CN103990185A - 一种卡拉胶和明胶微球栓塞剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡拉胶和明胶微球栓塞剂及其制备方法,这种卡拉胶和明胶微球栓塞剂含有卡拉胶、明胶组成的混胶,生物可降解聚合物,乳化剂,和交联剂。这是一种集栓塞,给药功能为一体,可用于治疗肿瘤等疾病的新型微球。这种微球的制备方法,可以制备出具有粒径分布范围广,载药量大,栓塞时间长,体内降解时间可调控等优点的新型微球,完善了现有微球的功能;且使用乳化交联法的工艺进行制备,工艺简单,操作方便,为病人带来了福音。
Description
技术领域
本发明涉及一种复合微球栓塞剂及其制备方法,具体涉及一种含有不同配比的卡拉胶明胶复合微球栓塞剂及其制备方法,属于医药技术领域。
背景技术
经导管动脉化学栓塞术(transcatheter arterial chemoemblization TACE),是日本学者Dr.Yamada于1977年提出的,最早应用于肝癌的治疗,是指在X射线透视下通过插入靶动脉的导管灌注化疗药物,用栓塞剂加以栓塞,既阻断肿瘤血供,使得肿瘤缺少必要的营养供应,也增强了药物对肿瘤的杀伤力并降低了药物的系统毒性,相比传统的化疗具有明显优势。基本原理是肝肿瘤的绝大部分供血(95~99%)来自肝动脉,而正常肝脏实际上是肝动脉和门静脉的双重供血(70%~75%来自门静脉,仅25%~30%来自肝动脉),鉴于此生理特征,把微导管选择性地插入肝动脉灌注化疗药物,可使瘤区药物浓度高于全身化疗的10~100倍,并尽可能的保护正常肝组织。再结合使用栓塞剂使血管闭塞,切断肿瘤的营养供给,以达到治疗肿瘤的目的。肝脏肿瘤大多为多血供型,因此经肝动脉治疗可以在一定区域范围内有效地杀伤肝癌而对正常肝组织只有相对较少影响。而栓塞剂的选择是实行TACE成功地重要因素之一。
微球作为栓塞剂的治疗效果更加安全有效,它具有独特的球形外观和良好的栓塞性能,是目前最常用的栓塞剂。按照在人体内栓塞时间的长短,栓塞微球可分为可降解性微球和不可降解性微球。其中不可降解性微球栓塞动脉后能够持久停留,具有强大的栓塞作用,起着真正的永久性栓塞作用。国外已有较多成熟并投入使用的不可降解性栓塞微球,例如Embosphere微球,聚乙烯醇微球,DCBeadTM微球,SAP微球,Embozene微球等等。这些微球可以长时间在血管中栓塞,不被人体降解,因此会永远留在病人体内;此外,进口微球价格昂贵,病人难以承受。
相对于不可降解性微球,可降解性微球可以在一定时间内完成栓塞任务后被人体降解,对人体完全无害。最早的可降解微球使用淀粉作为原料,但却面临着在人体中存在时间短,形状不规整,性质不稳定,栓塞效果差等诸多弊端。现阶段,一些以明胶作为原料的微球逐渐开始使用。明胶具有价格便宜,易获取,吸水性强,易于膨胀等优点,但单纯的明胶微球在人体内存在时间较短,载药能力差,也无法兼具显影的功能。因此,现有的明胶微球急需加入其它物质来改善其性能。本发明中的卡拉胶正是弥补了明胶的不足。
栓塞微球在治疗一些不可切除的肿瘤时是首选方法,目前还没有关于卡拉胶红和明胶微球及其制备工艺的报道。
发明内容
技术问题:本发明的目的是为了创造一种集栓塞,给药功能为一体,治疗肿瘤等疾病的卡拉胶-明胶微球栓塞剂。通过改变卡拉胶和明胶的配比,从而提高微球的载药量和在人体中存在的时间,完善栓塞微球的功能。
技术方案:本发明提供一种可用于肿瘤栓塞剂的微球及其制备方法。
本发明的卡拉胶和明胶微球栓塞剂,这种卡拉胶和明胶微球栓塞剂含有卡拉胶、明胶组成的混胶80~96质量份,生物可降解聚合物2~12质量份,乳化剂0.5~5质量份,和交联剂0.5~5质量份,其中卡拉胶与明胶质量比为1:1~1:6。
所述的卡拉胶和明胶微球栓塞剂粒径范围为100μm~1200μm。
所述的生物可降解聚合物为聚乳酸PLA、聚乙醇酸PGA、乳酸乙醇酸共聚物PLGA聚酸酐、聚三亚甲基碳酸酯PTMC、聚对二氧环己酮PPDO或聚己内酯PCL中的一种或几种。
所述的乳化剂为司盘类或吐温类中的一种或几种。
所述的交联剂为甲醛、戊二醛或氧化葡聚糖中的一种或几种。
所述的一种卡拉胶和明胶微球栓塞剂的制备方法,有如下步骤:
1)将生物可降解聚合物溶于二氯甲烷中,即得内油相;其中生物可降解聚合物在内油相中的含量为20g/L~60g/L;
2)称取质量比为1:1~1:6将卡拉胶和明胶,混合成混胶,混胶加入至质量体积比为1:5~1:15倍水中,溶胀15~25分钟,加入质量体积百分比为1%~10%的吐温,即得水相;
3)将含有司盘的液态石蜡置于55±2℃中预热,制成外油相;
4)按体积比为1:4~1:6将步骤1)得到的内油相与步骤2)得到的水相混合,制成水包油O/W型乳剂,在温度55±2℃环境下,转速为300~900转搅拌5~30分总即得初乳;
5)按体积比为1:4~1:6将步骤4)得到的初乳与步骤3)外油相混合,500~800rpm搅拌,在温度55±2℃环境下,继续搅拌5~30分钟制成油包水包油O/W/O型乳剂,即得复乳;
6)将步骤5)得到的复乳继续搅拌冷却20~40分钟,添加步骤2)得到的水相质量体积百分比为20%~30%的戊二醛,温度控制在3~6℃,交联固化微球0.5~5小时;
7)将步骤6)中微球加入质量体积为1:10~1:50异丙醇脱水20~40分钟,再用微球质量体积比为1:10~1:30的异丙醇、水和无水乙醇分别洗涤,抽滤;在60±10℃烘箱干燥0.5~5小时,研磨分选即得复合微球栓塞剂。
有益效果:卡拉胶(Carrageenan),又称鹿角菜胶、角叉菜胶、爱尔兰苔菜胶,是一种从海洋红藻(包括角叉菜属、麒麟菜属、杉藻属及沙菜属等)中提取的多糖的统称,是多种物质的混合物,分子量可达200万。卡拉胶是阴离子型线状的多聚体,每个二糖类单元由带有一个(κ-),2个(ι-)或3个(λ-)硫酸根的1,3α-1,4β-半乳聚糖组成。卡拉胶作为一种结构独特的硫酸多糖,近来研究发现其本身具有特殊的医药疗效,它对许多重要的病毒病原(如疱疹病毒、HIV、粘液病毒、棒状病毒等)具有广谱抑制活性,卡拉胶还对免疫系统具有持续性作用,是有效的抗胃蛋白酶活、抗疡、抗凝血、抗栓物质。2013年3月27日中国发明专利公开号CN102988408A还显示卡拉胶能够通过抑制肝纤维化发病过程中的炎症反应,从而抑制肝纤维化的发作或症状加重,并在在四氯化碳诱导的动物模型中取得很好的疗效。所以本发明在以明胶为原料的同时,加以卡拉胶等物质,完善可降解性微球的功能。
除卡拉胶自身的特殊性之外,本发明还有以下优势:
1、本发明没有使用常见的不可降解的聚乙烯醇等聚合物,在满足栓塞时间的条件下,采用可以在人体降解的明胶,避免了栓塞微球在人体中永远停留的问题。
2、制备时通过控制卡拉胶的剂量,一方面利用了卡拉胶的带电性吸引,承载更多的抗癌药物,另一方面利用卡拉胶的降解速度慢,从而控制微球在人体的存在时间,实现抗癌药物的长期,缓慢释放。
3、制备时通过控制处方和工艺等因素,形成粒径为100-1200μm的任一较窄范围的微球,为制定血管栓塞方案时提供了多种选择,显著提高栓塞的效果。
具体实施方式
实施例1:采用乳化交联法制备卡拉胶-明胶微球栓塞剂
称取60mgPLA和60μL碘化油溶于2mL二氯甲烷溶液中,冰浴超声1min,制成内油相。称取0.6g明胶与0.6g卡拉胶粉末,将粉末缓缓撒在装有10mL纯水中,55℃溶胀20min,滴加0.1gTween60,制成水相。量取50mL液体石蜡,滴加0.5gSpan60,置于55℃预热,制成外油相。将内油相缓缓注入水相中,55℃、800rpm搅拌30min,挥发二氯甲烷后,形成O/W型初乳。将初乳滴加到预热至55℃外油相中,将转速调至500rpm,55℃继续搅拌15min形成O/W/O型复乳。搅拌冷却30min,滴加25%戊二醛溶液1.5ml,继续搅拌交联1h。最后加入30ml异丙醇搅拌脱水15min,再用异丙醇、水和无水乙醇分次洗涤,抽滤,60℃烘箱干燥30min,研磨分选即得微球。
实施例2:采用乳化交联法制备卡拉胶-明胶微球栓塞剂
称取45mgPLA溶于2mL二氯甲烷溶液中,冰浴超声1min,制成内油相。称取0.9g明胶与0.3g卡拉胶粉末,将粉末缓缓撒在装有10mL纯水中,55℃溶胀20min,滴加0.08gTween80,制成水相。量取50mL液体石蜡,滴加0.4gSpan80,置于55℃预热,制成外油相。将内油相缓缓注入水相中,55℃、800rpm搅拌30min,挥发二氯甲烷后,形成O/W型初乳。将初乳滴加到预热至55℃外油相中,将转速调至500rpm,55℃继续搅拌15min形成O/W/O型复乳。搅拌冷却30min,滴加25%戊二醛溶液1.5ml,继续搅拌交联1h。最后加入30ml异丙醇搅拌脱水15min,再用异丙醇、水和无水乙醇分次洗涤,抽滤,60℃烘箱干燥30min,研磨分选即得微球。
实施例3:采用乳化交联法制备卡拉胶-明胶微球栓塞剂
称取50mgPLA溶于2mL二氯甲烷溶液中,冰浴超声1min,制成内油相。称取1.0g明胶与0.2g卡拉胶粉末,将粉末缓缓撒在装有10mL纯水中,55℃溶胀20min,滴加0.1gTween60,制成水相。量取50mL液体石蜡,滴加0.5gSpan60,置于55℃预热,制成外油相。将内油相缓缓注入水相中,55℃、800rpm搅拌30min,挥发二氯甲烷后,形成O/W型初乳。将初乳滴加到预热至55℃外油相中,将转速调至500rpm,55℃继续搅拌15min形成O/W/O型复乳。搅拌冷却30min,滴加25%戊二醛溶液1.5ml,继续搅拌交联1h。最后加入30ml异丙醇搅拌脱水15min,再用异丙醇、水和无水乙醇分次洗涤,抽滤,60℃烘箱干燥30min,研磨分选即得微球。
实施例4:采用浸泡药液法制备本发明卡拉胶-明胶微球栓塞剂的载药制剂
称取300mg溶胀后的微球,加至2mg/ml阿霉素水溶液中,2~8℃浸泡2h,期间偶尔轻轻摇动混合液,即得载药微球。
试验例1:微球溶胀性的测定。
在光学显微镜下,用测微尺目测微球的粒径d0(不少于500个微球),计算dav0,然后取30mg微球置于10ml0.9%生理盐水中,37℃水浴保温,在不同时间点取样测微球的粒径dt(不少于500个微球),计算davt。由(davt-dav0)/dav0×100%,计算溶胀率。实验结果表明,微球在1小时溶胀即可达到平衡,溶胀率为101.3%。
试验例2:微球载药量的测定。
分别按照实施案例1、2、3制备这种卡拉胶-明胶微球。空白微球浸于适量阿霉素溶液中(2mg/ml),浸泡1小时后,取少量上清液,通过紫外分光光度法测定上清液中的阿霉素浓度(波长为481nm)。通过公式计算包封率=(投药量-上清液中药量)/投药量×100%。结果表明,实施案例1、2、3制备微球的包封率分别为96.2、91.7、87.3%。
Claims (6)
1.一种卡拉胶和明胶微球栓塞剂,其特征是这种卡拉胶和明胶微球栓塞剂含有卡拉胶、明胶组成的混胶80~96质量份,生物可降解聚合物2~12质量份,乳化剂0.5~5质量份,和交联剂0.5~5质量份,其中卡拉胶与明胶质量比为1:1~1:6。
2.根据权利要求1所述的一种卡拉胶和明胶微球栓塞剂,其特征在于所述的卡拉胶和明胶微球栓塞剂粒径范围为100μm~1200μm。
3.根据权利要求1所述的一种卡拉胶和明胶微球栓塞剂,其特征在于所述的生物可降解聚合物为聚乳酸PLA、聚乙醇酸PGA、乳酸乙醇酸共聚物PLGA聚酸酐、聚三亚甲基碳酸酯PTMC、聚对二氧环己酮PPDO或聚己内酯PCL中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种卡拉胶和明胶微球栓塞剂,其特征在于所述的乳化剂为司盘类或吐温类中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种卡拉胶和明胶微球栓塞剂,其特征在于所述的交联剂为甲醛、戊二醛或氧化葡聚糖中的一种或几种。
6.一种如权利要求1所述的一种卡拉胶和明胶微球栓塞剂的制备方法,其特征是该制备方法有如下步骤:
1)将生物可降解聚合物溶于二氯甲烷中,即得内油相;其中生物可降解聚合物在内油相中的含量为20g/L~60g/L;
2)称取质量比为1:1~1:6将卡拉胶和明胶,混合成混胶,混胶加入至质量体积比为1:5~1:15倍水中,溶胀15~25分钟,加入质量体积百分比为1%~10%的吐温,即得水相;
3)将含有司盘的液态石蜡置于55±2℃中预热,制成外油相;
4)按体积比为1:4~1:6将步骤1)得到的内油相与步骤2)得到的水相混合,制成水包油O/W型乳剂,在温度55±2℃环境下,转速为300~900转搅拌5~30分总即得初乳;
5)按体积比为1:4~1:6将步骤4)得到的初乳与步骤3)外油相混合,500~800rpm搅拌,在温度55±2℃环境下,继续搅拌5~30分钟制成油包水包油O/W/O型乳剂,即得复乳;
6)将步骤5)得到的复乳继续搅拌冷却20~40分钟,添加步骤2)得到的水相质量体积百分比为20%~30%的戊二醛,温度控制在3~6℃,交联固化微球0.5~5小时;
7)将步骤6)中微球加入质量体积为1:10~1:50异丙醇脱水20~40分钟,再用微球质量体积比为1:10~1:30的异丙醇、水和无水乙醇分别洗涤,抽滤;在60±10℃烘箱干燥0.5~5小时,研磨分选即得复合微球栓塞剂。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104548123A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-29 | 江南大学 | 一种酰化改性明胶栓塞微球的制备 |
CN111228579A (zh) * | 2020-01-21 | 2020-06-05 | 赛克赛斯生物科技股份有限公司 | 可注射水凝胶及其制备方法和应用以及关节润滑剂 |
CN113164650A (zh) * | 2018-11-30 | 2021-07-23 | 株式会社 Nextbiomedical | 包含生物降解高分子的用于化疗栓塞的水凝胶粒子 |
CN114392383A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-04-26 | 上海方润介入器械有限公司 | 一种可降解栓塞微球及其制备方法 |
CN115245592A (zh) * | 2022-01-06 | 2022-10-28 | 青岛大学 | 一种发光显影二合一明胶栓塞微球及其制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101332175A (zh) * | 2008-07-29 | 2008-12-31 | 武汉工程大学 | 一种蛋白质微球栓塞剂的制作工艺 |
KR101151688B1 (ko) * | 2010-05-18 | 2012-06-14 | 중앙대학교 산학협력단 | 색전 미세구 제조 시스템 |
CN102585258A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-07-18 | 北京大学 | 一种明胶栓塞微球及其制备方法和应用 |
CN102617769A (zh) * | 2012-02-29 | 2012-08-01 | 华南理工大学 | 一种纳米复合多孔凝胶微球及其制备方法 |
CN103006573A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-03 | 杭州艾力康医药科技有限公司 | 一种明胶微球栓塞剂的制备方法 |
CN103550834A (zh) * | 2013-10-25 | 2014-02-05 | 北京大学 | 一种栓塞材料组合物及其制备方法和用途 |
-
2014
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101332175A (zh) * | 2008-07-29 | 2008-12-31 | 武汉工程大学 | 一种蛋白质微球栓塞剂的制作工艺 |
KR101151688B1 (ko) * | 2010-05-18 | 2012-06-14 | 중앙대학교 산학협력단 | 색전 미세구 제조 시스템 |
CN102617769A (zh) * | 2012-02-29 | 2012-08-01 | 华南理工大学 | 一种纳米复合多孔凝胶微球及其制备方法 |
CN102585258A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-07-18 | 北京大学 | 一种明胶栓塞微球及其制备方法和应用 |
CN103006573A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-03 | 杭州艾力康医药科技有限公司 | 一种明胶微球栓塞剂的制备方法 |
CN103550834A (zh) * | 2013-10-25 | 2014-02-05 | 北京大学 | 一种栓塞材料组合物及其制备方法和用途 |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104548123A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-29 | 江南大学 | 一种酰化改性明胶栓塞微球的制备 |
CN104548123B (zh) * | 2014-12-11 | 2017-10-10 | 江南大学 | 一种酰化改性明胶栓塞微球的制备 |
CN113164650A (zh) * | 2018-11-30 | 2021-07-23 | 株式会社 Nextbiomedical | 包含生物降解高分子的用于化疗栓塞的水凝胶粒子 |
EP3888708A4 (en) * | 2018-11-30 | 2022-01-19 | Nextbiomedical Co., Ltd. | HYDROGEL PARTICLES FOR CHEMOEMBOLIZATION COMPRISING BIODEGRADABLE POLYMER |
JP7198529B2 (ja) | 2018-11-30 | 2023-01-04 | ネクストバイオメディカル カンパニー リミテッド | 生分解性高分子を含む化学塞栓用水和ゲル粒子 |
CN111228579A (zh) * | 2020-01-21 | 2020-06-05 | 赛克赛斯生物科技股份有限公司 | 可注射水凝胶及其制备方法和应用以及关节润滑剂 |
CN111228579B (zh) * | 2020-01-21 | 2021-12-03 | 赛克赛斯生物科技股份有限公司 | 可注射水凝胶及其制备方法和应用以及关节润滑剂 |
CN115245592A (zh) * | 2022-01-06 | 2022-10-28 | 青岛大学 | 一种发光显影二合一明胶栓塞微球及其制备方法 |
CN114392383A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-04-26 | 上海方润介入器械有限公司 | 一种可降解栓塞微球及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN103990185B (zh) | 2016-03-02 |
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