):10이고; 단계 (3)에서, 유기 용매 B 대 혈관 색전제의 질량비가 (1-5.8):10인, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    단계 (1)에서 1,2-다이티올란 화합물, 폴리페놀 화합물 및 알칼로이드의 질량비가 0.6:0.05:0.3인, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    1,2-다이티올란 화합물이 리포산, 아스파라거스산, 다이티올로피롤론 항생제, 및 코트아미드 E 중 적어도 하나이고; 폴리페놀 화합물이 탄닌산, 갈산, 카페인산, 카테콜, 도파민, 폴리도파민, 레스베라트롤, 퀘르세틴, 커큐민, 클로로젠산, 아이소플라본, 안토시아닌, 코코아 폴리페놀, 리모시트린, 카테킨, 및 루틴 중 적어도 하나이고; 알칼로이드가 트로메타민, 에페드린, 레오누린 및 신코나 중 적어도 하나인, 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    1,2-다이티올란 화합물이 리포산이고, 폴리페놀 화합물이 탄닌산이며, 알칼로이드가 트로메타민이고, 유기 용매 A 및 유기 용매 B가 다이메틸 설폭사이드인, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    단계 (3)에서, 희석 후 조영제(contrast agent)를, 혈관 색전제의 중량을 기준으로 10 중량% 내지 80 중량%의 양으로 첨가하며, 상기 조영제가 35℃ 미만의 융점을 갖는 액체 금속, 또는 탄탈륨 미세입자인, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    조영제를 혈관 색전제의 30 중량%의 양으로 첨가하며, 상기 조영제가 갈륨-인듐 합금인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는 혈관 색전제.
  10. 약제 담체의 제조에서 제9항에 따른 혈관 색전제의 용도.
KR1020247015168A 2022-08-24 2023-08-21 혈관 색전제, 이의 제조 방법 및 이의 용도 KR20240073977A (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211019192.1 2022-08-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240073977A true KR20240073977A (ko) 2024-05-27

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102232098B (zh) 用于治疗血管栓塞形成的微球
Yang et al. Development of PVA-based microsphere as a potential embolization agent
CN115463246B (zh) 一种血管栓塞剂及其制备方法与应用
US20030086874A1 (en) Kits for embolizing vascular sites
WO1997007783A1 (en) Embolic material for endovascular occlusion of abnormal vasculature and method of using the same
Negussie et al. Synthesis and characterization of image-able polyvinyl alcohol microspheres for image-guided chemoembolization
EP4353311A2 (en) Shear-thinning compositions as an intravascular embolic agent
US20050131458A1 (en) Biodegradable embolic agents
US7179867B2 (en) Thermosensitive biodegradable copolymer
Xuan et al. Biocompatibility and effectiveness evaluation of a new hemostatic embolization agent: Thrombin loaded alginate calcium microsphere
Du et al. Development and evaluation of liquid embolic agents based on liquid crystalline material of glyceryl monooleate
KR20240073977A (ko) 혈관 색전제, 이의 제조 방법 및 이의 용도
Klisch et al. Liquid 2-poly-hydroxyethyl-methacrylate embolization of experimental arteriovenous malformations: feasibility study
US20230158148A1 (en) Stimuli responsive block copolymers
US20230190648A1 (en) Bioactive Tissue Derived Nanocomposite Hydrogels for Permanent Arterial Embolization and Enhanced Vascular Healing
US20230272142A1 (en) Non-degradable embolisation microsphere
Poursaid Design and development of silk-elastinlike protein polymer liquid embolics for treatment of hepatocellular carcinoma
Liu et al. A Novel Coacervate Embolic Agent for Tumor Chemoembolization
CN117281915A (zh) 一种血管介入凝聚层栓塞剂及制备方法和应用
CN115068413A (zh) 一种盐酸阿霉素/盐酸表阿霉素缓释凝胶