JP2022509997A - 生分解性高分子を含む化学塞栓用水和ゲル粒子 - Google Patents

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Abstract

本発明は、薬物搭載型塞栓用水和ゲル粒子として使用可能なマイクロ粒子及びその製造方法に関する。本発明のマイクロ粒子は、抗癌剤吸着能力が非常に優れ、抗癌剤の吸着時間が短く、且つ生体内投与時に分解される時間が調節できる。したがって、本発明のマイクロ粒子を化学塞栓に用いる場合、抗癌効果に優れるとともに副作用を最小化できる。

Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
本発明は、２０１８年１１月３０日付に大韓民国特許庁に提出された大韓民国特許第１０－２０１８－０１５３０６４号に対して優先権を主張する。
本発明は、生分解性高分子を含む球（ｓｐｈｅｒｅ）の形態を有する化学塞栓用水和ゲル粒子に関する。
〔背景技術〕
映像診断技術の飛躍的な発展により、癌の正確な位置、及び癌に血液を供給する血管を正確に見つけ、放射線照射、手術による除去、及び血管塞栓を用いた腫瘍壊死などの様々な方法で抗癌治療を行うことが可能になった。特に、塞栓術（Ｅｍｂｏｌｏｔｈｅｒａｐｙ）は、カテーテルを経動脈的に接近して、腫瘍に血液を供給する特定血管を硬塞させることによって、腫瘍への血液供給を遮断して腫瘍の壊死を誘発する治療法である。近来、肝細胞癌の治療方法としては肝動脈化学塞栓術（Ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ ａｒｔｅｒｉａｌ ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ，ＴＡＣＥ）が最も多く施行されている。ＴＡＣＥは、腫瘍に血流を供給する動脈の塞栓効果と経動脈抗癌剤注入による抗癌効果を同時に追求する治療法である。正常の肝は、７０～８０％の血流と５０％の必要酸素量が門脈から供給されるのに対し、肝癌細胞は、殆どが肝動脈から供給される。したがって、肝動脈を塞栓させると、正常の肝細胞に比べて肝癌細胞に対する損傷がより多く発生するので、ＴＡＣＥを用いれば比較的選択的に腫瘍を治療することができる。
初期ＴＡＣＥ手術では、ゼラチンスポンジ粒子に抗癌剤を含浸させて投与した。その後、リピオドールが正常肝組織よりも肝癌組織に遥かに高い比率で流入し、宿主で数カ月までもその場に留まり得るという事実が発見され、リピオドールと抗癌剤を混合して投与し始めた。リピオドールＴＡＣＥは、まず、リピオドールと抗癌剤を混合して懸濁液を製造し、懸濁液を腫瘍の動脈に注入した後、ゼラチンスポンジ粒子をさらに注入して動脈を塞栓させることによって抗癌剤の流失を最小化する方法である。リピオドールＴＡＣＥの長所は、一定の時間にかけて高濃度の抗癌剤が露出されることにより、腫瘍壊死をはじめとする治療効果が増加するということである。しかし、リピオドールＴＡＣＥは、腫瘍組織の損傷の他に正常肝組織の損傷も比例して増加し、肝癌組織を含めて全身に抗癌剤が広まるため、予期せぬ副作用も誘発し得るという短所がある。そこで、正常肝組織を保存しながらも抗癌効果を極大化するための方案が注目され始め、高濃度の薬物が一時に放出されず、一定の濃度の薬物が持続的に放出され得る薬物搭載型塞栓剤が開発された。薬物搭載型塞栓剤は玉状の塞栓剤であり、均一の粒子サイズを有し、使用する直前に薬物と混合して１時間放置すれば薬物を完全に吸着し、薬物を吸着した塞栓剤で肝動脈を塞栓したとき、約１４日にわたって徐々に抗癌剤が放出される。既存の化学塞栓術（ＴＡＣＥ）は、平均で８．５日も入院しなければならないが、薬物搭載型塞栓剤を用いた化学塞栓術は副作用が顕著に減り、１日の入院だけで済むものと報告されている。薬物搭載型塞栓剤を用いた化学塞栓術は、現在、肝癌治療方法として最も多用されている方法であり、最近では、子宮筋腫、前立腺癌、肺癌、腎臓癌など、より様々な適応症の治療に用いられている。薬物搭載型塞栓剤の代表製品には、カリゲル（Ｃａｌｉ－ｇｅｌＴＭ）、ヘパスフィア（ＨｅｐａＳｐｈｅｒｅＴＭ）、ディーシービード（ＤＣ ＢｅａｄＴＭ）などが知られている。
現在肝動脈化学塞栓術に使用される塞栓剤は、一般塞栓剤と薬物搭載型塞栓剤の２種類に分類される。一般塞栓剤は、分解性と非分解性塞栓剤に分けることができ、薬物搭載型は、非分解性塞栓剤だけが販売されている。研究によれば、腫瘍の血管を永久的に塞栓すれば、原血管は再施術できず、しかも腫瘍に新生血管が生成されるため、治療が難しいと知られている。したがって、市販されているカリゲル（Ｃａｌｉ－ｇｅｌＴＭ）は、生分解性の一般塞栓剤であるが、１週経過すると体内で分解され、血管が再開通されると知られており、このため、腫瘍の確実な壊死が誘導できない。一方、ヘパスフィア（ＨｅｐａＳｐｈｅｒｅＴＭ）やディーシービード（ＤＣ ＢｅａｄＴＭ）などは、薬物を搭載する長所があるが、非分解性であるがため再施術ができず、しかも手術の完了した腫瘍には新生血管が生成されることが報告されている。
そこで、本発明では、治療に必要な適切な分解時間を有しながらも薬物搭載が可能な塞栓剤を開発するために努力した。
〔発明の概要〕
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明者らは、治療に必要な適切な分解時間を有しながらも薬物搭載が可能な塞栓剤を開発するために努力した。その結果、ゼラチン及び／又はコラーゲンと酸化した陰イオン性高分子を用いてマイクロ粒子を製造する場合、生体内分解時間の調節が可能ながらも薬物吸着及び放出能力に非常に優れた塞栓用水和ゲル粒子として使用できることを究明し、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明の目的は、（ａ）ゼラチン、コラーゲン、又はこれらの混合物；及び（ｂ）生分解性陰イオン性高分子を含むマイクロ粒子と、その製造方法を提供することである。
〔課題を解決するための手段〕
本発明の一態様によれば、本発明は、（ａ）ゼラチン、コラーゲン、又はこれらの混合物；及び（ｂ）生分解性陰イオン性高分子を含むマイクロ粒子を提供する。
本発明の一具現例において、前記生分解性陰イオン性高分子は、酸化した陰イオン性高分子である。
本明細書において、用語“生分解性”とは、生理的溶液（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に露出された時に分解され得る性質を意味し、例えば、ＰＢＳ、生理食塩水、蒸留水、ヒトを含む哺乳動物の生体内で体液又は微生物などによって分解され得る性質を意味する。
本発明の具体的な具現例において、前記生分解性陰イオン性高分子は、コンドロイチンサルフェート、デキストランサルフェート、デルマタンサルフェート、ソジウムアルギン酸サルフェート、ヘパリン、ケラタンサルフェート、ヒアルロン酸、又はこれらの混合物からなる群から選ばれる。
本発明のより具体的な具現例によれば、前記生分解性陰イオン性高分子は、酸化コンドロイチンサルフェート、酸化デキストランサルフェート、酸化デルマタンサルフェート、酸化ソジウムアルギン酸サルフェート、酸化ヘパリン、酸化ケラタンサルフェート、酸化ヒアルロン酸、又はこれらの混合物からなる群から選ばれる。
本発明の一具現例において、前記酸化コンドロイチンサルフェート、酸化デキストランサルフェート、酸化デルマタンサルフェート、酸化ソジウムアルギン酸サルフェート、酸化ヘパリン、酸化ケラタンサルフェート、及び酸化ヒアルロン酸は、コンドロイチンサルフェート、デキストランサルフェート、デルマタンサルフェート、ソジウムアルギン酸サルフェート、ヘパリン、ケラタンサルフェート、及びヒアルロン酸を過ヨウ素酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｅｒｉｏｄａｔｅ）と６～２４時間、８～２４時間、１０～２４時間、１２～２４時間、１８～２４時間、より具体的には１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、又は２４時間反応させて製造できるが、これに限定されるものではない。
本発明の具体的な具現例において、本発明の生分解性陰イオン性高分子がコンドロイチンサルフェートである場合には、コンドロイチンサルフェートと反応させる過ヨウ素酸ナトリウムの重量比率によって酸化度を調節することができる。例えば、コンドロイチンサルフェート５０ｇと過ヨウ素酸ナトリウム１５ｇを常温で１８時間反応させる場合、コンドロイチンサルフェートの酸化度を７５～８５％に、過ヨウ素酸ナトリウム１２ｇを常温で１８時間反応させる場合、コンドロイチンサルフェートの酸化度を５５～６０％に、過ヨウ素酸ナトリウム６ｇを常温で１８時間反応させる場合、コンドロイチンサルフェートの酸化度を３０～５５％に、過ヨウ素酸ナトリウム５．５ｇを常温で１８時間反応させる場合、コンドロイチンサルフェートの酸化度を２５～３０％に、過ヨウ素酸ナトリウム５ｇを常温で１８時間反応させる場合、コンドロイチンサルフェートの酸化度を２０～２５％に、過ヨウ素酸ナトリウム４．５ｇを常温で１８時間反応させる場合、コンドロイチンサルフェートの酸化度を１６～２０％に調節できる。
本発明の一具現例において、本発明のマイクロ粒子を構成する（ａ）ゼラチン、コラーゲン又はこれらの混合物と（ｂ）生分解性陰イオン性高分子の重量比は、５：１～１：５、３：１～１：３、２：１～１：２でよく、具体的には、１：１～１：５、１：１～１：４、１：１～１：３、１：１～１：２、５：１～１：１、４：１～１：１、３：１～１：１、２：１～１：１、１：１、１：１．５、１：２、１：３、１：４、１：５、１．５：１、２：１、３：１、４：１、５：１、１．５：２、３：２、５：２、２：３、４：３、５：３、３：４、５：４、２：５、３：５、４：５、５：１、４：１、３：１、２：１、又は１．５：１でよいが、これに限定されない。
本発明の一具現例において、本発明のマイクロ粒子は、マイクロ粒子を構成するゼラチンの含有量が高いほど分解にかかる時間が長くなる。
本発明の一具現例において、本発明のゼラチン及び酸化コンドロイチンサルフェートを含むマイクロ粒子は、１ｘ ＰＢＳにスウェリングさせて振盪水槽（ｓｈａｋｉｎｇ ｗａｔｅｒ ｂａｔｈ）に入れ、１００ｒｐｍで振盪しながら完全に分解されるまでかかる時間を測定すれば、コンドロイチンサルフェートの重量比を７．５とするとき、ゼラチンの重量比が３の場合に分解時間が５～１５日又は５～１０日であり、ゼラチンの重量比が５の場合に分解時間が１５～２５日であり、ゼラチンの重量比が５の場合に分解時間が２５～３５日である。
本発明の一具現例において、本発明のマイクロ粒子は、マイクロ粒子を構成するコンドロイチンサルフェートの含有量が高いほど分解にかかる時間が長くなる。
本発明の一具現例において、本発明のゼラチン及び酸化コンドロイチンサルフェートを含むマイクロ粒子は、１ｘ ＰＢＳにスウェリングさせて振盪水槽に入れ、１００ｒｐｍで振盪しながら完全に分解されるまでかかる時間を測定すれば、ゼラチンの重量比を３とするとき、コンドロイチンサルフェートの重量比が３～６の場合に分解時間が３～５日であり、コンドロイチンサルフェートの重量比が６～８の場合に分解時間が５～１０日であり、コンドロイチンサルフェートの重量比が８～１２の場合に分解時間が１０～１５日である。
本発明の一実施例において、本発明のマイクロ粒子を構成するゼラチンと酸化コンドロイチンサルフェートは１：１．５、すなわち、２：３である場合に、最も優れた薬物吸着能力を示す。
本発明の一具現例において、本発明のマイクロ粒子は、マイクロ粒子を構成するコンドロイチンサルフェートの酸化度が高いほど分解にかかる時間が長くなる。
本発明の一具現例において、本発明のゼラチン及び酸化コンドロイチンサルフェートを含むマイクロ粒子は、１ｘ ＰＢＳにスウェリングさせて振盪水槽に入れ、１００ｒｐｍで振盪しながら完全に分解されるまでかかる時間を測定すれば、コンドロイチンサルフェートの酸化度が５０～７０％の場合に分解時間が約２５日～３５日、コンドロイチンサルフェートの酸化度が３０～５０％の場合に分解時間が約１０日～２０日、コンドロイチンサルフェートの酸化度が１０～３０％の場合に分解時間が約４日～１０日かかる。
本発明の他の具現例において、前記本発明のマイクロ粒子は、化学的塞栓の用途に用いることができる。より具体的には、前記本発明のマイクロ粒子は、ＴＡＣＥ（ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ ａｒｔｅｒｉａｌ ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ）用途に用いることができる。したがって、前記マイクロ粒子は薬物吸着力があることを特徴とする。
本発明の一具現例において、本発明のマイクロ粒子に吸着される薬物は、抗癌剤である。前記抗癌剤は、アントラサイクリン系抗癌剤又はイリノデカンであってよい。
本発明の具体的な具現例において、前記アントラサイクリン系抗癌剤は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、ピラルビシン及びバルルビシンからなる群から選ばれるが、これに限定されない。
本発明の前記マイクロ粒子は球の形態であり、直径がマイクロ単位であるマイクロスフェア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）であることを特徴とする。
本明細書において、用語“マイクロ粒子”は、マイクロスフェア、水和ゲル粒子、微粒球、又は微粒子と表現される。
本発明の一実施例に係る薬物搭載型塞栓用水和ゲル粒子の抗癌剤吸着能力は、水和ゲル２ｍｌ当たり５０ｍｇの吸着時間が５～２０分である。これは、現在市販されている製品ヘパスフィア（ＨｅｐａＳｐｈｅｒｅＴＭ）やディーシービード（ＤＣ ＢｅａｄＴＭ）などに比べて３～１２倍向上したものである。
本発明の他の態様によれば、本発明は、次の段階を含むマイクロ粒子の製造方法を提供する：
（ａ）ゼラチン、コラーゲン、又はこれらの混合物を水溶性溶媒に溶解させる段階；
（ｂ）生分解性陰イオン性高分子を水溶性溶媒に溶解させる段階；及び
（ｃ）ゼラチン、コラーゲン、又はこれらの混合物の溶液及び生分解性陰イオン高分子溶液を混合する段階。
本発明の一具現例において、前記生分解性陰イオン性高分子は、酸化した陰イオン性高分子である。
本発明の具体的な具現例において、前記生分解性陰イオン性高分子は、コンドロイチンサルフェート、デキストランサルフェート、デルマタンサルフェート、ソジウムアルギン酸サルフェート、ヘパリン、ケラタンサルフェート、ヒアルロン酸、又はこれらの混合物からなる群から選ばれる。
本発明のより具体的な具現例によれば、前記生分解性陰イオン性高分子は、酸化コンドロイチンサルフェート、酸化デキストランサルフェート、酸化デルマタンサルフェート、酸化ソジウムアルギン酸サルフェート、酸化ヘパリン、酸化ケラタンサルフェート、酸化ヒアルロン酸、又はこれらの混合物からなる群から選ばれる。
本発明の一具現例において、前記ゼラチン、コラーゲン、又はこれらの混合物と、前記生分解性陰イオン性高分子を溶解させるための水溶性溶媒は、蒸留水、生理食塩水、ＰＢＳなど、生体内投与しても安定性及び毒性の問題を起こさない無毒性溶媒のいずれをも含み、有機溶媒と区別するための消極的な意味に過ぎず、上記に例示した水溶性溶媒に限定されるものではない。
本発明の一具現例において、本発明の前記製造方法は、（ｄ）前記（ｃ）段階の結果物である混合溶液を有機溶媒に添加し、エマルジョン化させる段階をさらに含む。前記有機溶媒は、ｎ－ブチルアセテート（ｎ－ｂｕｔｙｌａｃｅｔａｔｅ）、セルロースアセテートブチレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ＭＣＴオイル（ｍｅｄｉｕｍ ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｏｉｌ）、又はこれらの混合溶媒である。前記有機溶媒としてｎ－ブチルアセテート（ｎ－ｂｕｔｙｌａｃｅｔａｔｅ）又はセルロースアセテートブチレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ）を使用する場合と比較して、ＭＣＴオイルを使用する場合には、製造されるマイクロ粒子の直径が均一でなく、互いに凝着する現象がある。したがって、前記有機溶媒は、好ましくは、ｎ－ブチルアセテート（ｎ－ｂｕｔｙｌａｃｅｔａｔｅ）又はセルロースアセテートブチレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ）である。
本発明の更なる具現例において、本発明の前記製造方法は、（ｅ）前記（ｃ）段階で行われたエマルジョン化によって生成されたマイクロ粒子を洗浄及び乾燥させる段階をさらに含む。
前記洗浄は、ｎ－ブチルアセテート（ｎ－ｂｕｔｙｌａｃｅｔａｔｅ）、セルロースアセテートブチレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ＭＣＴオイル（ｍｅｄｉｕｍ ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｏｉｌ）、又はこれらの混合溶媒から選ばれる有機溶媒で行われるが、前記（ｃ）段階のエマルジョン化に用いられた有機溶媒と同じ有機溶媒を使用することが好ましい。
本発明の更なる具現例において、本発明の前記製造方法は、（ｆ）前記エマルジョン化によって生成されたマイクロ粒子を、９０℃～２００℃の温度で０．５～５時間熱処理する段階をさらに含む。前記熱処理温度は、具体的には、１００℃～１５０℃、１２０℃～１５０℃、１３０℃～１５０℃、１４０℃～１５０℃、１００℃～２００℃、１２０℃～２００℃、１３０℃～２００℃、１４０℃～２００℃、１５０℃～２００℃、１５０℃～１８０℃、１５０℃～１６０℃、又は１５０℃であり、前記熱処理時間は、具体的に、１～１０時間、２～１０時間、３～１０時間、５～１０時間、１～７時間、２～７時間、３～７時間、５～７時間、１～５時間、２～５時間、３～５時間、１～４時間、２～４時間、３～４時間、１～３時間、２～３時間、１時間、２時間、３時間、４時間、又は５時間であるが、これに限定されない。
本発明の具体的な具現例において、本発明の前記熱処理時間が長いほどマイクロ粒子の分解にかかる時間が長くなる。
本発明の一実施例において、本発明のマイクロ粒子を２時間以下に熱処理した場合には、１ｘ ＰＢＳで７日以内にマイクロ粒子が分解されるが、２時間超過、例えば５時間熱処理すると、１ｘ ＰＢＳでの分解時間を約３０日まで伸ばすことができる。
本発明において、前記熱処理の方法は、電気オーブン、ガスオーブン、電子レンジ、水性溶媒、又は有機溶媒内の加熱など、前記好ましい温度の熱を加えることができる手段であればいずれも使用可能である。
本発明の一具現例において、本発明の熱処理段階を含む製造方法によって製造されたマイクロ粒子は、熱処理していないマイクロ粒子に比べて、薬物の吸着能力が著しく優れる。
本発明の更なる具現例において、本発明の前記製造方法は、（ｇ）前記熱処理の完了したマイクロ粒子を洗浄（又は水和）する段階をさらに含む。
また、本発明の上記の製造方法は、（ｈ）前記マイクロ粒子を脱水及び乾燥させる段階をさらに含む。上記の洗浄（又は水和）、脱水の段階は、熱処理工程で生成される副産物を除去することによって、薬物吸着時に浮遊物などが生じることを防止し、薬物の吸着能力を増加させる。
本発明の上記の製造方法は、製造されたマイクロ粒子を篩分け（ｓｉｅｖｉｎｇ）によってサイズ（直径）別に分類する段階をさらに含むことができる。前記マイクロ粒子のサイズ（直径）は、例えば、７５～１５０μｍ、１００～３００μｍ、３００～５００μｍ、５００～７００μｍ、７００～９００μｍのサイズに分類できるが、これに限定されないことは業者に明らかである。
本発明の一態様に係る前記製造方法は、上述した本発明の一態様によるマイクロ粒子を製造する方法であるので、上述したマイクロ粒子と共通する範疇では本発明の製造方法にも同一に適用される。
〔発明の効果〕
本発明は、薬物搭載型塞栓用水和ゲル粒子として使用可能なマイクロ粒子及びその製造方法を提供する。
（１）本発明で提供されるマイクロ粒子は、生分解時間を１週～１２週及びそれ以上に調節することができる。
（２）本発明で提供されるマイクロ粒子は、薬物の搭載にかかる時間が５分～２０分であり、抗癌剤吸着速度が格段に向上した。
（３）本発明で提供される塞栓剤は、短期間で分解されることによって非分解性塞栓剤が誘発する新生血管の生成を低下させる。
（４）本発明で提供される塞栓剤は、生体適合性高分子だけで構成されており、いかなる化学的架橋剤及び添加剤も使用しないので、非常に安全である。
〔図面の簡単な説明〕
図１は、本発明の熱処理過程によって製造された粉末状微粒球及び水和ゲル粒子の写真である。
図２Ａは、ドキソルビシンが吸着された本発明の水和ゲル粒子を拡大して観察した図であり、図２Ｂは、本発明の水和ゲル粒子の時間によるドキソルビシン吸着力を示す図である。
図３は、本発明の水和ゲル粒子の陰イオン性高分子の酸化度による分解性を比較したグラフである。
図４は、本発明の水和ゲル粒子の熱硬化の有無による薬物搭載性能を示す図である。
図５は、本発明の水和ゲル粒子に含まれる陰イオン性高分子の酸化の有無による薬物吸着性能を確認するために、非酸化陰イオン性高分子を用いて製造された水和ゲル粒子の薬物吸着性能を示す図である。
図６は、本発明の水和ゲル粒子の薬物放出性能を確認するために、市販されている製品であるＤＣ ＢｅａｄＴＭ及びＨｅｐａＳｐｈｅｒｅＴＭとの薬物放出性能を示す図である。
図７は、本発明のコラーゲン及び酸化コンドロイチンサルフェートで製造した水和ゲル粒子の写真、及びドキソルビシンを搭載した後の水和ゲル粒子の写真である。
図８は、本発明のゼラチン及び酸化デキストランサルフェートで製造した水和ゲル粒子の写真、及びドキソルビシンを搭載した後の水和ゲル粒子の写真である。
〔発明を実施するための形態〕
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の要旨によって本発明の範囲がこれらの実施例に制限されないということは、当業界における通常の知識を有する者にとって明らかであろう。
＜実施例＞
本明細書全体を通じて、特定物質の濃度を示すために使われる“％”は、別に断りのない限り、固体／固体は（重量／重量）％、固体／液体は（重量／体積）％、そして液体／液体は（体積／体積）％である。
＜実施例１：コンドロイチンサルフェートの酸化反応＞
まず、コンドロイチンサルフェート（Ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ Ｓｕｌｆａｔｅ）５０ｇを４５０ｍｌの蒸留水に完全に溶解させた。次に、５ｇの過ヨウ素酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｐｅｒｉｏｄａｔｅ）を５０ｍｌの蒸留水に完全に溶解させた後、これを前記４５０ｍｌのコンドロイチンサルフェート（Ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ Ｓｕｌｆａｔｅ）溶液に添加して１８時間常温で撹拌した。反応が終わると、限外濾過によって残留の過ヨウ素酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｐｅｒｉｏｄａｔｅ）を除去した後に真空乾燥させ、酸化度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ，ＤＳ）約２５％の酸化コンドロイチンサルフェートを得た。コンドロイチンサルフェート（Ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ Ｓｕｌｆａｔｅ）と過ヨウ素酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｐｅｒｉｏｄａｔｅ）の添加比率による酸化度結果を、下記表１に示す。
Figure 2022509997000002
＜実施例２：薬物搭載型塞栓用水和ゲル粒子の組成比＞
本発明の薬物搭載型塞栓用水和ゲル粒子を製造するために、ゼラチン及び陰イオン性高分子である酸化コンドロイチンサルフェート及びその酸化度の組成を、下記表２に示した。水和ゲルの原液は、ゼラチン水溶液と酸化コンドロイチンサルフェート水溶液を混合して製造し、下記表２のゼラチンと酸化コンドロイチンサルフェートの含有量は、両水溶液を混合して製造した水和ゲル原液中の両物質の含有量を意味する。
Figure 2022509997000003
＜実施例３：薬物搭載型塞栓用水和ゲル粒子の製造１（熱処理）＞
まず、前記表２に示した組成で６０ｍｌのゼラチン溶液と６０ｍｌの酸化コンドロイチンサルフェート溶液をチューブ内で混合し、５０℃の水浴（ｗａｔｅｒ ｂａｔｈ）にチューブを浸漬させて１０分間撹拌した。次に、前記ゼラチン溶液と酸化コンドロイチンサルフェート溶液の混合溶液１２０ｍｌを、４℃に維持された収集溶液（ＭＣＴオイル（ｍｅｄｉｕｍ ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｏｉｌ）；又はｎ－ブチルアセテート（１０％セルロースアセテートブチレート含有））６００ｍｌにエンカプスレータ（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒ）を用いて噴射しながら収集溶液を撹拌してエマルジョン（マイクロ粒子）を製造した。混合溶液の噴射が終わると撹拌を止め、長時間の安定を経て収集溶液中の粒子を沈め、上層の収集溶液は捨てた。ｎ－ブチルアセテート（ｎ－ｂｕｔｙｌａｃｅｔａｔｅ）とアセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）を用いて順次に洗浄した後に真空乾燥させ、微粒球（マイクロ粒子）を得た。得られた微粒球に１５０℃で２時間熱を処理し、完全に水和（ｓｗｅｌｌｉｎｇ，ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）されるまで蒸留水に浸漬させた後、篩分け（ｓｉｅｖｉｎｇ）によって１００～３００μｍ直径の水和ゲル粒子を収集した。収集された水和ゲル粒子はアセトンで脱水後に真空乾燥させ、最終粉末状微粒球を得た。製造された最終粉末状微粒球とスウェリング（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）時の水和ゲル粒子の写真を、図１に示した。
＜実施例４：薬物搭載型塞栓用水和ゲル粒子の薬物吸着実験＞
実施例２の組成によって実施例３の方法で製造された微粒球に対してドキソルビシン吸着試験を行った。まず、５０ｍｇのドキソルビシンを１０ｍｌの蒸留水に溶解させて５ｍｇ／ｍｌのドキソルビシン溶液を製造した。次に、製造された微粒球約２７０～３００ｍｇを１０ｍｌのガラス瓶に取り、ここに、用意しておいた５ｍｇ／ｍｌのドキソルビシン溶液１０ｍｌを徐々に加えた。ドキソルビシンと微粒球がよく混ざり合うように、約２分に１回ずつ３回～５回程度振り動かした。また、５分、１０分及び２０分後に、上澄液に入っているドキソルビシンの含有量を測定することによって、微粒球に吸着された薬物の量を確認した。薬物吸着の完了した水和ゲル粒子の総体積は、約２ｍｌとなった。薬物吸着の完了した水和ゲル粒子のイメージは図２Ａに示し、実験結果は表３及び図２Ｂに示した。表３の微粒球重量から分かるように、コンドロイチンサルフェートの酸化度によって微粒球の薬物吸着後のスウェリング程度が異なる。具体的には、コンドロイチンサルフェートの酸化度が低いほど水和後の体積が大きくなる。
Figure 2022509997000004
＜実施例５：薬物搭載型塞栓用水和ゲルの分解性実験１（酸化度による分解性）＞
酸化コンドロイチンサルフェートの酸化度（ＤＳ）が水和ゲルの分解性に与える影響を確認するために、表２における組成３（ＤＳ約５９％）、５（ＤＳ約４１％）、９（ＤＳ約２０％）でそれぞれ実施例３の方法によって微粒球を製造し、１５０℃で２時間熱処理した。製造された微粒球を１００ｍｇずつ称量して１５ｍｌの１ｘ ＰＢＳにスウェリングさせた後に振盪水槽に入れ、１００ｒｐｍで振盪しながら完全に分解されるまでにかかる時間を観察した。結果は、表４に示した。表４に示すように、コンドロイチンサルフェートの酸化度が高いほど微粒球の分解時間が長くなることが確認できた。
Figure 2022509997000005
＜実施例６：薬物搭載型塞栓用水和ゲルの分解性実験２（熱処理時間による分解性）＞
熱処理時間が水和ゲルの分解性に与える影響を確認するために、表２の組成７の比率で実施例３の方法によって微粒球を製造し、１５０℃でそれぞれ１時間、２時間、５時間熱処理した。製造された微粒球を１００ｍｇずつ称量して１５ｍｌの１ｘ ＰＢＳにスウェリングさせた後に振盪水槽に入れ、１００ｒｐｍで振盪しながら完全に分解されるまでにかかる時間を観察した。結果は、図３及び図４に示した。図３及び図４に示すように、熱硬化時間が長いほど分解時間が相対的に長くなることが確認できた。
＜実施例７：薬物搭載型塞栓用水和ゲルの分解性実験３（ゼラチン含有量による分解性）＞
ゼラチンの含有量が水和ゲルの分解性に与える影響を確認するために、表２における組成１、２、３の比率（ゼラチンそれぞれ３、４、５％、及び酸化コンドロイチンサルフェート７．５％）で実施例３の方法によって微粒球を製造し、１５０℃で５時間熱処理した。製造された微粒球を１００ｍｇずつ称量して１５ｍｌの１ｘ ＰＢＳにスウェリングさせた後に振盪水槽に入れ、１００ｒｐｍで振盪した。１ヶ月後の残余微粒球の重さを称量して分解度を計算した。結果は、表５に示した。表５に示すように、ゼラチン含有量が低いほど分解速度が速かった。
Figure 2022509997000006
＜実施例８：薬物搭載型塞栓用水和ゲルの分解性実験４（酸化コンドロイチンサルフェート含有量による分解性）＞
酸化コンドロイチンサルフェートの含有量が水和ゲルの分解性に与える影響を確認するために、表２の組成６、７、８（ゼラチン５％、及び酸化コンドロイチンサルフェートをそれぞれ５、７．５、１０％）の比率で実施例３の方法によって微粒球を製造し、１５０℃で５時間熱処理した。製造された微粒球を１００ｍｇずつ称量して１５ｍｌの１ｘ ＰＢＳにスウェリングさせた後に振盪水槽に入れ、１００ｒｐｍで振盪した。１ヶ月後の残余微粒球の重さを称量して分解度を計算した。結果は、表６に示した。表６に示すように、酸化コンドロイチンサルフェートの含有量が低いほど分解速度が速かった。
Figure 2022509997000007
＜実施例９：薬物搭載型塞栓用水和ゲルの熱処理有無による薬物搭載性能差＞
表２における組成３の比率で実施例３の方法によって微粒球を製造した。２時間熱処理した微粒球と熱処理していない微粒球をそれぞれ２８０ｍｇずつ取り、実施例４の方法で５ｍｇ／ｍｌのドキソルビシン溶液１０ｍｌを徐々に加えてドキソルビシン吸着程度を観察した。観察３０分後の肉眼結果を図５に示した（左：熱処理×、右：熱処理Ｏ）。図５の左図に示すように、熱処理しなければ、薬物が殆ど吸着されず、微粒球の硬度が非常に低いため、形態が保持できない。
＜実施例１０：薬物搭載型塞栓用水和ゲル粒子の製造２（シアノ水素化ホウ素ナトリウム処理）＞
表２における組成３の比率で５％ゼラチン溶液２０ｍｌと７．５％酸化コンドロイチンサルフェート溶液２０ｍｌをチューブ内で混合し、チューブを５０℃の水浴に浸漬させて１０分間撹拌した。次に、前記混合溶液４０ｍｌを、４℃に用意しておいた収集溶液ｎ－ブチルアセテート（１０％セルロースアセテートブチレート）２００ｍｌにエンカプスレータ（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒ）を用いて噴射しながら収集溶液を撹拌してエマルジョン（マイクロ粒子）を製造した。次に、１ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ，ＳＣＢＨ）を蒸留水１０ｍｌに溶解させ、前記マイクロ粒子が入っている収集溶液に徐々に添加し、２４時間反応を行った。反応が終わると撹拌を止め、長時間の安定を経て収集溶液中の粒子を沈め、上層の収集溶液は捨てた。ｎ－ブチルアセテートとアセトンを用いて順次に洗浄した。マイクロ粒子を蒸留水に完全にスウェリング（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）させ、３０分ずつ撹拌後に蒸留水を交替する方法で３回行って、マイクロ粒子内に残留するシアノ水素化ホウ素ナトリウムを除去した後、篩分け（ｓｉｅｖｉｎｇ）によって直径１００～３００μｍの水和ゲル粒子を収集した。収集された水和ゲル粒子はアセトンで脱水後に真空乾燥させ、最終微粒球を得た。
＜実施例１１：薬物搭載型塞栓用水和ゲル粒子の製造３（グルタルアルデヒド処理）＞
表２の組成３の比率で５％ゼラチン溶液２０ｍｌと７．５％酸化コンドロイチンサルフェート溶液２０ｍｌをチューブ内で混合し、チューブを５０℃の水浴に浸漬させて１０分間撹拌した。次に、前記混合溶液４０ｍｌを、４℃に用意しておいた収集溶液ｎ－ブチルアセテート（１０％セルロースアセテートブチレート）２００ｍｌにエンカプスレータ（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒ）を用いて噴射しながら収集溶液を撹拌してエマルジョン（マイクロ粒子）を製造した。次に、２５％のグルタルアルデヒド（ｇｌｕｔａｒａｌｄｅｈｙｄｅ，ＧＡ）１０ｍｌを、マイクロ粒子が入っている収集溶液に徐々に添加して２４時間反応させた。反応が終わると撹拌を止め、長時間の安定を経て粒子を沈め、上層の収集溶液は捨てた。ｎ－ブチルアセテートとアセトンを用いて順次に洗浄した。マイクロ粒子を蒸留水に完全にスウェリング（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）させ、３０分ずつ撹拌後に蒸留水を交替する方法で３回行って、マイクロ粒子内に残留するグルタルアルデヒドを除去した後、篩分け（ｓｉｅｖｉｎｇ）によって直径１００～３００μｍの水和ゲル粒子を収集した。収集された水和ゲル粒子はアセトンで脱水後に真空乾燥させ、最終微粒球を得た。
＜実施例１２：薬物搭載型塞栓用水和ゲル粒子の製造４（ＥＤＣ／ＮＨＳ処理）＞
表２の組成３の比率で５％ゼラチン溶液２０ｍｌと７．５％コンドロイチンサルフェート溶液２０ｍｌをチューブ内で混合し、チューブを５０℃の水浴に浸漬させて１０分間撹拌した。次に、前記混合溶液４０ｍｌを、４℃に用意しておいた収集溶液ｎ－ブチルアセテート（１０％セルロースアセテートブチレート）４００ｍｌにエンカプスレータ（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒ）を用いて噴射しながら収集溶液を撹拌してエマルジョン（マイクロ粒子）を製造した。次に、ＥＤＣ（Ｎ－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－Ｎ’－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）１ｇとＮＨＳ（Ｎ－Ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）１ｇを１０ｍｌの蒸留水に溶解させ、マイクロ粒子が入っている収集溶液に徐々に添加して２４時間反応させた。反応が終わると撹拌を止め、長時間の安定を経て粒子を沈め、上層の収集溶液は捨てた。ｎ－ブチルアセテートとアセトンを用いて順次に洗浄した。マイクロ粒子を蒸留水に完全にスウェリング（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）させ、３０分ずつ撹拌後に蒸留水を交替する方法で３回行って、マイクロ粒子内に残留するＥＤＣ／ＮＨＳを除去した後、篩分け（ｓｉｅｖｉｎｇ）によって直径１００～３００μｍの水和ゲル粒子を収集した。収集された水和ゲル粒子はアセトンで脱水後に真空乾燥させ、最終微粒球を得た。
＜実施例１３：製造方法による薬物搭載型塞栓用水和ゲル粒子の性能差（薬物吸着時間及び分解性）＞
製造方法による薬物搭載性能に差異があるかを確認するために、実施例３による熱処理によって製造された水和ゲル粒子、実施例１０によるシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加して製造された水和ゲル粒子、実施例１１によるグルタルアルデヒドを添加して製造された水和ゲル粒子、及び実施例１２によるＥＤＣ／ＮＨＳを添加して製造された水和ゲル粒子、の合計４種の微粒球を使用して、実施例４の方法でドキソルビシン吸着実験を行った。また、ドキソルビシンが吸着していない水和ゲルを１００ｍｇずつ称量して１５ｍｌの１ｘ ＰＢＳに入れ、振盪水槽で１００ｒｐｍで振盪しながら分解性を３ヶ月観察した。結果は、表７に示した。表７に示すように、ＳＣＢＨ、ＧＡ、又はＥＤＣ／ＮＨＳを使用して製造された水和ゲル粒子の薬物吸着能力は、熱硬化法で製造された水和ゲル粒子に比べて顕著に低かった。熱硬化法で製造された水和ゲル粒子は、コンドロイチンサルフェート（ＣＳ）の酸化度（ＤＳ）で分解時間を調節できるが、薬物吸着能力には大差がなかった。しかし、ＳＣＢＨ、ＧＡ、又はＥＤＣ／ＮＨＳを使用して製造された微粒球は、ＳＣＢＨ、ＧＡ、又はＥＤＣ／ＮＨＳの使用量によって分解時間を調節することはできるが、薬物吸着能力にも大差があることが確認できた。
Figure 2022509997000008
＜実施例１４：薬物搭載型塞栓用水和ゲル粒子の製造５（非酸化コンドロイチンサルフェート対酸化コンドロイチンサルフェート）＞
コンドロイチンサルフェートの酸化の有無が水和ゲルの薬物吸着に与える影響を確認するために、酸化コンドロイチンサルフェートの代わりに、酸化していないコンドロイチンサルフェートを使用した以外は、実施例３と同じ方法で水和ゲル粒子を製造した。次に、実施例４の方法で製造された水和ゲル粒子の薬物吸着能力を確認した。結果は、図６に示した。図６に示すように、非酸化コンドロイチンサルフェートで製造した水和ゲル粒子にはドキソルビシン薬物がよく吸着されなかった。これは、コンドロイチンサルフェートが酸化しないとゼラチンと結合できず、微粒球を製造する過程で全て洗浄されて除去されたためと考えられる。したがって、非酸化コンドロイチンサルフェートで製造した水和ゲル粒子には薬物の吸着力がわずかであることが分かった。
＜実施例１５：本発明の薬物搭載型塞栓用水和ゲルと市販の薬物搭載型塞栓剤との薬物放出比較実験＞
実施例５の微粒球２（１００～３００μｍ）と市販中の塞栓剤ＨｅｐａＳｐｈｅｒｅＴＭ（２００～４００μｍ）及びＤＣ ＢｅａｄＴＭ（１００～３００μｍ）に、同様にドキソルビシン５０ｍｇを吸着させた後、１ｘ ＰＢＳ溶液で５０ｒｐｍの条件で溶出実験を行った。その結果、図７に示すように、ＨｅｐａＳｐｈｅｒｅＴＭとＤＣ ＢｅａｄＴＭは、２時間以降では殆ど薬物が放出されないが、本発明で提示した水和ゲル（微粒球２、Ｂｅａｄ）は持続的に薬物を放出した。また、微粒球２（Ｂｅａｄ）は、１ヶ月にかけて完全に分解されながら薬物を全て放出するので、最終薬物放出率が１００％であるが、非分解性であるＨｅｐａＳｐｈｅｒｅＴＭ及びＤＣ ＢｅａｄＴＭは最終薬物放出が３０％未満であり、薬物放出率の差異が非常に大きかった。
＜実施例１６：薬物搭載型塞栓用水和ゲル粒子の製造６（コラーゲン及び酸化コンドロイチンサルフェート粒子）＞
１０％コラーゲン水溶液２０ｍｌと７．５％酸化コンドロイチンサルフェート溶液２０ｍｌを混合して１０分間撹拌した。次に、前記混合溶液を、４℃の収集溶液ｎ－ブチルアセテート（１０％セルロースアセテートブチレート）２００ｍｌにエンカプスレータ（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒ）を用いて噴射しながら収集溶液を撹拌してエマルジョン（マイクロ粒子）を製造した。噴射が終わると撹拌を止め、長時間の安定を経て粒子を沈め、上層の収集溶液は捨てた。ｎ－ブチルアセテートとアセトンで洗浄後に真空乾燥させてマイクロ粒子を得た。得られたマイクロ粒子は、１５０℃で２時間熱処理し、蒸留水に完全にスウェリング（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）させた後、篩分け（ｓｉｅｖｉｎｇ）によって１００～３００μｍの水和ゲル粒子を収集した。収集された水和ゲル粒子は、アセトンで脱水後に真空乾燥させ、最終粉末状微粒球を得た。製造された粉末状微粒球を蒸留水にスウェリング（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）させた時の水和ゲル粒子写真とドキソルビシンを搭載した後の写真を図８に示した。
＜実施例１７：薬物搭載型塞栓用水和ゲル粒子の製造８（ゼラチン及び酸化デキストランサルフェート粒子）＞
表２における組成３の比率で５％ゼラチン水溶液２０ｍｌと７．５％酸化デキストランサルフェート（ＤＳ２０％）溶液２０ｍｌを混合して１０分間撹拌した。次に、前記混合溶液を４℃の収集溶液ｎ－ブチルアセテート（１０％セルロースアセテートブチレート）２００ｍｌにエンカプスレータ（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒ）を用いて噴射しながら収集溶液を撹拌してエマルジョン（マイクロ粒子）を製造した。噴射が終わると撹拌を止め、長時間の安定を経て粒子を沈め、上層の収集溶液は捨てた。ｎ－ブチルアセテートとアセトンで洗浄後に真空乾燥させてマイクロ粒子を得た。得られたマイクロ粒子は１５０℃で２時間熱処理後に蒸留水に完全にスウェリング（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）させ、篩分け（ｓｉｅｖｉｎｇ）によって１００～３００μｍの水和ゲル粒子を収集した。収集された水和ゲル粒子はアセトンで脱水後に真空乾燥させ、最終粉末状微粒球を得た。製造された粉末状微粒球を蒸留水にスウェリング（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）させた時の水和ゲル粒子写真とドキソルビシンを搭載した後の写真を図９に示した。
本発明の熱処理過程によって製造された粉末状微粒球及び水和ゲル粒子の写真である。 ドキソルビシンが吸着された本発明の水和ゲル粒子を拡大して観察した図である。 本発明の水和ゲル粒子の時間によるドキソルビシン吸着力を示す図である。 本発明の水和ゲル粒子の陰イオン性高分子の酸化度による分解性を比較したグラフである。 本発明の水和ゲル粒子の熱硬化の有無による薬物搭載性能を示す図である。 本発明の水和ゲル粒子に含まれる陰イオン性高分子の酸化の有無による薬物吸着性能を確認するために、非酸化陰イオン性高分子を用いて製造された水和ゲル粒子の薬物吸着性能を示す図である。 本発明の水和ゲル粒子の薬物放出性能を確認するために、市販されている製品であるＤＣ ＢｅａｄＴＭ及びＨｅｐａＳｐｈｅｒｅＴＭとの薬物放出性能を示す図である。 本発明のコラーゲン及び酸化コンドロイチンサルフェートで製造した水和ゲル粒子の写真、及びドキソルビシンを搭載した後の水和ゲル粒子の写真である。 本発明のゼラチン及び酸化デキストランサルフェートで製造した水和ゲル粒子の写真、及びドキソルビシンを搭載した後の水和ゲル粒子の写真である。

Claims (23)

  1. （ａ）ゼラチン、コラーゲン、又はこれらの混合物；及び（ｂ）生分解性陰イオン性高分子を含むマイクロ粒子。
  2. 前記生分解性陰イオン性高分子は、酸化した陰イオン性高分子である、請求項１に記載のマイクロ粒子。
  3. 前記生分解性陰イオン性高分子は、コンドロイチンサルフェート、デキストランサルフェート、デルマタンサルフェート、ソジウムアルギン酸サルフェート、ヘパリン、ケラタンサルフェート、ヒアルロン酸、又はこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１に記載のマイクロ粒子。
  4. 前記生分解性陰イオン性高分子は、酸化コンドロイチンサルフェート、酸化デキストランサルフェート、酸化デルマタンサルフェート、酸化ソジウムアルギン酸サルフェート、酸化ヘパリン、酸化ケラタンサルフェート、酸化ヒアルロン酸、又はこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１に記載のマイクロ粒子。
  5. 前記マイクロ粒子は、化学塞栓用である、請求項１に記載のマイクロ粒子。
  6. 前記マイクロ粒子は、ＴＡＣＥ（ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ ａｒｔｅｒｉａｌ ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ）用である、請求項１に記載のマイクロ粒子。
  7. 前記マイクロ粒子は、薬物吸着力がある、請求項１に記載のマイクロ粒子。
  8. 前記薬物は、抗癌剤である、請求項７に記載のマイクロ粒子。
  9. 前記抗癌剤は、アントラサイクリン系抗癌剤である、請求項８に記載のマイクロ粒子。
  10. 前記アントラサイクリン系抗癌剤は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、ピラルビシン及びバルルビシンからなる群から選ばれる、請求項９に記載のマイクロ粒子。
  11. 前記抗癌剤は、イリノデカンである、請求項８に記載のマイクロ粒子。
  12. 前記マイクロ粒子は、マイクロスフェア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）である、請求項１に記載のマイクロ粒子。
  13. 次の段階を含むマイクロ粒子の製造方法：
    （ａ）ゼラチン、コラーゲン、又はこれらの混合物を水溶性溶媒に溶解させる段階；
    （ｂ）生分解性陰イオン性高分子を水溶性溶媒に溶解させる段階；及び
    （ｃ）ゼラチン、コラーゲン、又はこれらの混合物の溶液及び生分解性陰イオン高分子溶液を混合する段階。
  14. 前記生分解性陰イオン性高分子は、酸化した陰イオン性高分子である、請求項１３に記載の製造方法。
  15. 前記生分解性陰イオン性高分子は、コンドロイチンサルフェート、デキストランサルフェート、デルマタンサルフェート、ソジウムアルギン酸サルフェート、ヘパリン、ケラタンサルフェート、ヒアルロン酸、又はこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１３に記載の製造方法。
  16. 前記生分解性陰イオン性高分子は、酸化コンドロイチンサルフェート、酸化デキストランサルフェート、酸化デルマタンサルフェート、酸化ソジウムアルギン酸サルフェート、酸化ヘパリン、酸化ケラタンサルフェート、酸化ヒアルロン酸、又はこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１３に記載の製造方法。
  17. （ｄ）前記（ｃ）段階の結果物である混合溶液を有機溶媒に添加し撹拌してエマルジョン化させる段階をさらに含む、請求項１３に記載の製造方法。
  18. 前記有機溶媒は、ｎ－ブチルアセテート（ｎ－ｂｕｔｙｌａｃｅｔａｔｅ）、セルロースアセテートブチレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ＭＣＴオイル（ｍｅｄｉｕｍ ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｏｉｌ）、又はこれらの混合溶媒である、請求項１７に記載の製造方法。
  19. （ｅ）前記エマルジョン化によって生成されたマイクロ粒子を洗浄及び乾燥させる段階をさらに含む、請求項１７に記載の製造方法。
  20. 前記洗浄は、ｎ－ブチルアセテート（ｎ－ｂｕｔｙｌａｃｅｔａｔｅ）、セルロースアセテートブチレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ＭＣＴオイル（ｍｅｄｉｕｍ ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｏｉｌ）、又はこれらの混合溶媒から選ばれる有機溶媒で行われる、請求項１９に記載の製造方法。
  21. （ｆ）前記エマルジョン化によって生成されたマイクロ粒子を９０℃～２００℃の温度で０．５～５時間熱処理する段階をさらに含む、請求項１７に記載の製造方法。
  22. （ｇ）前記熱処理の完了したマイクロ粒子を洗浄する段階をさらに含む、請求項２１に記載の製造方法。
  23. （ｈ）前記マイクロ粒子を脱水及び乾燥させる段階をさらに含む、請求項２２に記載の製造方法。

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