CN105214145A - 聚乳酸微球在出血性疾病中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种聚乳酸微球在出血性疾病中的应用。具体地，本发明公开了聚乳酸微球用于制备出血性疾病的药物组合物。本发明可采用聚乳酸微球直接作为止血的堵塞栓剂，还可以作为载体同时携带局部血管修复药物达到局部治疗目的。

Description

聚乳酸微球在出血性疾病中的应用

技术领域

本发明属于化工医药领域，具体地，涉及聚乳酸微球在出血性疾病中的应用。

背景技术

经导管动脉栓塞术(trancatheterarterialembolization,TAE)，是经动脉内导管将栓塞剂有控制地输注到脏器供血动脉内，使之发生闭塞，从而改变靶器官血液动力学状态，减少出血动脉数量，达到靶组织和靶器官减少或停止出血医疗技术。栓塞的目的是阻断减少对靶区的血供，从而减少或停止靶组织和靶器官的出血状态。

然而，不同部位对于栓塞治疗的时间长短要求不同，因此，本领域迫切需要开发一种同时具有栓塞作用和治疗作用的栓塞制剂。

发明内容

本发明提供了一种聚乳酸微球在治疗出血性疾病中的新用途。

本发明第一方面，提供了一种聚乳酸微球的用途，用于制备治疗出血性疾病的药物组合物。

在另一优选例中，所述的出血性疾病包括可通过栓塞治疗的出血性疾病。

在另一优选例中，所述的出血性疾病包括急性或慢性的非弥漫性出血性疾病。

在另一优选例中，所述的出血性疾病包括消化道出血、产后出血、颅内出血。

在另一优选例中，所述的药物组合物包括聚乳酸微球，和药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的药物组合物还含有促凝血药。

在另一优选例中，所述的聚乳酸微球包括聚乳酸微球的均聚物、和/或共聚物。

在另一优选例中，所述的共聚物是由聚乳酸微球和三丙烯、乙醇酸构成的共聚物。

在另一优选例中，所述的微球粒径为10-200μm，较佳地为30-150μm，更佳地，为50-80μm。

在另一优选例中，所述的药物组合物包括注射剂、粉剂、乳剂、微丸剂、冻干剂、栓剂。

在另一优选例中，所述的药物组合物为栓剂。

在另一优选例中，所述的聚乳酸微球的浓度为1-99％。

在另一优选例中，所述的聚乳酸微球的制备方法包括：乳化-溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法、超临界流体法、膜乳化法、微通道乳化法、静电液滴法。

本发明第二方面，提供了一种治疗出血性疾病的栓剂，所述的栓塞制剂包括聚乳酸微球，和药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的栓剂还包括聚乳酸-三丙烯共聚物、聚乳酸-聚乙醇酸的共聚物、海藻酸钠或其组合。

本发明第三方面，提供了一种治疗出血性疾病的方法，对所需要的对象施用聚乳酸微球或本发明第二方面所述的栓剂。

在另一优选例中，所述所需要的对象为患有出血性疾病的哺乳动物，例如人、鼠、兔。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过了广泛而深入的研究，首次意外地发现，将常用的聚乳酸或其与其他可降解载体形成的微球可直接用于出血性疾病的栓塞治疗。本发明人利用了聚乳酸微球在人体内缓慢释放的特性，将其复合在栓塞制剂中，从而使其能够达到快速的止血目的，并有利于后期血管的再通，此外，聚乳酸微球还可基于其药物缓释载体的特性，将治疗药物的活性成分带至靶部位，从而达到止血、局部治疗的双重效果。在此基础上，完成了本发明。

栓塞制剂

如本文所用，术语“栓塞制剂”、“栓剂”可互换使用，均指含有本发明聚乳酸微球的、用于治疗出血性疾病的栓塞制剂。

出血性疾病

如本文所用，术语“出血性疾病”包括各种急性、慢性的由于外伤或病变引起的非弥漫性出血性疾病，且通常所述的出血性疾病可以通过栓塞进行止血治疗。优选地，所述的出血性疾病包括消化道的出血，如食管静脉曲张破裂出血；颅内出血，如动脉瘤破裂出血；产后出血，如胎盘滞留引起的子宫动脉出血等；肿瘤内出血，如肿瘤破裂出血等。

聚乳酸及聚乳酸微球

聚乳酸是一种用途最广的生物可降解合成高分子材料。具有有无毒性、可控制生物降解、原料易得、生物相容性较好等优点，它在生物体内经过酶分解，最终形成二氧化碳和水，不会在重要器官内聚集，其降解速率与聚合物的分子量密切相关。

如本文所用，术语“聚乳酸微球”包括聚乳酸微球以及聚乳酸微球与其他载体的共聚物。其中，所述的其他载体可包括本领域常用的可降解载体。优选地，所述的共聚物(但不限于)包括聚乳酸-三丙烯共聚物，聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)，或其组合。所述的共聚物中，聚乳酸与其他载体的比例可根据成品制剂的水溶性或脂溶性要求进行调配或制备。

因此，本发明利用聚乳酸微球在体内的缓释效应，制备为新的治疗出血性疾病的栓塞制剂，即可采用仅含有聚乳酸微球的栓塞制剂作为临时止血栓剂，也可采用聚乳酸微球包裹其他促凝血药作为活性成分的载体，在栓塞出血血管的同时使药物在目标血管处缓慢释放。

采用本发明聚乳酸微球的栓塞制剂能够有效地堵塞出血血管从而起到立即止血，也能够在局部释放促凝药或血管内皮修复的药物，并有利于长期的血管再通。

制备方法

可用于本发明聚乳酸微球的制备方法没有特殊限制，常用的有乳化-溶剂挥发法、相分离法和喷雾干燥法三种，目前已知的有以下七种：

乳化-溶剂挥发法

溶剂挥发法是将不相混溶的两相通过机械搅拌或超声乳化制成乳液，内相里的溶剂扩散进入外相然后挥发除去，从而析出成球材料，最后固化形成微球的方法。该方法操作简单，所制微球成球率高、球形圆整、表面光滑，是目前制备PLA、PLGA微球最常用的方法，比较适合制备小批量的微球。该法是根据溶剂系统的不同，可分为多种体系。其中，O/W(水包油)和O/O(油包油)法适用于包埋水不溶性药物，W/O(油包水)、W/O/O(油包油包水)和W/O/W(水包油包水)3种方法都适用于包埋水溶性药物，而W/O/O法可获得很高的包封率，W/O/W可用于包埋在有机溶剂中易被破坏的物质(如蛋白和多肽类)。此外，随着药物微粉化技术的普及，目前已发展出使用S/O/O(油包油包固)和S/O/W(水包油包固)两种新方法。前者能避免油水界面和超声乳化，较好地保留药物活性；后者不仅有S/O/O法的优点，还能避免复乳法制备的微球累积释放不完全的缺点，而且收集洗涤操作简单，分散相容易洗净，适合大规模制备多肽、蛋白类微球。

相分离法

相分离法是先将药物以固体或乳滴形式分散于PLA的溶液中为凝聚核，再向该溶液中滴加凝聚剂，使PLA溶解度降低而析出、沉积于凝聚核表面，产生新相(凝聚相)，搅拌下使沉积→溶解→沉积过程不断进行，从而形成良好的球形微粒。相分离法主要存在的问题是需要使用大量的有机溶剂作为凝聚剂，但这些溶剂最终较难从微球产品中移除，从而带来毒性、环境污染、有机溶剂残留等问题，且相分离方法不适合制备较小粒径的微球。

喷雾干燥法

喷雾干燥法是将聚合物溶解在低沸点的溶剂中，药物通过溶解或以小颗粒分散的方法预先载入聚合物溶液中，然后将溶液用雾化器喷雾，同时用向上流动的氮气干燥，从而制备载药微球的方法。该方法操作方便快速，加工参数少，适用于各种药物、蛋白、多肽类微球的制备，并且简化了灭菌工艺，最适合微球的工业化生产。

超临界流体法

温度和压力处于临界点之上的流体即为超临界流体，此状态下的流体密度接近于液体而黏度接近于气体，因而具有较好的溶解和扩散性能。在制备载药微球的过程中，通常将超临界流体作为抗溶剂，利用超临界流体与有机溶剂互溶性好的特性，使难溶于超临界流体的聚合物从有机溶剂析出，或从溶液液滴中萃取出有机溶剂，从而得到目标微粒。该法在制备药物载体方面应用较为广泛，既可将难溶性药物微细化成纳米粒子，又可将药物包埋于高分子材料中，制成具有核壳结构且能实现药物缓控释的载药微球。与传统的方法相比，具有溶剂残留量低、条件温和、周期短等优势。

膜乳化法

膜乳化技术是通过无机膜微孔将分散相在外加压力的作用下，压入连续相中形成乳状液，通过控制分散压力和膜孔径，实现乳状液滴的单分散性以制备粒径均一微球的方法。与机械搅拌、超声乳化等传统乳化方法相比，具有微球粒径均一性好和易于规模化生产等优势。用SPG膜乳化技术制备PLA微球能获得较窄的粒径分布。但受膜微孔粒径大小的限制，使用该方法制备的微球粒径一般小于100μm。另外，用SPG膜乳化法也不适于制备更高亲水性单体的微球，比如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯等，因为SPG膜是由亲水的Al2O3-SiO2组成，囊壁极易被亲水性单体浸湿而导致大小不一致的液滴形成。

微通道乳化法

微流控技术是近年来发展起来的一门新兴技术，在微流控芯片上可操纵形成微小体积的液滴，因而逐渐发展出了基于微流控技术的微通道液滴技术。与传统的乳化过程中产生的液滴相似，微流控上液滴也分为O/W、W/O、W/O/W和O/W/O型，但是二者的制备方法截然不同。在微流控芯片中利用两种不互溶的液体产生液滴，是以其中一种液体作为连续相，以另外一种液体作为分散相，借助芯片的通道结构和外力操控，连续相会将分散相剪切成均匀的微小体积单元分散于连续相中，即形成液滴。微流控芯片上可精确控制两相流速，确保制备的液滴大小均一、组成均匀、性质稳定。另外，微流控芯片上改变两相流体的流速，即改变了水/油两相表面张力和剪切力的大小，生成液滴的大小将会改变，因此利用微流控芯片还可制备大小不同的液滴。目前常用的生成液滴的微流控芯片通道类型有T型通道、流体聚焦通道、同心毛细管通道、双T型通道等，可成功制备O/W、W/O、W/O/W和O/W/O型液滴。其在制备单分散微球中的应用已崭露头角，该法具有流场分布均匀、操作条件温和、容易控制、制备微球粒径均一、大小可控等优点。缺点是制备微球时微流道易堵塞。

静电液滴法

静电液滴法制备微球技术，与静电纺丝技术类似，是在锐孔和接收液之间施加高压静电场，产生的静电作用力拉伸聚合物溶液，使之不连续成丝而成一个个液滴，克服自身表面张力滴入接收液，固化成球，具有简便高效、条件温和等特点。

本发明的有益效果

本发明含有聚乳酸微球的栓塞制剂可同时达到止血以及局部治疗的效果，并有利于后期的血管修复和再通。此外，聚乳酸及其衍生物作为可降解生物材料在医学工程及制药方面有着较长的应用历史，成熟的制备工艺，可靠的实验基础及良好的临床应用前景。

实施例1聚乳酸微球栓剂的制备

采用乳化-溶剂挥发法制备了不含有其他促凝血活性成分药物的聚乳酸微球栓剂。

实施例2含药物的聚乳酸微球栓剂的制备

采用乳化-溶剂挥发法制备了含有有促凝血活性成分药物的聚乳酸微球栓剂。

实施例3聚乳酸微球栓剂的应用

对消化道出血的患者进行了内镜下栓剂的放置，结果显示，不含促凝血活性成分药物的聚乳酸微球栓剂能有效止血并促进血管内皮的修复。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种聚乳酸微球的用途，其特征在于，用于制备治疗出血性疾病的药物组合物。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的出血性疾病包括消化道出血、产后出血、颅内出血。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物包括聚乳酸微球，和药学上可接受的载体。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的聚乳酸微球包括聚乳酸微球的均聚物、和/或共聚物。

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的微球粒径为10-200μm，较佳地为30-150μm，更佳地，为50-80μm。

6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物包括注射剂、粉剂、乳剂、微丸剂、冻干剂、栓剂。

7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的聚乳酸微球的浓度为1-99％。

8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的聚乳酸微球的制备方法包括：乳化-溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法、超临界流体法、膜乳化法、微通道乳化法、静电液滴法。

9.一种治疗出血性疾病的栓剂，其特征在于，所述的栓塞制剂包括聚乳酸微球，和药学上可接受的载体。

10.一种治疗出血性疾病的方法，其特征在于，对所需要的对象施用聚乳酸微球或权利要求9所述的栓剂。