CN113164650A - 包含生物降解高分子的用于化疗栓塞的水凝胶粒子 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可以用作用于栓塞的载药型水凝胶粒子的微粒及其制备方法。本发明的微粒的抗癌剂吸附能力非常优秀，并且不仅抗癌剂的吸附时间短，还可以调节向活体内给药时的降解时间。因此，在将本发明的微粒用于化疗栓塞时，不仅抗癌效果优秀，还可以使副作用最小化。

Description

包含生物降解高分子的用于化疗栓塞的水凝胶粒子
技术领域
本发明要求于2018年11月30日向韩国专利局提交的韩国专利第10-2018-0153064号的优先权。
本发明涉及包含生物降解高分子的具有球(sphere)形态的用于化疗栓塞的水凝胶粒子。
背景技术
随着影像诊断技术的飞跃式发展，可以准确地找到癌症的准确位置和向癌细胞供应血液的血管，并且使用放射线照射、通过手术的去除及利用血管栓塞的肿瘤坏死等多种方法进行抗癌治疗。其中，栓塞术(Embolotherapy)是经动脉接近导管来梗塞向肿瘤供应血液的特定血管，从而阻断向肿瘤的血液供应并诱发肿瘤坏死的治疗方法。近来，肝动脉化疗栓塞术(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是肝细胞癌最常用的治疗方法。肝动脉化疗栓塞术是同时追求向肿瘤供应血流的动脉的栓塞效果和经动脉注入抗癌剂的抗癌效果的治疗方法。正常肝的70％～80％的血流和50％的所需氧量是从门静脉接收的，相反，大多数肝癌细胞是从肝动脉接收的。因此，当肝动脉栓塞时，对肝癌细胞的损伤比对正常肝细胞的损伤更严重，从而利用肝动脉化疗栓塞术可以相对选择性地治疗肿瘤。
起初的肝动脉化疗栓塞手术是通过将抗癌剂浸湿在明胶海绵粒子来给药的。之后，发现碘油能够以比流入正常肝组织高出很多的比例流入肝癌组织，并且可以在宿主中的原位置中停留数月之久，因此开始混合碘油与抗癌剂来给药。碘油肝动脉化疗栓塞术是首先混合碘油与抗癌剂来制备悬浮液，并将悬浮液注入肿瘤的动脉后，再注入明胶海绵粒子来栓塞动脉，从而最小化抗癌剂流失的方法。碘油肝动脉化疗栓塞术的优点是通过在规定期间内释放高浓度的抗癌剂来增加包括肿瘤坏死在内的治疗效果。但是，碘油肝动脉化疗栓塞术不仅增加肝癌组织的损伤，还增加正常肝组织的损伤，抗癌剂除肝癌组织外，还扩散至全身，因此具有还可能诱发意料之外的副作用的缺点。因此，既保存正常肝组织，又最大化抗癌效果的方案开始受到关注，并且开发出能够持续释放规定浓度的药物而不是一次性释放高浓度药物的载药型栓塞剂。载药型栓塞剂作为珠状栓塞剂，其粒子大小均匀，使用之前与药物混合后放置1小时就完全吸附药物，当使用吸附药物的栓塞剂栓塞肝动脉时，在约14天内缓慢释放抗癌剂。据报道，以往的化疗栓塞术(肝动脉化疗栓塞术)平均要住院8.5天，而利用载药型栓塞剂的化疗栓塞术副作用显著降低，只需住院一天即可。利用载药型栓塞剂的化疗栓塞术是目前肝癌治疗方法中广为使用的方法，近来已用于治疗越来越多的适应症，例如子宫肌瘤、前列腺癌、肺癌、肾癌等。已知的载药型栓塞剂的代表性产品有Cali-gelTM、HepaSphereTM、BeadTM等。
当前，用于肝动脉化疗栓塞术的栓塞剂分为普通栓塞剂和载药型栓塞剂这两种。普通栓塞剂可分为降解性和非降解性栓塞剂，但上市的载药型栓塞剂只有非降解性栓塞剂。根据研究，已知若肿瘤的血管被永久性栓塞，则原有的血管无法再次手术，并且，由于在肿瘤上还会生成新生血管，因此，会给治疗带来困难。因此，虽然市面上出售的Cali-gelTM是生物降解性普通栓塞剂，但已知其在体内会在1周内降解而重新打开血管，使得无法诱发肿瘤明确坏死。相反，HepaSphereTM或DC BeadTM等虽具有载药的优点，但由于它们具有非降解性，因此无法再次手术，并且据报道，在完成手术的肿瘤中会生成新生血管。
因此，本发明致力于开发在具有治疗所需的适当的降解时间的同时能够载药的栓塞剂。
发明内容
技术问题
本发明人致力于开发在具有治疗所需的适当的降解时间的同时能够载药的栓塞剂。其结果，查明在使用明胶和/或胶原蛋白和氧化的阴离子性高分子来制备微粒的情况下，可以将其用作可调节活体内的降解时间的同时药物吸附及释放能力非常优秀的用于栓塞的水凝胶粒子，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供一种微粒及其制备方法，上述微粒包含：(a)明胶、胶原蛋白或它们的混合物；以及(b)生物降解阴离子性高分子。
解决问题的手段
根据本发明的一实施方式，本发明提供一种微粒，包含：(a)明胶、胶原蛋白或它们的混合物；以及(b)生物降解阴离子性高分子。
在本发明的一实例中，上述生物降解阴离子性高分子为氧化的阴离子性高分子。
在本说明书中，术语“生物降解”是指当暴露于生理溶液(physiologicalsolution)时可以被降解的性质，例如，是指可以在磷酸盐缓冲液(PBS)、生理盐水、蒸馏水、包括人类在内的哺乳动物的活体内中被体液或微生物等降解的性质。
在本发明的具体实例中，上述生物降解阴离子性高分子选自由硫酸软骨素、硫酸葡聚糖、硫酸皮肤素、藻酸钠硫酸酯、肝素、硫酸角质素、透明质酸或它们的混合物组成的组中。
根据本发明的更为具体的实例，上述生物降解阴离子性高分子选自由氧化硫酸软骨素、氧化硫酸葡聚糖、氧化硫酸皮肤素、氧化藻酸钠硫酸酯、氧化肝素、氧化硫酸角质素、氧化透明质酸或它们的混合物组成的组中。
在本发明的一实例中，上述氧化硫酸软骨素、氧化硫酸葡聚糖、氧化硫酸皮肤素、氧化藻酸钠硫酸酯、氧化肝素、氧化硫酸角质素以及氧化透明质酸可以通过使硫酸软骨素、硫酸葡聚糖、硫酸皮肤素、藻酸钠硫酸酯、肝素、硫酸角质素以及透明质酸与高碘酸钠(sodium periodate)反应6小时至24小时、8小时至24小时、10小时至24小时、12小时至24小时、18小时至24小时来制备，更具体地，可以通过反应12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时来制备，但不限于此。
在本发明的具体实例中，在本发明的生物降解阴离子性高分子为硫酸软骨素的情况下，可以根据与硫酸软骨素反应的高碘酸钠的重量比来调节氧化度。例如，在50g的硫酸软骨素与15g的高碘酸钠在常温下反应18小时的情况下，硫酸软骨素的氧化度可调节为75％～85％，在与12g高碘酸钠在常温下反应18小时的情况下，硫酸软骨素的氧化度可调节为55％～60％，在与6g高碘酸钠在常温下反应18小时的情况下，硫酸软骨素的氧化度可调节为30％～55％，在与5.5g的高碘酸钠在常温下反应18小时的情况下，硫酸软骨素的氧化度可调节为25％～30％，在与5g的高碘酸钠在常温下反应18小时的情况下，硫酸软骨素的氧化度可调节为20％～25％，在与4.5g的高碘酸钠在常温下反应18小时的情况下，硫酸软骨素的氧化度可调节为16％～20％。
在本发明的一实例中，组成本发明的微粒的(a)明胶、胶原蛋白或它们的混合物与(b)生物降解阴离子性高分子的重量比可以为5∶1至1∶5、3∶1至1∶3、2∶1至1∶2，具体地，可以为1∶1至1∶5、1∶1至1∶4、1∶1至1∶3、1∶1至1∶2、5∶1至1∶1、4∶1至1∶1、3∶1至1∶1、2∶1至1∶1、1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1.5∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、1.5∶2、3∶2、5∶2、2∶3、4∶3、5∶3、3∶4、5∶4、2∶5、3∶5、4∶5、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1或者1.5∶1，但不限于此。
在本发明的一实例中，组成本发明的微粒的明胶的含量越高，微粒降解所需的时间越长。
在本发明的一实例中，将本发明的包含明胶及氧化硫酸软骨素的微粒在1×PBS(磷酸盐缓冲液)中溶胀后，放入恒温水浴摇床(shaking water bath)中以100rpm的速率摇动，来测定直至完全降解所需的时间，其测定结果如下：在硫酸软骨素的重量比为7.5的情况下，当明胶的重量比为3时，降解时间为5天至15天，或者5天至10天，当明胶的重量比为5时，降解时间为15天至25天，当明胶的重量比为5时，降解时间为25天至35天。
在本发明的一实例中，组成本发明的微粒的硫酸软骨素的含量越高，微粒降解所需的时间越长。
在本发明的一实例中，将本发明的包含明胶及氧化硫酸软骨素的微粒在1×PBS中溶胀后，放入恒温水浴摇床中以100rpm的速率摇动，来测定直至完全降解所需的时间，其测定结果如下：在明胶的重量比为3的情况下，当硫酸软骨素的重量比为3至6时，降解时间为3天至5天，当硫酸软骨素的重量比为6至8时，降解时间为5天至10天，当硫酸软骨素的降解时间为8至12时，降解时间为10天至15天。
在本发明的一实施例中，在组成本发明微粒的明胶与氧化硫酸软骨素的重量比为1∶1.5，即2∶3的情况下，表现出最优秀的药物吸附成分。
在本发明的一实例中，组成本发明微粒的硫酸软骨素氧化度越高，微粒降解所需的时间越长。
在本发明的一实例中，将本发明的包含明胶及氧化硫酸软骨素的微粒在1×PBS中溶胀后，放入恒温水浴摇床中以100rpm的速率摇动，来测定直至完全降解所需的时间，其测定结果如下：当硫酸软骨素的氧化度为50％～70％时，降解所需时间约为25天至35天，当硫酸软骨素的氧化度为30％～50％时，降解时间约为10天至20天，当硫酸软骨素的氧化度为10％～30％时，降解所需的时间约为4天至10天。
在本发明的其他实例中，上述本发明的微粒可用作化疗栓塞的用途。更具体地，上述本发明微粒可用作肝动脉化疗栓塞术的用途。因此，上述微粒的特征在于，具有药物吸附力。
在本发明的一实例中，吸附于本发明的微粒的药物为抗癌剂。上述抗癌剂可以为蒽环类抗癌剂或伊立替康。
本发明的具体实例中，上述蒽环类抗癌剂选自由柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、吉西他滨、米托蒽醌、吡柔比星以及戊柔比星组成的组中，但不限于此。
本发明的上述微粒的特征在于，具有球形形态，其为具有微米单位直径的微球体(microsphere)。
在本说明书中，“微粒”表示为微球体、水凝胶粒子、微球或者微粒子。
本发明一实施例的用于栓塞的载药型水凝胶粒子的抗癌剂吸附能力如下：每2ml水凝胶吸附50mg抗癌剂的时间为5分钟至20分钟。这与市面上出售的HepaSphereTM或DCBeadTM等相比，提高3倍～12倍。
根据本发明的另一实施方式，本发明提供包括如下步骤的微粒的制备方法：步骤(a)，将明胶、胶原蛋白或它们的混合物溶解于水溶性溶剂中；步骤(b)，将生物降解阴离子性高分子溶解于水溶性溶剂中；以及步骤(c)，混合明胶、胶原蛋白或它们的混合物的溶液及生物降解阴离子性高分子溶液。
在本发明的一实例中，上述生物降解阴离子性高分子为氧化的阴离子性高分子。
在本发明的具体实例中，上述生物降解阴离子性高分子选自由硫酸软骨素、硫酸葡聚糖、硫酸皮肤素、藻酸钠硫酸酯、肝素、硫酸角质素、透明质酸或它们的混合物组成的组中。
根据本发明的更为具体的实例，上述生物降解阴离子性高分子选自由氧化硫酸软骨素、氧化硫酸葡聚糖、氧化硫酸皮肤素、氧化藻酸钠硫酸酯、氧化肝素、氧化硫酸角质素、氧化透明质酸或它们的混合物组成的组中。
在本发明的一实例中，用于溶解上述明胶、胶原蛋白或它们的混合物以及上述生物降解阴离子性高分子的水溶性溶剂包括蒸馏水、生理盐水、磷酸盐缓冲液等，不受限制地包括即使向活体内给药也不会引起稳定性及毒性问题的无毒性溶剂，其仅仅是用于与有机溶剂区别的消极含义，而不限于上述例示的水溶性溶剂。
在本发明的一实例中，本发明的上述制备方法还包括步骤(d)，在上述步骤(d)中，将作为上述步骤(c)的产物的混合溶液添加到有机溶剂中并搅拌来乳化。上述有机溶剂为乙酸正丁酯(n-butylacetate)、醋酸丁酸纤维素(cellulose acetate butyrate)、中链甘油三酸酯油(medium chain triglyceride oil)或它们的混合溶剂。比起将上述乙酸正丁酯或醋酸丁酸纤维素用作上述溶剂，在使用中链甘油三酸酯油的情况下，制备的微粒的直径不均匀，发生相互凝聚的现象，因此，优选地，上述有机溶剂为乙酸正丁酯或醋酸丁酸纤维素。
在本发明的追加实例中，本发明上述制备方法还包括步骤(e)，在上述步骤(e)中，洗涤及干燥通过上述步骤(c)中执行的乳化而生成的微粒。
上述洗涤使用选自乙酸正丁酯、醋酸丁酸纤维素、中链甘油三酸酯油或它们的混合溶剂中的有机溶剂来进行，优选地，使用与上述步骤(c)的乳化时使用的有机溶剂相同的有机溶剂。
在本发明的追加实例中，本发明的上述制备方法还包括步骤(f)，在上述步骤(f)中，在90℃至200℃的温度下对通过上述乳化生成的微粒进行0.5小时至5小时的热处理。具体地，上述热处理的温度为100℃至150℃、120℃至150℃、130℃至150℃、140℃至150℃、100℃至200℃、120℃至200℃、130℃至200℃、140℃至200℃、150℃至200℃、150℃至180℃、150℃至160℃或150℃，上述热处理的时间为1小时至10小时、2小时至10小时、3小时至10小时、5小时至10小时、1小时至7小时、2小时至7小时、3小时至7小时、5小时至7小时、1小时至5小时、2小时至5小时、3小时至5小时、1小时至4小时、2小时至4小时、3小时至4小时、1小时至3小时、2小时至3小时、1小时、2小时、3小时、4小时或5小时，但不限于此。
在本发明的具体实例中，本发明的上述热处理时间越长，微粒的降解所需的时间越长。
在本发明的一实施例中，当热处理本发明的微粒2小时以下时，在1×PBS中，微粒在7天内降解，但在热处理超过2小时，例如热处理5小时的情况下，在1×PBS中的降解时间可以延长至约30天。
在本发明中，上述热处理的方法可以不受限制地使用能够施加达到上述优选温度的热量的手段，例如电炉、煤气炉、电灶、水性溶剂或有机溶剂中加热等。
在本发明的一实例中，相比于未经热处理的微粒，通过本发明的包括热处理步骤的制备方法制备的微粒的药物吸附能力显著优秀。
在本发明的追加实例中，本发明的上述制备方法还包括步骤(g)，在上述步骤(g)中，洗涤(或水化)完成上述热处理的微粒。
并且，本发明的上述制备方法还包括步骤(h)，在上述步骤(h)中，脱水及干燥上述微粒。在上述洗涤(或水化)、脱水步骤中，通过去除热处理工序中生成的副产物来防止吸附药物时产生悬浮物等，并提高药物的吸附能力。
本发明的上述制备方法还可以包括将制备的微粒通过筛分(sieving)来按照不同大小(直径)进行分类的步骤。上述微粒的大小(直径)可以按照例如，75μm～150μm、100μm～300μm、300μm～500μm、500μm～700μm、700μm～900μm的大小分类，但本发明所属技术领域的普通技术人员可以明确理解不限于此。
本发明一实施方式的上述制备方法为制备上述本发明的一实施方式的微粒的方法，因而在与上述微粒共同的范畴内，也同样适用于本发明的制备方法。
发明的效果
本发明提供可以用作用于栓塞的载药型水凝胶粒子的微粒及其制备方法。
(1)本发明提供的微粒的生物降解时间可以调节为1周～12周以及12周以上。
(2)本发明所提供的微粒的载药所需的时间为5分钟～20分钟，抗癌剂的吸附速度显著提高。
(3)本发明所提供的栓塞剂在短时间内降解，从而降低由非降解性栓塞剂诱发的新生血管的生成。
(4)本发明所提供的栓塞剂仅由生物相容性高分子组成，未使用任何化学交联剂或添加剂，因而非常安全。
附图说明
图1为示出通过本发明的热处理过程制备的粉末型微球及水凝胶粒子的照片的图。
图2a为放大观察吸附有阿霉素的本发明的水凝胶粒子的图，图2b为示出本发明水凝胶粒子随时间的阿霉素的吸附力的图。
图3为示出根据本发明的水凝胶粒子的阴离子性高分子的氧化度比较降解性的曲线图。
图4为示出根据本发明的水凝胶粒子是否被热固化而变化的载药性能的图。
图5是为了确认根据本发明的水凝胶粒子所包含的阴离子性高分子是否被氧化而变化药物吸附性能，而示出的利用非氧化阴离子性高分子制备的水凝胶粒子的药物吸附性能的图。
图6是为了确认本发明的水凝胶粒子的药物释放性能，而示出的目前市面上出售的DC Bead及HepaSphere的药物释放性能的图。
图7为示出本发明的由胶原蛋白及氧化硫酸软骨素制备的水凝胶粒子的照片和担载阿霉素后的水凝胶粒子的照片的图。
图8为示出本发明的由明胶及氧化硫酸葡聚糖制备的水凝胶粒子的照片和担载阿霉素后的水凝胶粒子的照片的图。
具体实施方式
以下，通过实施例更为详细地说明本发明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说显而易见的是，这些实施例仅用于更具体地说明本发明，而根据本发明的主旨，本发明的范围不受这些实施例的限制。.
【实施例】
在本说明书全文中，除非另有说明，否则用来表示特定物质的浓度的“％”在固体/固体的情况下为(重量/重量)％，在固体/液体的情况下为(重量/容积)％，液体/液体时表示(容积/容积)％。
【实施例1：硫酸软骨素的氧化反应】
首先，将50g的硫酸软骨素(Chondroitin Sulfate)完全溶解于450ml的蒸馏水中。然后，将5g的高碘酸钠完全溶解于50ml的蒸馏水中后，将其加入于上述450ml的硫酸软骨素溶液后在常温下搅拌18小时。反应结束后通过超滤去除残留的高碘酸钠后，进行真空干燥，从而获得氧化度(degree of substitution，DS)约为25％的氧化硫酸软骨素。根据硫酸软骨素与高碘酸钠的添加比例的氧化度的结果如下表1所示。
表1
Figure BDA0003088450700000061
【实施例2：用于栓塞的载药型水凝胶粒子的组成比】
为了制备本发明的用于栓塞的载药型水凝胶粒子，明胶及作为阴离子性高分子的氧化硫酸软骨素及其氧化度的组成如下表2所示。水凝胶的原液通过混合明胶水溶液与氧化硫酸软骨素水溶液来制备，下表2所示的明胶和氧化硫酸软骨素的含量是指混合两种水溶液制备的水凝胶原液中的两种物质的含量。
表2
Figure BDA0003088450700000062
Figure BDA0003088450700000071
*上述百分比(％)表示水凝胶原液中的每种组成成分的含量。
【实施例3：用于栓塞的载药型水凝胶粒子的制备1(热处理)】
首先，按照上述表2所示的组成在试管内混合60ml的明胶溶液与60ml的氧化硫酸软骨素溶液后，将试管浸渍于50℃的水浴(water bath)中搅拌10分钟。然后，利用微胶囊造粒仪(encapsulator)向600ml的保持4℃的收集溶液(中链甘油三酯油(medium chaintriglyceride oil，MCT oli)或者乙酸正丁酯(n-butyl acetate)(包含10％的醋酸丁酸纤维素(Cellulose acetate butyrate)))喷射120ml的上述明胶溶液与氧化硫酸软骨素溶液的混合溶液，并搅拌收集溶液来制备乳液(微粒)。混合溶液的喷射结束后，停止搅拌，经过长时间的稳定来使收集溶液内形成的粒子沉淀后弃掉上层的收集溶液。使用乙酸正丁酯和丙酮(Acetone)依次进行洗涤后，进行真空干燥来获得微球(微粒)。在150℃的温度下对微球进行2小时的热处理后，浸渍于蒸馏水中直至其完全溶胀及水化(swelling，hydration)，然后通过筛分收集100μm～300μm直径的水凝胶粒子。使用丙酮对收集的水凝胶粒子进行脱水后，通过真空干燥获得最终粉末形的微球。制备的最终粉末形的微球及溶胀(swelling)时的水凝胶粒子的照片如图1所示。
【实施例4：用于栓塞的载药型水凝胶粒子的药物吸附实验】
对使用实施例3的方法来按照实施例2的组成制备的微球进行阿霉素吸附试验。首先，将50mg的阿霉素溶解于10ml的蒸馏水来制备5mg/ml的阿霉素溶液。然后，在10ml的玻璃瓶内取约270mg～300mg的制备的微球，并向其中缓慢加入5mg/ml的阿霉素溶液10ml。每隔约2分钟晃动1次，共晃动约3次～5次以使阿霉素与微球充分混合。并且，分别在5分钟、10分钟及20分钟后通过测定上层液中所含的阿霉素的含量来确认吸附于微球的药物的量。药物吸附结束后水凝胶粒子的总体积约为2ml。药物吸附结束的水凝胶粒子的图像如图2a所示，实验结果如表3及图2b所示。通过表3的微球的重量可知，根据硫酸软骨素的氧化度的不同，微球的药物吸附后的溶胀程度也不同。具体地，硫酸软骨素的氧化度越低，水化后的体积越大。
表3
Figure BDA0003088450700000072
Figure BDA0003088450700000081
【实施例5：用于栓塞的载药型水凝胶的降解性实验1(根据氧化度的降解性)】
为了确认氧化硫酸软骨素的氧化度对水凝胶的降解性产生的影响，使用实施例3的方法分别按照表2中的组成3(氧化度约59％)、5(氧化度约41％)、9(氧化度约20％)制备微球，并在150℃的温度下热处理2小时。分别称量100mg制备的微球并在15ml的1×PBS中溶胀后，放入恒温水浴摇床中以100rpm的速率摇动，并观察直至完全降解所需的时间。结果如表4所示。如表4所示，可以确认硫酸软骨素的氧化度越高，微球的降解时间越长。
表4
水凝胶 组成 氧化度(DS) 热处理时间 降解时间
微球1 3 约59％ 5小时 约30天
微球2 5 约41％ 5小时 约14天
微球3 9 约20％ 5小时 约7天
【实施例6：用于栓塞的载药型水凝胶的降解性实验2(根据热处理时间的降解性)】
为了确认热处理时间对水凝胶的降解性产生的影响，使用实施例3的方法来按照表2的组成7的比例制备微球，在150℃的温度下分别进行1小时、2小时、5小时的热处理。分别称量100mg制备的微球并在15ml的1×PBS中溶胀后，放入恒温水浴摇床中以100rpm的速率摇动，并观察直至完全降解所需的时间。结果如图3及图4所示。如图3及图4所示，可以确认热固化时间越长，降解时间相对越长。
【实施例7：用于栓塞的载药型水凝胶的降解性实验3(根据明胶含量的降解性)】
为了确认明胶的含量对水凝胶的降解性产生的影响，使用实施例3的方法来按照表2中的组成1、组成2、组成3的比例(明胶分别为3％、4％、5％，氧化硫酸软骨素为7.5％)制备微球，并在150℃的温度下热处理5小时。分别称量100mg制备的微球并在15ml的1×PBS中溶胀后，放入恒温水浴摇床中以100rpm的速率摇动。一个月后通过称量剩余微球的重量来计算降解度。结果如表5所示。如表5所示，明胶的含量越低，降解速度越快。
表5
水凝胶 组成 明胶含量(％) 热处理时间 降解时间
微球4 1 3 5小时 约7天
微球5 2 4 5小时 约21天
微球6 3 5 5小时 约30天
【实施例8：用于栓塞的载药型水凝胶的降解性实验4(根据氧化硫酸软骨素含量的降解性)】
为了确认氧化硫酸软骨素的含量对水凝胶的降解性产生的影响，使用实施例3的方法来按照表2的组成6、组成7、组成8(明胶为5％，氧化硫酸软骨素分别为5％、7.5％、10％)的比例制备微球，并在150℃的温度下热处理5小时。分别称量100mg制备的微球并在15ml的1×PBS中溶胀后，放入恒温水浴摇床中以100rpm的速率摇动。一个月后通过称量剩余微球的重量来计算降解度。结果如表6所示。如表6所示，氧化硫酸软骨素的含量越低，降解速度越快。
表6
水凝胶 组成 氧化硫酸软骨素含量(％) 热处理时间 降解时间
微球7 6 5 5小时 约4天
微球8 7 7.5 5小时 约7天
微球9 8 10 5小时 约12天
【实施例9：根据是否进行用于栓塞的载药型水凝胶的热处理而引起的载药性能差异】
使用实施例3的方法来按照表2中组成3的比例制备微球。分别取280mg的经过2小时热处理的微球和未经热处理的微球，按照实施例4的方法，缓慢加入10ml的5mg/ml的阿霉素溶液来观察阿霉素的吸附程度。肉眼观察30分钟后的结果如图5所示(左：热处理X，右：热处理O)。如图5中的左侧图所示，若不进行热处理，则几乎不吸附药物，并且微球的硬度很低，无法保持形态。
【实施例10：用于栓塞的载药型水凝胶粒子的制备2(硼氰化钠处理)】
按照表2的组成3的比例在试管内混合20ml的5％的明胶溶液与20ml的7.5％的氧化硫酸软骨素溶液后，将试管浸渍于50℃的水浴中搅拌10分钟。然后，利用微胶囊造粒仪向200ml的以4℃准备的收集溶液乙酸正丁酯(包含10％的醋酸丁酸纤维素)喷射40ml的上述明胶溶液与氧化硫酸软骨素溶液的混合溶液，并搅拌收集溶液来制备乳液(微粒)。然后将1g的硼氰化钠(sodium cyanoborohydride，SCBH)溶解于10ml的蒸馏水中后，缓慢加入包含上述微粒的收集溶液后反应24小时。反应结束后停止搅拌，经过长时间的稳定来使收集溶液内形成的粒子沉淀后弃掉上层的收集溶液。使用乙酸正丁酯和丙酮依次进行洗涤。将使微粒在蒸馏水中完全溶胀并搅拌30分钟后以更换蒸馏水的方法进行3次，来去除微粒内残留的硼氰化钠后，通过筛分收集直径为100μm～300μm的水凝胶粒子。对收集的水凝胶粒子使用丙酮进行脱水后通过真空干燥获得最终微球。
【实施例11：用于栓塞的载药型水凝胶粒子的制备3(戊二醛处理)】
按照表2的组成3的比例在试管内混合20ml的5％的明胶溶液与20ml的7.5％的氧化硫酸软骨素溶液后，将试管浸渍于50℃的水浴中搅拌10分钟。然后，利用微胶囊造粒仪向200ml的以4℃准备的收集溶液乙酸正丁酯(10％的醋酸丁酸纤维素)喷射40ml的上述明胶溶液与氧化硫酸软骨素溶液的混合溶液，并搅拌收集溶液来制备乳液(微粒)。然后将10ml的25％的戊二醛(glutaraldehyde，GA)缓慢加入包含微粒的收集溶液后反应24小时。反应结束后停止搅拌，经过长时间的稳定来使收集溶液内形成的粒子沉淀后弃掉上层的收集溶液。使用乙酸正丁酯和丙酮依次进行洗涤。将使微粒在蒸馏水中完全溶胀并搅拌30分钟后以更换蒸馏水的方法进行3次，来去除微粒内残留的戊二醛后，通过筛分收集直径为100μm～300μm的水凝胶粒子。对收集的水凝胶粒子使用丙酮进行脱水后通过真空干燥获得最终微球。
【实施例12：用于栓塞的载药型水凝胶粒子的制备4(EDC/NHS处理)】
按照表2的组成3的比例在试管内混合20ml的5％的明胶溶液与20ml的7.5％的氧化硫酸软骨素溶液后，将试管浸渍于50℃的水浴中搅拌10分钟。然后，利用微胶囊造粒仪向400ml的以4℃准备的收集溶液乙酸正丁酯(10％的醋酸丁酸纤维素)喷射40ml的上述明胶溶液与氧化硫酸软骨素溶液的混合溶液，并搅拌收集溶液来制备乳液(微粒)。然后，将1g的N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)与1g的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，N-Hydroxysuccinimide)溶解于10ml的蒸馏水中，并将其缓慢加入包含微粒的收集溶液后反应24小时。反应结束后停止搅拌，经过长时间的稳定来使收集溶液内形成的粒子沉淀后弃掉上层的收集溶液。使用乙酸正丁酯和丙酮依次进行洗涤。将使微粒在蒸馏水中完全溶胀并搅拌30分钟后以更换蒸馏水的方法进行3次，来去除微粒内残留的EDC/NHS后，通过筛分收集直径为100μm～300μm的水凝胶粒子。对收集的水凝胶粒子使用丙酮进行脱水后通过真空干燥获得最终微球。
【实施例13：根据制备方法的用于栓塞的载药型水凝胶粒子的性能差异(药物吸附时间及降解性)】
为了确认载药性能是否根据制备方法而存在差异，分别使用实施例3的通过热处理制备的水凝胶粒子、实施例10的通过添加硼氰化钠制备的水凝胶粒子、实施例11的通过添加戊二醛制备的水凝胶粒子以及实施例12的通过添加EDC/NHS制备的水凝胶粒子这四种微球，通过实施例4的方法进行阿霉素吸附实验。并且，分别称量100mg未吸附阿霉素的水凝胶，将其放入15ml的1×PBS中，在恒温水浴摇床中以100rpm的速率摇动并观察降解性3个月。结果如表7所示。如表7所示，相比于使用热固化法制备的水凝胶粒子，使用硼氰化钠、戊二醛或EDC/NHS制备的水凝胶粒子的药物吸附能力明显降低。使用热固化法制备的水凝胶粒子可以根据硫酸软骨素的氧化度调节降解时间，而药物吸附能力没有多大差异。然而，可以确认，虽然使用硼氰化钠、戊二醛或EDC/NHS制备的微球可以根据硼氰化钠、戊二醛或EDC/NHS的使用量调节降解时间，但药物吸附能力也表现出很大的差异。
表7
Figure BDA0003088450700000101
*一周观察一次。
【实施例14：用于栓塞的载药型水凝胶粒子的制备5(非氧化硫酸软骨素vs.氧化硫酸软骨素)】
为了确认硫酸软骨素的氧化与否对水凝胶的药物吸附产生的影响，除使用未氧化的硫酸软骨素替代氧化硫酸软骨素之外，以与实施例3相同的方法制备水凝胶粒子。然后，使用实施例4的方法确认制备的水凝胶粒子的药物吸附能力。结果如图6所示。如图6所示，在使用非氧化硫酸软骨素制备的水凝胶粒子中，阿霉素药物的吸附效果不佳。其原因可能是由于若硫酸软骨素未被氧化，则无法与明胶结合，因此，在制备微球的过程中均通过洗涤被去除。因此可知使用非氧化硫酸软骨素制备的水凝胶粒子的药物吸附力微乎其微。
【实施例15：本发明的用于栓塞的载药型水凝胶与市面上出售的载药型栓塞剂的药物释放比较实验】
以相同的方式分别使实施例5的微球2(100～300μm)和市面上出售的栓塞剂HepaSphereTM(200～400μm)以及DC BeadTM(100～300μm)吸附50mg的阿霉素后，在1×PBS中以50rpm的条件进行溶出实验。结果如图7所示，HepaSphereTM和DC BeadTM在2小时后几乎不释放药物，而在本发明中制备的水凝胶(微球2，珠子(Bead))则持续释放药物。并且，微球2(珠子)在经过1个月后完全降解的同时释放所有药物，因此其最终药物释放率为100％，相反，非降解性的HepaSphereTM及DC BeadTM的最终药物释放率小于30％，药物释放率的差异非常大。
【实施例16：用于栓塞的载药型水凝胶粒子的制备6(胶原蛋白以及氧化硫酸软骨素粒子)】
混合20ml的10％胶原蛋白水溶液与20ml的7.5％的氧化硫酸软骨素溶液并搅拌10分钟。利用微胶囊造粒仪向200ml的4℃的收集溶液乙酸正丁酯(10％的醋酸丁酸纤维素)喷射40ml的上述明胶溶混合溶液，并搅拌收集溶液来制备乳液(微粒)。喷射结束后停止搅拌，经过长时间的稳定来使收集溶液内形成的粒子沉淀后弃掉上层的收集溶液。使用乙酸正丁酯和丙酮进行洗涤后，通过真空干燥来获得微粒。在150℃的温度下对获得的微粒进行2小时的热处理后，在蒸馏水中完全溶胀后，通过筛分收集100μm～300μm的水凝胶粒子。使用丙酮对收集的水凝胶粒子进行脱水后，通过真空干燥获得最终粉末形的微球。制备的粉末形微球在蒸馏水中溶胀时的凝胶粒子照片和担载阿霉素后的照片如图8所示。
【实施例17：用于栓塞的载药型水凝胶粒子的制备8(明胶以及氧化硫酸葡聚糖粒子)】
按照表2的组成3的比例混合20ml的5％的明胶水溶液与20ml的7.5％的氧化硫酸葡聚糖(氧化度20％)溶液并搅拌10分钟。然后，利用微胶囊造粒仪向200ml的4℃的收集溶液乙酸正丁酯(10％的醋酸丁酸纤维素)喷射上述明胶溶混合溶液，并搅拌收集溶液来制备乳液(微粒)。喷射结束后停止搅拌，经过长时间的稳定使收集溶液内形成的粒子沉淀后弃掉上层的收集溶液。使用乙酸正丁酯和丙酮进行洗涤后，通过真空干燥来获得微粒。在150℃的温度下对获得的微粒进行2小时的热处理后，在蒸馏水中完全溶胀后，通过筛分收集100μm～300μm的水凝胶粒子。使用丙酮对收集的水凝胶粒子进行脱水后，通过真空干燥最终获得最终粉末形的微球。制备的粉末形微球在蒸馏水中溶胀时的凝胶粒子照片和担载阿霉素后的照片如图9所示。

Claims (23)

1.一种微粒，其包含：
(a)明胶、胶原蛋白或它们的混合物；以及
(b)生物降解阴离子性高分子。
2.根据权利要求1所述的微粒，其中所述生物降解阴离子性高分子为氧化的阴离子性高分子。
3.根据权利要求1所述的微粒，其中所述生物降解阴离子性高分子选自由硫酸软骨素、硫酸葡聚糖、硫酸皮肤素、藻酸钠硫酸酯、肝素、硫酸角质素、透明质酸或它们的混合物组成的组中。
4.根据权利要求1所述的微粒，其中所述生物降解阴离子性高分子选自由氧化硫酸软骨素、氧化硫酸葡聚糖、氧化硫酸皮肤素、氧化藻酸钠硫酸酯、氧化肝素、氧化硫酸角质素、氧化透明质酸或它们的混合物组成的组中。
5.根据权利要求1所述的微粒，其中所述微粒用于化疗栓塞。
6.根据权利要求1所述的微粒，其中所述微粒用于肝动脉化疗栓塞术。
7.根据权利要求1所述的微粒，其中所述微粒具有药物吸附力。
8.根据权利要求7所述的微粒，其中所述药物为抗癌剂。
9.根据权利要求8所述的微粒，其中所述抗癌剂为蒽环类抗癌剂。
10.根据权利要求9所述的微粒，其中所述蒽环类抗癌剂选自由柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、吉西他滨、米托蒽醌、吡柔比星以及戊柔比星组成的组中。
11.根据权利要求8所述的微粒，其中所述抗癌剂为伊立替康。
12.根据权利要求1所述的微粒，其中所述微粒为微球体。
13.一种微粒的制备方法，其包括：
步骤(a)，将明胶、胶原蛋白或它们的混合物溶解于水溶性溶剂中；
步骤(b)，将生物降解阴离子性高分子溶解于水溶性溶剂中；以及
步骤(c)，混合明胶、胶原蛋白或它们的混合物的溶液及生物降解阴离子性高分子溶液。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其中所述生物降解阴离子性高分子为氧化的阴离子性高分子。
15.根据权利要求13所述的制备方法，其中所述生物降解阴离子性高分子选自由硫酸软骨素、硫酸葡聚糖、硫酸皮肤素、藻酸钠硫酸酯、肝素、硫酸角质素、透明质酸或它们的混合物组成的组中。
16.根据权利要求13所述的制备方法，其中所述生物降解阴离子性高分子选自由氧化硫酸软骨素、氧化硫酸葡聚糖、氧化硫酸皮肤素、氧化藻酸钠硫酸酯、氧化肝素、氧化硫酸角质素、氧化透明质酸或它们的混合物组成的组中。
17.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤(d)，在所述步骤(d)中，将作为所述步骤(c)的产物的混合溶液添加到有机溶剂中并搅拌来乳化。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其中所述有机溶剂为乙酸正丁酯、醋酸丁酸纤维素、中链甘油三酸酯油或它们的混合溶剂。
19.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤(e)，在所述步骤(e)中，洗涤及干燥通过所述乳化生成的微粒。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其中所述洗涤使用选自乙酸正丁酯、醋酸丁酸纤维素、中链甘油三酸酯油或它们的混合溶剂中的有机溶剂来进行。
21.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤(f)，在所述步骤(f)中，在90℃至200℃的温度下对通过所述乳化生成的微粒进行0.5小时至5小时的热处理。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤(g)，在所述步骤(g)中，洗涤完成所述热处理的微粒。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤(h)，在所述步骤(h)中，对所述微粒进行脱水及干燥。
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