ES2969226T3 - Partículas de hidrogel para quimioembolización que comprenden un polímero biodegradable - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a micropartículas que pueden usarse como partículas de hidrogel cargadas de fármaco para embolización y a un método para fabricarlas. Las micropartículas de la presente invención tienen una capacidad de adsorción de agentes anticancerígenos muy excelente, un tiempo de adsorción de agentes anticancerígenos corto y un tiempo de descomposición controlable cuando se administran in vivo. Por lo tanto, cuando las micropartículas de la presente invención se usan en quimioembolización, no sólo el efecto anticancerígeno es excelente, sino que también se pueden minimizar los efectos secundarios. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Partículas de hidrogel para quimioembolización que comprenden un polímero biodegradable
Campo técnico
La presente divulgación reivindica la prioridad y el beneficio de la solicitud de patente coreana N.° 10-2018-0153064 presentada en la Oficina de Propiedad Intelectual de Corea el 30 de noviembre de 2018.
La presente divulgación se refiere a partículas de hidrogel para quimioembolización, conteniendo las partículas de hidrogel un polímero biodegradable y teniendo una forma esférica.
Antecedentes de la técnica
El rápido desarrollo de la tecnología de diagnóstico por imágenes permite identificar los sitios del cáncer y los vasos sanguíneos que suministran sangre al cáncer y realizar la terapia contra el cáncer de diversas maneras, tales como irradiación, extirpación quirúrgica y necrosis tumoral usando embolia vascular. Aparte de éstas, la emboloterapia es un tipo de tratamiento en el que el suministro de sangre a un tumor se bloquea mediante el infarto de un vaso sanguíneo específico que suministra sangre al tumor a través del acceso carotídeo de un catéter, induciendo de este modo la necrosis del tumor. En fechas recientes, la quimioembolización arterial transcatéter (TACE, por sus siglas en inglés) es el método más utilizado para el tratamiento del carcinoma hepatocelular. La TACE es un tratamiento que persigue simultáneamente un efecto de embolización en las arterias que suministran flujo sanguíneo a los tumores y un efecto antineoplásico a través de la inyección de fármacos antineoplásicos en la arteria carótida. Los hígados normales reciben el 70-80 % del flujo sanguíneo y el 50 % del volumen de oxígeno necesario de las venas portas, mientras que las células cancerosas del hígado reciben lo mismo principalmente de las arterias hepáticas. Por lo tanto, la TACE puede usarse para tratar tumores de forma comparativamente selectiva, puesto que la embolización de las arterias hepáticas provoca un daño más grave a las células cancerosas del hígado que a los hepatocitos normales.
En los primeros días del procedimiento de TACE, se empaparon partículas de esponja de gelatina con un agente antineoplásico y se administraron. Después de que se descubrió que el Lipiodol entra en los tejidos cancerosos del hígado en una proporción mucho mayor que en los tejidos hepáticos normales y puede permanecer hasta varios meses en el hospedador, comenzó a administrarse Lipiodol mezclado con fármacos antineoplásicos. La TACE con Lipiodol es un método en el que en primer lugar se prepara una suspensión mezclando Lipiodol y un fármaco antineoplásico, y se inyecta en la arteria de un tumor, y después se inyectan adicionalmente partículas de esponja de gelatina para embolizar la arteria, minimizando de este modo la pérdida del fármaco antineoplásico. La ventaja de la TACE con Lipiodol es que la exposición a un fármaco antineoplásico de concentración elevada durante un determinado período de tiempo aumenta el efecto terapéutico, incluyendo la necrosis tumoral. Sin embargo, la TACE con Lipiodol tiene la desventaja de que aumenta el daño al tejido hepático normal, así como el daño al tejido tumoral, y el fármaco antineoplásico se propaga por todo el cuerpo, así como por el tejido canceroso del hígado, provocando efectos secundarios imprevistos. Por lo tanto, ha comenzado a atraer la atención una medida para maximizar el efecto antineoplásico y al mismo tiempo conservar los tejidos hepáticos normales, y se ha desarrollado un agente embólico cargado de fármaco que puede liberar una concentración predeterminada de fármaco de forma continua en lugar de liberar un fármaco de concentración elevada de una vez. El agente embólico cargado de fármaco, que es un agente embólico en forma de perla, tiene un tamaño de partícula uniforme y adsorbe totalmente un fármaco si se deja mezclado con un fármaco durante 1 hora inmediatamente antes de su uso. Cuando la arteria hepática se emboliza con el agente embólico con fármaco adsorbido, el fármaco antineoplásico se libera lentamente durante aproximadamente 14 días. Mientras que la quimioembolización convencional (TACE) requiere hospitalización durante un promedio de 8,5 días, se ha publicado que la quimioembolización usando un agente embólico cargado de fármaco no provoca problemas incluso en un caso de hospitalización de solo un día debido a una disminución significativa de los efectos secundarios. La quimioembolización usando un agente embólico cargado de fármaco es actualmente el método más ampliamente utilizado para tratar el cáncer de hígado y, en los últimos años, dicha quimioembolización se usa cada vez más para el tratamiento de diversas indicaciones, tales como mioma uterino, cáncer de próstata, cáncer de pulmón y cáncer de riñón. Se sabe que los productos representativos de agentes embólicos cargados de fármacos son Cali-gel™, HepaSphere™, DC Bead™ y similares.
Los agentes embólicos que se han utilizado actualmente en la quimioembolización de la arteria hepática se clasifican en dos tipos: agentes embólicos generales y agentes embólicos cargados de fármaco. Los agentes embólicos generales pueden dividirse en agentes embólicos degradables y no degradables, y sólo los agentes embólicos no degradables están disponibles para la carga de fármacos. De acuerdo con los estudios, la embolización permanente de los vasos sanguíneos de un tumor excluye la posibilidad de una nueva operación de los vasos sanguíneos originales y se produce angiogénesis en el tumor, por lo tanto, el tratamiento es difícil. Por lo tanto, el Cali-gel™ disponible en el mercado es un agente embólico biodegradable típico, pero se sabe que se degrada en el cuerpo en una semana, dando como resultado la reapertura de los vasos sanguíneos y, por lo tanto, no puede inducirse una necrosis definitiva del tumor. Por otro lado, HepaSphere™ o DC Bead™ tienen la ventaja de cargar fármacos, pero éstos no son degradables y, por lo tanto, la reoperación es imposible, y se ha publicado que se forman nuevos vasos sanguíneos en los tumores una vez finalizado el procedimiento. Se desvelan micropartículas que contienen gelatina en el documento CN103990185 yDrug Delivery,1995, vol. 2, páginas 166-174.
Por lo tanto, los presentes inventores han realizado esfuerzos para desarrollar un agente embólico, que permite la carga de fármaco teniendo al mismo tiempo un tiempo de degradación adecuado requerido para el tratamiento.
Descripción detallada de la invención
Problema técnico
Los presentes inventores han realizado esfuerzos para desarrollar un agente embólico que permite la carga de fármaco teniendo al mismo tiempo un tiempo de degradación apropiado requerido para el tratamiento. Como resultado, los presentes inventores establecieron que pueden usarse micropartículas preparadas usando gelatina y/o colágeno y un polímero aniónico oxidado como partículas de hidrogel para embolización, que tienen una excelente capacidad de adsorción y liberación de fármacos y cuyo tiempo de degradaciónin vivoes controlable.
En consecuencia, un propósito de la presente divulgación es proporcionar micropartículas que contengan: (a) gelatina, colágeno o una mezcla de los mismos; y (b) un polímero aniónico biodegradable, y proporcionar un método de fabricación para las mismas.
Solución técnica
De acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, la presente invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, proporciona micropartículas que contienen: (a) gelatina, colágeno o una mezcla de los mismos; y (b) un polímero aniónico biodegradable.
El polímero aniónico biodegradable es un polímero aniónico oxidado.
Como se usa en el presente documento, el término "biodegradable" se refiere a ser degradable cuando se expone a una solución fisiológica, y por ejemplo, se refiere a ser degradable por, por ejemplo, PBS, solución salina fisiológica, agua destilada, fluidos corporalesin vivode mamíferos, incluyendo un ser humano, o microorganismos.
El polímero aniónico biodegradable se selecciona del grupo que consiste en sulfato de condroitina oxidado, sulfato de dextrano oxidado o una mezcla de los mismos.
En la presente divulgación, el sulfato de condroitina oxidado, sulfato de dextrano oxidado, sulfato de dermatano oxidado, sulfato de alginato de sodio oxidado, heparina oxidada, sulfato de queratano oxidado y ácido hialurónico oxidado pueden prepararse mediante la reacción de sulfato de condroitina, sulfato de dextrano, sulfato de dermatano, sulfato de alginato de sodio, heparina, sulfato de queratano y ácido hialurónico con peryodato de sodio durante 6 a 24 horas, 8 a 24 horas, 10 a 24 horas, 12 a 24 horas, 18 a 24 horas, más específicamente, 12 horas, 14 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, 22 horas o 24 horas, pero sin limitación a los mismos.
En una realización específica de la presente divulgación, en el caso en el que el polímero aniónico biodegradable de la presente divulgación sea sulfato de condroitina, el grado de sustitución puede controlarse mediante el porcentaje en peso de peryodato de sodio que reacciona con sulfato de condroitina. Por ejemplo, el grado de sustitución del sulfato de condroitina puede controlarse para que sea del 75-85 % mediante la reacción de 15 g de peryodato de sodio y 50 g de sulfato de condroitina a temperatura ambiente durante 18 horas; el grado de sustitución del sulfato de condroitina puede controlarse para que sea del 55-60 % mediante la reacción de 12 g de peryodato de sodio a temperatura ambiente durante 18 horas; el grado de sustitución del sulfato de condroitina puede controlarse para que sea del 30-55 % mediante la reacción de 6 g de peryodato de sodio a temperatura ambiente durante 18 horas; el grado de sustitución del sulfato de condroitina puede controlarse para que sea del 25-30 % mediante la reacción de 5,5 g de peryodato de sodio a temperatura ambiente durante 18 horas; el grado de sustitución del sulfato de condroitina puede controlarse para que sea del 20-25 % mediante la reacción de 5 g de peryodato de sodio a temperatura ambiente durante 18 horas; y el grado de sustitución del sulfato de condroitina puede controlarse para que sea del 16-20 % mediante la reacción de 4,5 g de peryodato de sodio a temperatura ambiente durante 18 horas.
En una realización de la presente divulgación, la relación en peso de (a) la gelatina, colágeno y la mezcla de los mismos, y (b) el polímero aniónico biodegradable, que constituyen las micropartículas de la presente divulgación, puede ser de 5:1 a 1:5, de 3:1 a 1:3 o de 2:1 a 1:2, y específicamente, de 1:1 a 1:5, de 1:1 a 1:4, de 1:1 a 1:3, de 1:1 a 1:2, de 5:1 a 1:1, de 4:1 a 1:1, de 3:1 a 1:1, de 2:1 a 1:1, 1:1, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1,5:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 1,5:2, 3:2, 5:2, 2:3, 4:3, 5:3, 3:4, 5:4, 2:5, 3:5, 4:5, 5:1,4:1, 3:1, 2:1 o 1,5:1, pero sin limitación.
En una realización de la presente divulgación, el tiempo necesario para degradar las micropartículas de la presente divulgación aumenta a medida que aumenta el contenido de gelatina que constituye las micropartículas.
En una realización de la presente divulgación, cuando las micropartículas que contienen gelatina y sulfato de condroitina oxidado de la presente divulgación se hinchan en 1x<p>B<s>y después se mide el tiempo que tardan las micropartículas en degradarse totalmente con agitación a 100 rpm en un baño de agua con agitación, el tiempo de degradación es de 5 a 15 días o de 5 a 10 días cuando la relación en peso de gelatina a sulfato de condroitina es de 3 a 7,5; el tiempo de degradación es de 15 a 25 días cuando la relación en peso de gelatina a sulfato de condroitina es de 5 a 7,5; y el tiempo de degradación es de 25 a 35 días cuando la relación en peso de gelatina a sulfato de condroitina es de 5 a 7,5.
En una realización de la presente divulgación, el tiempo necesario para degradar las micropartículas de la presente divulgación aumenta a medida que aumenta el contenido de sulfato de condroitina que constituye las micropartículas.
En una realización de la presente divulgación, cuando las micropartículas que contienen gelatina y sulfato de condroitina oxidado de la presente divulgación se hinchan en 1x PBS, y después se mide el tiempo que tardan las micropartículas en degradarse totalmente con agitación a 100 rpm en un baño de agua con agitación, el tiempo de degradación es de 3 a 5 días cuando la relación en peso de sulfato de condroitina a gelatina es de 3-6 a 3; el tiempo de degradación es de 5 a 10 días cuando la relación en peso de sulfato de condroitina a gelatina es de 6-8 a 3; y el tiempo de degradación es de 10 a 15 días cuando la proporción en peso de sulfato de condroitina a gelatina es de 8 12 a 3.
En una realización ilustrativa de la presente divulgación, las micropartículas de la presente divulgación presentan la mayor capacidad de adsorción de fármacos cuando la relación en peso de gelatina y sulfato de condroitina oxidado que constituyen las micropartículas de la presente divulgación es de 1:1,5, es decir, 2:3.
En una realización de la presente divulgación, el tiempo requerido para degradar las micropartículas de la presente divulgación aumenta a medida que aumenta el grado de sustitución del sulfato de condroitina que constituye las micropartículas.
En una realización de la presente divulgación, cuando las micropartículas que contienen gelatina y sulfato de condroitina oxidado de la presente divulgación se hinchan en 1x PBS y se mide el tiempo que tardan las micropartículas en degradarse totalmente con agitación a 100 rpm en un baño de agua con agitación, el tiempo de degradación es de aproximadamente 25 a 35 días cuando el grado de sustitución del sulfato de condroitina es del 50-70 %; el tiempo de degradación es de aproximadamente 10 a 20 días cuando el grado de sustitución del sulfato de condroitina es del 30 50 %; y el tiempo de degradación es de aproximadamente 4 a 10 días cuando el grado de sustitución del sulfato de condroitina es del 10-30 %.
En otra realización de la presente divulgación, las micropartículas de la presente divulgación pueden usarse para quimioembolización. Más específicamente, las micropartículas de la presente divulgación pueden usarse para quimioembolización arterial transcatéter (TACE). Por lo tanto, las micropartículas se caracterizan por tener capacidad de adsorción de fármacos.
En una realización de la presente divulgación, el fármaco adsorbido en las micropartículas de la presente divulgación es un fármaco antineoplásico. El fármaco antineoplásico puede ser un fármaco antineoplásico a base de antraciclina o irinotecán.
En una realización específica de la presente divulgación, el fármaco antineoplásico a base de antraciclina se selecciona del grupo que consiste en daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, gemcitabina, mitoxantrona, pirarrubicina y valrrubicina, pero sin limitación.
Las micropartículas de la presente divulgación se caracterizan por ser microesferas que tienen una forma esférica y un diámetro de microunidad.
Como se usa en el presente documento, el término "micropartículas" se expresa mediante microesferas, partículas de hidrogel, microesferas o partículas finas.
La capacidad de adsorción de fármacos antineoplásicos de las partículas de hidrogel cargadas de fármacos para embolización de acuerdo con una realización de la presente divulgación muestra un tiempo de adsorción de 5 a 20 minutos por 2 ml de hidrogel. Esto indica una mejora de 3 a 12 veces en comparación con los productos disponibles actualmente, tales como HepaSphere™ o DC Bead™.
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, la presente invención proporciona un método para fabricar micropartículas y es como se define en las reivindicaciones, comprendiendo el método
(a) disolver gelatina, colágeno o una mezcla del mismo en un disolvente acuoso, en donde el polímero aniónico biodegradable es sulfato de condroitina oxidado, sulfato de dextrano oxidado o una mezcla de los mismos;
(b) disolver un polímero aniónico biodegradable en un disolvente acuoso; y
(c) mezclar la solución de gelatina, colágeno o una mezcla de los mismos y la solución de polímero aniónico biodegradable.
En una realización de la presente divulgación, los disolventes acuosos para disolver la gelatina, colágeno o mezcla de los mismos, y el polímero aniónico biodegradable en los mismos incluyen agua destilada, solución salina fisiológica, PBS y similares, y abarcan, sin limitación, disolventes atóxicos que no provocan problemas de estabilidad ni toxicidad incluso cuando se administranin vivoy el término tiene sólo un significado pasivo para distinguirlo de un disolvente orgánico, y no se limita a los disolventes acuosos ejemplificados anteriormente.
En la presente invención, el método comprende además (d) añadir la solución de mezcla como el producto resultante en la etapa (c) a un disolvente orgánico, seguido de emulsificación. El disolvente orgánico es acetato de n-butilo, butirato de acetato de celulosa, aceite de triglicéridos de cadena media (MCT) o un disolvente de mezcla de los mismos. En comparación con el uso de acetato de n-butilo o butirato de acetato de celulosa como disolvente orgánico, el uso del aceite de MCT da como resultado un diámetro no uniforme de las micropartículas fabricadas y la aglomeración de las mismas. Por lo tanto, el disolvente orgánico es preferentemente acetato de n-butilo o butirato de acetato de celulosa.
En la presente invención, el método comprende además (e) lavar y secar las micropartículas generadas mediante la emulsificación realizada en la etapa (c).
El lavado se realiza con un disolvente orgánico seleccionado de acetato de n-butilo, butirato de acetato de celulosa, aceite de triglicéridos de cadena media (MCT) o una mezcla de disolventes de los mismos, pero preferentemente se usa el mismo tipo de disolvente orgánico que el utilizado en la emulsificación de la etapa (c).
En la presente invención, el método comprende además (f) someter las micropartículas generadas mediante la emulsificación a un tratamiento térmico a una temperatura de 90 a 200 °C durante 0,5 a 5 horas. La temperatura para el tratamiento térmico es específicamente de 100 a 150 °C, de 120 a 150 °C, de 130 a 150 °C, de 140 a 150 °C, de 100 a 200 °C, de 120 a 200 °C, de 130 a 200 °C, de 140 a 200 °C, de 150 a 200 °C, de 150 a 180 °C, de 150 a 160 °C o de 150 °C, y el tiempo de tratamiento térmico es específicamente de 1 a 10 horas, de 2 a 10 horas, de 3 a 10 horas, de 5 a 10 horas, de 1 a 7 horas, de 2 a 7 horas, de 3 a 7 horas, de 5 a 7 horas, de 1 a 5 horas, de 2 a 5 horas, de 3 a 5 horas, de 1 a 4 horas, de 2 a 4 horas, de 3 a 4 horas, de 1 a 3 horas, de 2 a 3 horas, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas o 5 horas, pero sin limitación.
En una realización específica de la presente divulgación, el tiempo necesario para la degradación de las micropartículas aumenta a medida que aumenta el tiempo de tratamiento térmico.
En una realización ilustrativa de la presente divulgación, cuando las micropartículas de la presente divulgación se tratan térmicamente durante 2 horas o menos, las micropartículas se degradan en 1x PBS en 7 días, pero cuando se tratan térmicamente durante 2 horas o más, por ejemplo, 5 horas, el tiempo de degradación en 1x PBS puede prolongarse a aproximadamente 30 días.
En el tratamiento térmico en la presente divulgación, puede usarse sin limitación cualquier medio que pueda aplicar calor con una temperatura preferible, por ejemplo, un horno eléctrico, un horno de gas, hornos de microondas, calentamiento en un disolvente acuoso o un disolvente orgánico y similares.
En una realización de la presente divulgación, las micropartículas preparadas mediante el método de fabricación que comprende la etapa de tratamiento térmico de la presente divulgación tienen una capacidad de adsorción de fármacos muy superior en comparación con las micropartículas que no se tratan térmicamente.
En una realización adicional de la presente divulgación, el método de fabricación de la presente divulgación comprende además (g) lavar (o hidratar) las micropartículas tratadas térmicamente.
Adicionalmente, el método de fabricación de la presente divulgación comprende además (h) deshidratar y secar las micropartículas. Las etapas de lavado (o hidratación) y deshidratación permiten la eliminación de subproductos generados a partir del proceso de tratamiento térmi
adsorción de fármacos y permiten aumentar la capacidad de adsorción de fármacos.
El método de fabricación de la presente divulgación puede comprender además clasificar las micropartículas fabricadas de acuerdo con el tamaño (diámetro) a través de tamización. El tamaño (diámetro) de las micropartículas puede clasificarse en tamaños de, por ejemplo, 75-150 pm, 100-300 pm, 300-500 pm, 500-700 pm o 700-900 pm, pero sería obvio para un experto en la materia que los tamaños de las micropartículas que han de clasificarse no se limitan a los mismos.
Puesto que el método de fabricación de acuerdo con un aspecto de la presente divulgación es un método para fabricar las micropartículas anteriores de acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, la descripción de la categoría común a las micropartículas anteriores se aplica igualmente al método de fabricación de la presente divulgación.
Efectos ventajosos
La presente divulgación proporciona micropartículas utilizables como partículas de hidrogel cargadas de fármaco para embolización y un método de fabricación para las mismas.
(1) El tiempo para biodegradar las micropartículas proporcionadas en la presente divulgación puede controlarse para que sea de 1-12 semanas o más.
(2) Las micropartículas proporcionadas en la presente divulgación requieren de 5 a 20 minutos para la carga de fármacos y, por lo tanto, presentan una tasa de adsorción de fármacos antineoplásicos significativamente mejorada. (3) El agente embólico proporcionado en la presente divulgación se degrada durante un tiempo corto y, por lo tanto, reduce la formación de angiogénesis que puede ser provocada por un agente embólico no degradable.
(4) El agente embólico proporcionado en la presente divulgación está compuesto únicamente por un polímero biocompatible sin ningún reticulante químico o aditivo y, por lo tanto, es muy seguro.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra imágenes de partículas de hidrogel y microesferas en polvo fabricadas a través de tratamiento térmico de la presente divulgación.
La FIG. 2A muestra una imagen ampliada de observación de partículas de hidrogel con doxorrubicina adsorbida de la presente divulgación; y la FIG. 2B ilustra la capacidad de adsorción de doxorrubicina de las partículas de hidrogel de la presente divulgación a lo largo del tiempo.
La FIG. 3 es un gráfico que muestra la degradabilidad de las partículas de hidrogel de la presente divulgación de acuerdo con el grado de sustitución de un polímero aniónico.
La FIG. 4 muestra la capacidad de carga de fármaco de las partículas de hidrogel de la presente divulgación de acuerdo con la presencia o ausencia de curado térmico.
La FIG. 5 muestra la capacidad de adsorción de fármaco de partículas de hidrogel fabricadas usando un polímero aniónico no oxidado, con el fin de investigar la capacidad de adsorción del fármaco de acuerdo con la oxidación o no oxidación de un polímero aniónico contenido en las partículas de hidrogel de la presente divulgación.
La FIG. 6 muestra la capacidad de liberación de fármaco de DC Bead y HepaSphere, productos disponibles en el mercado existentes, con el fin de investigar la capacidad de liberación de fármaco de las partículas de hidrogel de la presente divulgación.
La FIG. 7 muestra una imagen de partículas de hidrogel fabricadas de colágeno y sulfato de condroitina oxidado de la presente divulgación y una imagen de partículas de hidrogel después de cargar doxorrubicina.
La FIG. 8 muestra una imagen de partículas de hidrogel fabricadas de gelatina y sulfato de dextrano oxidado de la presente divulgación y una imagen de partículas de hidrogel después de cargar doxorrubicina.
Modo para realizar la invención
En lo sucesivo en el presente documento, la presente divulgación se describirá con más detalle con referencia a ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan únicamente con el propósito de ilustrar la presente divulgación con más detalle y, por lo tanto, de acuerdo con el propósito de la presente divulgación, sería evidente para un experto en la materia que estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente divulgación.
Ejemplos
A lo largo de la presente memoria descriptiva, el "%" utilizado para expresar la concentración de un material específico, a menos que se indique particularmente otra cosa, se refiere al % (peso/peso) para sólido/sólido, % (peso/vol) para sólido/líquido y % (vol/vol) para líquido/líquido.
Ejemplo 1: Reacción de oxidación del sulfato de condroitina
En primer lugar, se disolvieron totalmente 50 g de sulfato de condroitina en 450 ml de agua destilada. Después, se disolvieron totalmente 5 g de peryodato de sodio en 50 ml de agua destilada y esta solución se añadió a 450 ml de la solución de sulfato de condroitina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de que se completara la reacción, el peryodato de sodio residual se retiró mediante ultrafiltración y se obtuvo sulfato de condroitina oxidado que tenía un grado de sustitución (GS) de aproximadamente el 25 % mediante secado al vacío. Los resultados del grado de sustitución de acuerdo con la relación de sulfato de condroitina y peryodato de sodio añadidos se muestran en la Tabla 1 a continuación.
TABLA 1
Ejemplo 2: Relación de composición de partículas de hidrogel cargadas de fármaco para embolización
Para fabricar partículas de hidrogel cargadas de fármaco para embolización de la presente divulgación, las proporciones de composición de gelatina y el polímero aniónico sulfato de condroitina oxidado y el grado de sustitución del sulfato de condroitina oxidado se muestran en la Tabla 2 a continuación. Se preparó una solución madre de hidrogel mezclando una solución acuosa de gelatina y una solución acuosa de sulfato de condroitina oxidado, y los contenidos de gelatina y sulfato de condroitina oxidado en la Tabla 2 representan los contenidos de las dos sustancias en la solución madre de hidrogel preparada mezclando las dos soluciones acuosas.
TABLA 2
* El porcentaje (%) que indica el contenido de cada ingrediente en la solución madre de hidrogel ;;Ejemplo 3: Fabricación de partículas de hidrogel cargadas de fármaco para embolización 1 (tratamiento térmico);;En primer lugar, se mezclaron 60 ml de una solución de gelatina y 60 ml de una solución de sulfato de condroitina oxidado en un tubo de acuerdo con cada composición que se muestra en la Tabla 2 anterior, y el tubo se sumergió en un baño de agua a 50 °C, seguido de agitación durante 10 minutos. Después, se pulverizaron 120 ml de la solución mixta de la solución de gelatina y la solución de sulfato de condroitina oxidado en 600 ml de una solución de recolección (aceite de triglicéridos de cadena media (aceite de MCT)); o acetato de n-butilo (que contenía butirato de acetato de celulosa al 10 %)), se mantuvieron a 4 °C, mediante el uso de un encapsulador, mientras se agitaba la solución de recolección, preparando de este modo una emulsión (micropartículas). Una vez completada la pulverización de la solución de mezcla, la agitación se detuvo, las partículas formadas en la solución de recolección se sedimentaron mediante un período de estabilización largo y la solución de recolección en la capa superior se desechó. El lavado se realizó secuencialmente usando acetato de n-butilo y acetona, y se realizó el secado al vacío, obteniendo de este modo microesferas (micropartículas). Las microesferas obtenidas se trataron térmicamente a 150 °C durante 2 horas y se sumergieron en agua destilada hasta que se hincharon o hidrataron totalmente, y después se recogieron a través de tamización partículas de hidrogel con un diámetro de 100-300 pm. Las partículas de hidrogel recogidas se deshidrataron con acetona, seguido de secado al vacío, obteniendo de este modo microesferas en polvo finales. En la FIG. 1 se muestran imágenes de las microesferas en polvo finales fabricadas y las partículas de hidrogel tras el hinchamiento. ;;Ejemplo 4: Ensayo de adsorción de fármaco de partículas de hidrogel cargadas de fármaco para embolización;Se realizó un ensayo de adsorción de doxorrubicina en las microesferas fabricadas de acuerdo con cada una de las composiciones del Ejemplo 2 mediante el método del Ejemplo 3. En primer lugar, se preparó una solución 5 mg/ml de doxorrubicina disolviendo 50 mg de doxorrubicina en 10 ml de agua destilada. Después, se recogieron aproximadamente 270-300 mg de las microesferas fabricadas en un vial de vidrio de 10 ml y se añadieron lentamente al mismo 10 ml de la solución de doxorrubicina 5 mg/ml preparada. Se agitó de tres a cinco veces una vez cada dos minutos para que las microesferas se mezclaran bien con la doxorrubicina. Después de 5, 10 y 20 minutos, el contenido de doxorrubicina contenida en el sobrenadante se midió para comprobar la cantidad de fármaco adsorbido en las microesferas. El volumen total de las partículas de hidrogel con fármaco adsorbido fue de aproximadamente 2 ml. La imagen de las partículas de hidrogel con fármaco adsorbido se muestra en la FIG. 2A y los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 3 y la FIG. 2b. Como puede observarse a partir de los pesos de microesferas de la Tabla 3, el grado de hinchamiento de las microesferas después de la adsorción de fármaco variaba dependiendo del grado de sustitución del sulfato de condroitina. Específicamente, el volumen después de la hidrogenación aumentaba a medida que el grado de sustitución del sulfato de condroitina era menor. ;;TABLA 3 ;;; ;;;
Ejemplo 5: Ensayo de degradación del hidrogel cargado de fármaco para embolización 1 (degradabilidad dependiendo del grado de sustitución);;Para investigar el efecto del grado de sustitución (GS) del sulfato de condroitina oxidado sobre la degradabilidad del hidrogel, se fabricaron microesferas usando la composición 3 (GS de aproximadamente el 59 %), composición 5 (GS de aproximadamente el 41 %) y composición 9 (GS de aproximadamente el 20 %) en la Tabla 2 mediante el método del Ejemplo 3, respectivamente, y se trataron térmicamente a 150 °C durante 2 horas. Las microesferas fabricadas se pesaron a 100 mg cada una y se hincharon en 15 ml de 1x PBS, y después se comprobó el tiempo que tardaron las microesferas en degradarse totalmente agitando a 100 rpm en un baño de agua con agitación. Los resultados se muestran en la Tabla 4. Como se muestra en la Tabla 4, el tiempo de degradación de las microesferas se prolongó a medida que aumentó el grado de sustitución del sulfato de condroitina. ;;TABLA 4 ;;; ;;;
Ejemplo 6: Ensayo de degradación del hidrogel cargado de fármaco para embolización 2 (degradabilidad dependiendo del tiempo de tratamiento térmico);;Para investigar el efecto del tiempo de tratamiento térmico sobre la degradabilidad del hidrogel, se fabricaron microesferas usando la composición 7 en la Tabla 2 mediante el método del Ejemplo 3, y se trataron térmicamente a 150 °C durante 1, 2 y 5 horas, por separado. Las microesferas fabricadas se pesaron a 100 mg cada una y se hincharon en 15 ml de 1x PBS, y después se comprobó el tiempo que tardaron las microesferas en degradarse totalmente agitando a 100 rpm en un baño de agua con agitación. Los resultados se muestran en las FIG. 3 y 4. Como se muestra en las FIG. 3 y 4, el tiempo de degradación se hizo relativamente más largo a medida que aumentaba el tiempo de curado térmico. ;Ejemplo 7: Ensayo de degradación del hidrogel cargado de fármaco para embolización 3 (degradabilidad dependiendo del contenido de gelatina);;Para investigar el efecto del contenido de gelatina sobre la degradabilidad del hidrogel, se fabricaron microesferas usando relaciones de las composiciones 1, 2 y 3 (gelatina: 3 %, 4 % y 5 %, respectivamente, y sulfato de condroitina oxidado: 7,5 %) en la Tabla 2 mediante el método del Ejemplo 3, y se trataron térmicamente a 150 °C durante 5 horas. Las microesferas fabricadas se pesaron a 100 mg cada una y se hincharon en 15 ml de 1x PBS, seguido de agitación a 100 rpm en un baño de agua. Las microesferas restantes después de un mes se pesaron para calcular el grado de degradación. Los resultados se muestran en la Tabla 5. Como se muestra en la Tabla 5, la tasa de degradación se hizo más rápida a medida que el contenido de gelatina era menor. ;;TABLA 5 ;;; ;;;
Ejemplo 8: Ensayo de degradación del hidrogel cargado de fármaco para embolización 4 (degradabilidad dependiendo del contenido de sulfato de condroitina oxidado);;Para investigar el efecto del contenido de sulfato de condroitina oxidado sobre la degradabilidad del hidrogel, se fabricaron microesferas usando relaciones de las composiciones 6, 7 y 8 (gelatina: 5 %, y sulfato de condroitina oxidado: 5 %, 7,5 % y 10 %, respectivamente) en la Tabla 2 mediante el método del Ejemplo 3, y se trataron térmicamente a 150 °C durante 5 horas. Las microesferas fabricadas se pesaron a 100 mg cada una y se hincharon en 15 ml de 1x PBS, seguido de agitación a 100 rpm en un baño de agua. Las microesferas restantes después de un mes se pesaron para calcular el grado de degradación. Los resultados se muestran en la Tabla 6. Como se muestra en la Tabla 6, la tasa de degradación se hizo más rápida a medida que el contenido de sulfato de condroitina oxidado era menor. ;;TABLA 6 ;;; ;;;
Ejemplo 9: Diferencia en la capacidad de carga de fármacos del hidrogel cargado de fármaco para embolización de acuerdo con la presencia o ausencia de tratamiento térmico;;Se fabricaron microesferas usando la relación de la composición 3 en la Tabla 2 mediante el método del Ejemplo 3. Las microesferas que se habían sometido a tratamiento térmico durante 2 horas y las microesferas que no se habían sometido a tratamiento térmico se tomaron en una cantidad de 280 mg cada una, y, mediante el método del Ejemplo 4, se añadieron lentamente 10 ml de una solución de doxorrubicina de 5 mg/ml para comprobar el grado de adsorción de doxorrubicina. Los resultados a simple vista después de una observación de 30 minutos se muestran en la FIG. 5 (Panel izquierdo: sin tratamiento térmico, y panel derecho: con tratamiento térmico). Como se muestra en el panel izquierdo de la FIG. 5, en ausencia de tratamiento térmico, se produjo poca adsorción de fármaco, y la forma de las micropartículas no se mantuvo debido a la baja dureza de las mismas. ;;Ejemplo 10: Fabricación de partículas de hidrogel cargadas de fármaco para embolización 2 (tratamiento con cianoborohidruro de sodio);;Después de mezclar en un tubo 20 ml de una solución de gelatina al 5 % y 20 ml de una solución de sulfato de condroitina oxidado al 7,5 % de acuerdo con la relación de la composición 3 en la Tabla 2, el tubo se sumergió en un baño de agua a 50 °C, seguido de agitación durante 10 minutos. Después, se pulverizaron 40 ml de la solución de mezcla en 200 ml de la solución de recogida de acetato de n-butilo (butirato de acetato de celulosa al 10 %), preparada a 4 °C, mediante el uso de un encapsulador, mientras se agitaba la solución de recolección, preparando de este modo una emulsión (micropartículas). Después, se disolvió 1 g de cianoborohidruro de sodio (S<c>B<h>) en 10 ml de agua destilada y esta solución se añadió lentamente a la solución de recolección que contenía las micropartículas, seguido de reacción durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, la agitación se detuvo, las partículas formadas en la solución de recolección se sedimentaron mediante un período de estabilización largo y la solución de recolección en la capa superior se desechó. El lavado se realizó secuencialmente usando acetato de n-butilo y acetona. Las micropartículas se hincharon totalmente en agua destilada y el cianoborohidruro de sodio restante en las micropartículas se retiró agitando durante 30 minutos e intercambiando agua destilada tres veces, y después se recogieron partículas de hidrogel con un diámetro de 100-300 pm a través de tamización. Las partículas de hidrogel recogidas se deshidrataron con acetona, seguido de secado al vacío, obteniendo de este modo microesferas finales. ;;Ejemplo 11: Fabricación de partículas de hidrogel cargadas de fármaco para embolización 3 (tratamiento con glutaraldehído);;Después de mezclar en un tubo 20 ml de una solución de gelatina al 5 % y 20 ml de una solución de sulfato de condroitina oxidado al 7,5 % de acuerdo con la relación de la composición 3 en la Tabla 2, el tubo se sumergió en un baño de agua a 50 °C, seguido de agitación durante 10 minutos. Después, se pulverizaron 40 ml de la solución de mezcla en 200 ml de la solución de recogida de acetato de n-butilo (butirato de acetato de celulosa al 10 %), preparada a 4 °C, mediante el uso de un encapsulador, mientras se agitaba la solución de recolección, preparando de este modo una emulsión (micropartículas). Después, se añadieron lentamente 10 ml de glutaraldehído (GA) al 25 % a la solución de recogida que contenía las micropartículas, seguido de reacción durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, la agitación se detuvo y las partículas se sedimentaron mediante un período de estabilización largo, la solución de recolección en la capa superior se desechó. El lavado se realizó secuencialmente usando acetato de nbutilo y acetona. Las micropartículas se hincharon totalmente en agua destilada y el glutaraldehído restante en las micropartículas se retiró agitando durante 30 minutos e intercambiando agua destilada tres veces, y después se recogieron partículas de hidrogel con un diámetro de 100-300 pm a través de tamización. Las partículas de hidrogel recogidas se deshidrataron con acetona, seguido de secado al vacío, obteniendo de este modo microesferas finales. ;;Ejemplo 12: Fabricación de partículas de hidrogel cargadas de fármaco para embolización 4 (tratamiento con EDC/NHS);;Después de mezclar en un tubo 20 ml de una solución de gelatina al 5 % y 20 ml de una solución de sulfato de condroitina al 7,5 % de acuerdo con la relación de la composición 3 en la Tabla 2, el tubo se sumergió en un baño de agua a 50 °C, seguido de agitación durante 10 minutos. Después, se pulverizaron 40 ml de la solución de mezcla en 400 ml de la solución de recogida de acetato de n-butilo (butirato de acetato de celulosa al 10 %), preparada a 4 °C, mediante el uso de un encapsulador, mientras se agitaba la solución de recolección, preparando de este modo una emulsión (micropartículas). Después, se disolvieron 1 g de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) y 1 g de N-hidroxisuccinimida (NHS) en 10 ml de agua destilada, y esta solución se añadió lentamente a la solución de recolección que contenía las micropartículas, seguido de reacción durante 24 horas. Una vez completada la reacción, la agitación se detuvo, las partículas se sedimentaron mediante un período de estabilización largo y la solución de recolección en la capa superior se desechó. El lavado se realizó secuencialmente usando acetato de nbutilo y acetona. Las micropartículas se hincharon totalmente en agua destilada y el EDC/NHS restante en las micropartículas se retiró agitando durante 30 minutos cada uno e intercambiando agua destilada tres veces, y después se recogieron partículas de hidrogel con un diámetro de 100-300 pm a través de tamización. Las partículas de hidrogel recogidas se deshidrataron con acetona, seguido de secado al vacío, obteniendo de este modo microesferas finales. ;;Ejemplo 13: Diferencia en la capacidad de embolización de las partículas de hidrogel cargadas de fármacos de acuerdo con el método de fabricación (tiempo de adsorción del fármaco y degradabilidad);;Con el fin de investigar la diferencia en la capacidad de carga del fármaco de acuerdo con el método de fabricación, se realizó un ensayo de adsorción de doxorrubicina, mediante el método del Ejemplo 4, sobre un total de cuatro tipos de microesferas, es decir, partículas de hidrogel fabricadas a través de tratamiento térmico en el Ejemplo 3, partículas de hidrogel fabricadas mediante la adición de cianoborohidruro de sodio en el Ejemplo 10, partículas de hidrogel fabricadas mediante la adición de glutaraldehído en el Ejemplo 11 y partículas de hidrogel fabricadas mediante la adición de EDC/NHS en el Ejemplo 12. Además, se pesaron partículas de hidrogel sin adsorción de doxorrubicina a 100 mg cada una y se colocaron en 15 ml de PBS 1x, y se comprobó la degradabilidad durante tres meses agitando a 100 rpm en un baño de agua con agitación. Los resultados se muestran en la Tabla 7. Como se muestra en la Tabla 7, la capacidad de adsorción de fármaco de las partículas de hidrogel fabricadas usando SCBH, GA o EDC/NHS fue significativamente menor que la de las partículas de hidrogel fabricadas mediante curado térmico. Las partículas de hidrogel fabricadas mediante curado térmico pueden controlar el tiempo de degradación de las mismas mediante el grado de sustitución (GS) del sulfato de condroitina (CS), pero no mostraron grandes diferencias en la capacidad de adsorción del fármaco. Sin embargo, las microesferas fabricadas usando SCBH, GA o EDC/NHS pueden controlar el tiempo de degradación de las mismas de acuerdo con la cantidad de SCBH, GA o EDC/NHS utilizada y también mostraron una diferencia significativa en la capacidad de adsorción de fármaco. ;TABLA 7 ;;; ;;
* Observado una vez por semana
Ejemplo 14(no forma parte de la invención):
Fabricación de partículas de hidrogel cargadas de fármaco para embolización 5 (sulfato de condroitina no oxidado frente a sulfato de condroitina oxidado)
Con el fin de investigar el efecto de la oxidación del sulfato de condroitina sobre la adsorción de fármaco del hidrogel, se fabricaron partículas de hidrogel mediante el mismo método que en el Ejemplo 3 excepto por que se usó sulfato de condroitina no oxidado en lugar de sulfato de condroitina oxidado. Después, la capacidad de adsorción de fármaco de las partículas de hidrogel fabricadas se comprobó mediante el método del Ejemplo 4. Los resultados se muestran en la FIG. 6. Como se muestra en la FIG. 6, no se produjo una adsorción favorable de doxorrubicina en las partículas de hidrogel fabricadas con sulfato de condroitina no oxidado. La razón parece ser que el sulfato de condroitina, cuando no está oxidado, no se puede conjugar con gelatina y, por lo tanto, el sulfato de condroitina no oxidado se lavó y retiró durante la fabricación de microesferas. Por lo tanto, pudo observarse que las partículas de hidrogel fabricadas con sulfato de condroitina no oxidado mostraban una capacidad de adsorción de fármaco muy escasa.
Ejemplo 15: Ensayo de comparación de liberación de fármaco de hidrogel cargado de fármaco para embolización de la presente divulgación y agentes embólicos cargados de fármaco disponibles en el mercado
Después de que se adsorbieran 50 mg de doxorrubicina en las microesferas 2 (100-300 pm) en el Ejemplo 5 y los agentes embólicos disponibles en el mercado HepaSphere™ (200-400 pm) y DC Bead™ (100-300 pm), se realizó un ensayo de liberación en solución de 1x PBS a 50 rpm. Como se muestra en los resultados de la FIG. 7, HepaSphere™ y DC Bead™ apenas liberan el fármaco después de 2 horas, pero el hidrogel (microesfera 2, Perla) presentado en la presente divulgación liberó el fármaco continuamente. Además, la microesfera 2 (Perla) se degradó totalmente durante un mes para liberar el fármaco global, mostrando una tasa de liberación de fármaco final del 100 %, pero las HepaSphere™ y DC Bead™ no degradables mostraron una tasa de liberación de fármaco final inferior al 30 %, lo que indica una diferencia muy grande en la tasa de liberación de fármaco.
Ejemplo 16: Fabricación de partículas de hidrogel cargadas de fármaco para embolización 6 (partículas de colágeno y sulfato de condroitina oxidado)
Después de mezclar 20 ml de una solución de gelatina al 10 % y 20 ml de una solución de sulfato de condroitina oxidado al 7,5 %, la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después, la solución de mezcla se pulverizó en 200 ml de la solución de recogida de acetato de n-butilo (butirato de acetato de celulosa al 10 %), preparada a 4 °C, mediante el uso de un encapsulador, mientras se agitaba la solución de recolección, preparando de este modo una emulsión (micropartículas). Después de que se completara la pulverización, la agitación se detuvo, las partículas se sedimentaron mediante un período de estabilización largo y la solución de recolección en la capa superior se desechó. El lavado se realizó secuencialmente usando acetato de n-butilo y acetona, seguido de secado al vacío, obteniendo de este modo micropartículas. Las micropartículas obtenidas se sometieron a un tratamiento térmico a 150 °C durante 2 horas, después se hincharon totalmente en agua destilada y se recogieron partículas de hidrogel con un diámetro de 100-300 pm a través de tamización. Las partículas de hidrogel recogidas se deshidrataron con acetona, seguido de secado al vacío, obteniendo de este modo microesferas en polvo finales. En la FIG. 8 se muestran las imágenes de las partículas de hidrogel cuando las microesferas en polvo fabricadas se hincharon en agua destilada y cuando se cargó doxorrubicina.
Ejemplo 17: Fabricación de partículas de hidrogel cargadas de fármaco para embolización 8 (gelatina y partículas de sulfato de dextrano oxidado)
Después de mezclar 20 ml de una solución de gelatina al 5%y 20 ml de sulfato de dextrano oxidado al 7,5%(GS 20 %) usando la relación de la composición 3 en la Tabla 2, la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después, la solución de mezcla se pulverizó en 200 ml de la solución de recogida de acetato de n-butilo (butirato de acetato de celulosa al 10 %) a 4 °C usando un encapsulador mientras la solución de recolección se agitaba, preparando de este modo una emulsión (micropartículas). Después de que se completara la pulverización, la agitación se detuvo, las partículas se sedimentaron mediante un período de estabilización largo y la solución de recolección en la capa superior se desechó. El lavado se realizó usando acetato de n-butilo y acetona, seguido de secado al vacío, obteniendo de este modo micropartículas. Las micropartículas obtenidas se sometieron a un tratamiento térmico a 150 °C durante 2 horas y se hincharon totalmente en agua destilada, y se recogieron partículas de hidrogel con un diámetro de 100 300 |jm a través de tamización. Las partículas de hidrogel recogidas se deshidrataron con acetona, seguido de secado al vacío, obteniendo de este modo microesferas en polvo finales. En la FIG. 9 se muestran las imágenes de las partículas de hidrogel cuando las microesferas en polvo fabricadas se hincharon en agua destilada y cuando se cargó doxorrubicina.
Claims (8)
1. Micropartículas que comprenden: (a) gelatina, colágeno o una mezcla de los mismos; y (b) un polímero aniónico biodegradable;
en donde el polímero aniónico biodegradable es sulfato de condroitina oxidado, sulfato de dextrano oxidado o una mezcla de los mismos.
2. Las micropartículas de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las micropartículas son microesferas.
3. Un método para fabricar micropartículas, comprendiendo el método:
(a) disolver gelatina, colágeno o una mezcla de los mismos en un disolvente acuoso;
(b) disolver un polímero aniónico biodegradable en un disolvente acuoso, en donde el polímero aniónico biodegradable es sulfato de condroitina oxidado, sulfato de dextrano oxidado o una mezcla de los mismos; (c) mezclar la solución de gelatina, colágeno o la mezcla de los mismos y la solución de polímero aniónico biodegradable;
(d) añadir la solución de mezcla como el producto resultante en la etapa (c) a un disolvente orgánico, seguido de emulsificación a través de agitación;
(e) lavar y secar las micropartículas generadas mediante la emulsificación; y
(f) someter las micropartículas generadas mediante la emulsificación a un tratamiento térmico a una temperatura de 90 a 200 °C durante 0,5 a 5 horas.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el disolvente orgánico es acetato de n-butilo, butirato de acetato de celulosa, aceite de triglicéridos de cadena media (MCT) o un disolvente de mezcla de los mismos.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el lavado se realiza con un disolvente orgánico seleccionado de acetato de n-butilo, butirato de acetato de celulosa, aceite de triglicéridos de cadena media (MCT) o un disolvente de mezcla de los mismos.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende además (g) lavar las micropartículas tratadas térmicamente.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende además (h) deshidratar y secar las micropartículas.
8. Micropartículas de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 para su uso en quimioembolización, en donde las micropartículas comprenden además un fármaco antineoplásico adsorbido en dichas micropartículas.
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