CN109265942A - 一种聚乳酸微球及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种聚乳酸微球及其制备方法与应用，所述微球的粒径范围为100‑1000μm，优选100‑300μm、300‑500μm、500‑700μm或700‑1000μm，所述微球是规则的球形，且微球表面和内部具有孔洞。该聚乳酸微球为规则球形，通过调整聚乳酸的种类和分子量，控制微球的降解时间，有利于在临床应用中确定其在体内的降解时间和血管再通时间。本发明制备方法可在低流速下剪切出小粒径液滴，同时油相流体稳定性好，加入凝聚剂后液滴不拖尾，固化后微球圆整度好，效果最佳。同时，还通过在微球表面和内部形成孔洞，实现溶剂挥发方便，溶剂残留量低，符合药典标准。

Description

一种聚乳酸微球及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及高分子材料和生物医学工程技术领域，特别是涉及一种聚乳酸微球及其制备方法与应用。
背景技术
栓塞治疗是介入肿瘤学领域的主要手段。肿瘤栓塞治疗旨在阻断肿瘤营养血管或控制出血性疾病。在过去二十年中，因为微导管的出现和新型栓塞剂的发展，肿瘤栓塞治疗在临床中的应用呈现明显的上升趋势。最值得一提的是，根据个体病理学、解剖学和血流动力学的研究表明，选择性栓塞的使用对肿瘤的治疗至关重要。目前，颗粒栓塞剂是治疗肝肿瘤，特别是治疗肝细胞癌(HCC)的动脉栓塞(TAE)或化疗栓塞(TACE)的主要剂型。
公开号为CN 1947803A的中国发明专利申请公开了一种用于血管栓塞的有机液体栓塞剂，可直接注射到不同形状大小的栓塞部位，使栓塞材料充分填充于血管壁和动脉栓塞瘤壁之间的空隙内。该液态栓塞剂为有机聚合物，经控制原料组配后降低了栓塞剂与导管的粘性，但由于该栓塞剂流动性好，很难控制其在目标创伤部位形成栓塞，可能会进入非栓塞血管造成误栓，还易反流且栓塞后易形成侧枝循环等现象。
公开号为CN 101392064A的中国发明专利申请公开了一种单分散聚乳酸微球的制备方法，用简单的溶解析出过程就可以制备出具有均匀粒径分布、表面平滑的单分散聚乳酸微球，粒径范围为200-1000μm，且通过采用变频振荡器加快了聚乳酸微球的固化过程。但该方法采用了高沸点溶剂，不容易去除，最终的溶剂残留量大，为0.5％左右，这是大粒径微球制备工艺普遍存在的问题。
公开号为CN 105193735A和CN 105214145A的中国发明专利申请公开了聚乳酸微球在恶性肿瘤和出血性疾病中的应用，该聚乳酸微球仍按常规的乳化-溶剂挥发法得到，因此仍然存在溶剂残留量大(约为0.5％)的问题。
综上所述，有机溶剂在微球制备过程中是必不可少和非常关键的物质，最终得到的微球产品中必然含有有机溶剂。当微球所含的有机溶剂水平(一般为0.17％-0.6％)高于安全值时(中国药典中规定二氯甲烷的残留量≤0.06％，丙酮的残留量≤0.5％)，会对人体或环境产生危害，但以上方法均没有提到去除残留的有机溶剂。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，第一方面，提供一种粒径可控，有机溶剂残留量低的聚乳酸微球，所述微球的粒径范围为100-1000μm，优选100-300μm、300-500μm、500-700μm或700-1000μm，所述微球是规则的球形，且微球表面和内部具有孔洞。
所述微球中二氯甲烷的残留量≤0.003wt％，丙酮的的残留量≤0.08％。
所述微球的降解时间≥45天，优选为45-60天。
通过在聚乳酸混悬液中加入凝聚剂进行相分离制备得到表面和内部具有孔洞的微球，使得微球中二氯甲烷的残留量≤0.003wt％，丙酮的的残留量≤0.08％。
第二方面，本发明提供一种制备上述聚乳酸微球的方法，包括：制备聚乳酸溶液、制备聚乳酸混悬液、成球、过滤、洗涤、冷冻干燥，在成球前加入凝聚剂相分离，以得到表面和内部具有孔洞的微球，且微球中二氯甲烷的残留量≤0.003wt％，丙酮的的残留量≤0.08％。
所述制备聚乳酸溶液具体为：将聚乳酸溶于溶剂中，配成浓度范围为10-60g/100ml(优选15-55g/100ml)的聚乳酸溶液；聚乳酸选自聚消旋丙交酯-乙交酯(PDLGA)、聚丙交酯-己内酯(PLACL)、单甲氧基聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(MPEG-PDLGA)、聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(PDLGA-PEG-PDLGA)中的一种或几种，粘度为10-50ml/g，重均分子量为20000-100000；溶剂选自二氯甲烷、二氯甲烷与丙酮的混合溶剂(混合溶剂中二氯甲烷和丙酮优选的混合体积比为1:1～9:1)中的一种或几种。
所述制备聚乳酸混悬液具体为：向所述聚乳酸溶液中加入固体不溶物，搅拌或超声波使固体不溶物以固体颗粒或乳滴形式分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；固体不溶物选自药物(如多西他赛、奥沙利铂、氟尿嘧啶、吡柔比星、表柔比星、紫杉醇)、淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、纤维素醚类衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、甘露醇、聚乙二醇、β-环糊精等中的一种或几种；聚乳酸与固体不溶物的质量比例是10：(1-3)。
所述加入凝聚剂相分离具体为：向搅拌着的聚乳酸混悬液中加入凝聚剂，得到分层的混合液；凝聚剂选自矿物油、乙醇、PVA水溶液(优选PVA浓度为1wt％-10wt％的水溶液)、正庚烷、乙醚、二氯甲烷与二甲基硅氧烷的混合物、聚丁二烯、聚丁二烯与甲苯的混合物、硅油与司盘85的混合物、硅油与芝麻油的混合物等中的一种或几种；凝聚剂与聚乳酸混悬液的混合比例按质量体积比(g/ml)为1:(1-40)。
所述成球为加入硬化剂成球，具体为：将分层的混合液中加至搅拌速度为100～400rpm的硬化剂中，搅拌过夜即可；硬化剂选自矿物油、乙醇、PVA水溶液(优选PVA浓度为1wt％-10wt％的水溶液)、正庚烷、乙醚、石油醚、冷己烷、十八甲基环四硅氧烷、脂肪酸酯、硅油与司盘85的混合物等中的一种或几种；混合液与硬化剂的混合体积比为1:(1-20)。
第三方面，本发明提供上述聚乳酸微球作为肿瘤栓塞治疗中栓塞剂的应用。
所述肿瘤为原发性或转移性肝癌、术后复发(肝功能Child分级为A、B-级)肝癌、肝血管瘤、肾癌、盆腔肿瘤等。
第四方面，本发明提供上述聚乳酸微球在制备治疗鼻咽癌、肺癌、消化道、盆腔肿瘤等大出血时的栓塞止血药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：
1、本发明提供的聚乳酸微球为规则球形，使得筛分分级和标示粒径更准确、更简便；并通过相分离技术制得的微球粒径范围为100-1000μm，并进一步分级成100-300μm，300-500μm，500-700μm，700-1000μm等，粒径过小(小于100μm)的微球使用时有异位栓塞的风险，因此在分类筛选时未被选入。
2、本发明可以通过调整聚乳酸的种类和分子量，控制微球的降解时间，有利于在临床应用中确定其在体内的降解时间和血管再通时间。
3、本发明在制备时对聚乳酸的浓度进行了选择，发现当浓度低于10g/ml时，微球绝大部分粒径小于100μm，容易造成异位栓塞，例如致命性肺栓塞；当浓度高于60g/ml时，聚乳酸溶液粘度过大，不利于与凝聚剂混合均匀，因此聚乳酸的浓度最终确定在10-60g/ml。
4、本发明还对聚乳酸的溶剂进行了优化，优化对象包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷/丙酮，其中采用甲苯、乙酸乙酯不容易成球，成品为非球形，制备出合格微球难度较大；采用三氯甲烷能制备出合格微球，三氯甲烷是一类溶剂，可致癌且对人和环境有害；采用二氯甲烷、二氯甲烷/丙酮，所得油相剪切力强，密度适中，流动性好，可在低流速下剪切出小粒径液滴，同时油相流体稳定性好，加入凝聚剂后液滴不拖尾，固化后微球圆整度好，效果最佳。
5、发明人在制备过程中意外地发现，凝聚剂和硬化剂采用同一种物质，可减少未固化聚乳酸液滴的移动，使液滴一直处于搅拌状态，液滴不拖尾，固化后微球圆整度好。
6、使用本发明方法中的相分离可以有效降低有机溶剂的残留，并通过溶剂挥发在微球表面和内部形成孔洞，由于孔洞的存在微球内部的溶剂更容易挥发出来，降低溶剂残留。
附图说明
图1所示为实施例1制备的聚乳酸微球在光学显微镜下的形态照片；
图2所示为实施例1制备的聚乳酸微球的粒径分布图；
图3所示为实施例2制备的聚乳酸微球的粒径分布图；
图4所示为实施例3制备的聚乳酸微球的粒径分布图；
图5所示为实施例15制备的聚乳酸微球的粒径分布图；
图6所示为比较例5制备的聚乳酸微球在光学显微镜下的形态照片；
图7所示为实施例1制备的聚乳酸微球在SEM显微镜下的形态照片。
具体实施方式
聚乳酸是一种具有良好生物相容性和生物降解性的高分子材料，它在生物体内经过水解作用，最终形成二氧化碳和水，不易在体内聚集，降解后对环境友好，因而适合作为微球的基体。
本发明通过将相分离技术和冷冻干燥技术相结合制得一种聚乳酸微球，其具有粒径可控，有机溶剂残留量低，提高介入疗法安全有效性等的优点。
本发明提供了这种聚乳酸微球粒径范围为100-1000μm，且可分级成100-300μm，300-500μm，500-700μm，700-1000μm等。同时，本发明还提供了制备该聚乳酸微球的方法，具体包括以下步骤：
⑴将聚乳酸溶于溶剂中，配成浓度范围为10-60g/100ml(优选15-55g/100ml)的聚乳酸溶液；聚乳酸选自聚消旋丙交酯-乙交酯(PDLGA)、聚丙交酯-己内酯(PLACL)、单甲氧基聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(MPEG-PDLGA)、聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(PDLGA-PEG-PDLGA)中的一种或几种(粘度为10-50ml/g，重均分子量为20000-100000；溶剂选自二氯甲烷、二氯甲烷/丙酮(指二氯甲烷和丙酮按体积比1:1～9:1混合的混合溶剂)中的一种或几种。
⑵向步骤(1)的聚乳酸溶液中加入固体不溶物，使用搅拌或超声波，使固体不溶物以固体颗粒或乳滴形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；固体不溶物选自药物(如多西他赛、奥沙利铂、氟尿嘧啶、吡柔比星、表柔比星、紫杉醇)、淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、纤维素醚类衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、甘露醇、聚乙二醇、β环糊精等中的一种或几种；聚乳酸与固体不溶物的质量比例是10：(1-3)。
⑶在搅拌的情况下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入凝聚剂发生相分离，得到分层的混合液；凝聚剂选自矿物油、乙醇、0.5wt％％-10wt％PVA的水溶液、正庚烷、乙醚、二氯甲烷/二甲基硅氧烷(指二氯甲烷和二甲基硅氧烷的混合物，混合比例没有限制)、聚丁二烯、聚丁二烯/甲苯(指聚丁二烯和甲苯的混合物，混合比例没有限制，聚丁二烯的分子量也没有要求)、硅油/司盘85(指硅油和司盘85的混合物，混合比例没有限制)、硅油/芝麻油(指硅油和芝麻油的混合物，混合比例没有限制)等中的一种或几种；凝聚剂与聚乳酸混悬液的混合比例为1:(1-40)(质量体积比，g/ml)。
⑷相分离后，将步骤⑶得到的混合液加入到搅拌着的硬化剂(液体状)中搅拌过夜，搅拌速度为100～400rpm，过滤收集固体，经洗涤和冷冻干燥后，即可得到聚乳酸微球；硬化剂选自矿物油、乙醇、0.5wt％％-10wt％PVA水溶液、正庚烷、乙醚、石油醚、冷己烷、十八甲基环四硅氧烷、脂肪酸酯、硅油/司盘85(指硅油和司盘85的混合物，混合比例没有)、二氯甲烷/二甲基硅氧烷(指二氯甲烷和二甲基硅氧烷的混合物，混合比例没有限制)、聚丁二烯、聚丁二烯/甲苯(指聚丁二烯和甲苯的混合物，混合比例没有限制，聚丁二烯的分子量也没有要求)、硅油/司盘85、硅油/芝麻油(指硅油和芝麻油的混合物，混合比例没有限制)中的一种或几种；混合液与硬化剂的混合体积比例为1:(1-20)。
以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明进行限制。
实施例中使用的手段，如无特别说明，均使用本领域常规的手段。实施例中用到的试剂均为商购产品。
实施例1
⑴称取60g PDLGA，粘度为50ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为60g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入6g羧甲基淀粉钠，在300rpm转速下，使用机械搅拌使羧甲基淀粉钠以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在200rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入5ml矿物油，得到分层的混合液；
⑷在200rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入1000ml矿物油，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即得到微球。
微球性质的测定
a.形态观察
将微球浸泡在生理盐水中，在普通光学显微镜下观察并拍摄照片，如图1所示。从图1的照片可见，微球是规则的球形。
b.粒径的测定
随机测定至少500个微球，如图2所示，本实施例的微球粒径在200～850μm之间用有不同孔隙大小的分样筛将所得微球分级成粒径为200-300μm，300-500μm，500-700μm，700-850μm。
c.降解时间的测定
精密称取300～500μm的微球50mg于西林瓶中，加入2ml磷酸盐缓冲液，将西林瓶置于37±0.5℃恒温水浴锅中，观察微球形态，记录微球完全降解的时间为55天。
d.溶剂残留的测定
采用气相色谱，顶空进样的方法测定二氯甲烷的残留量为0.003％，符合药典标准。
e.手术成功率
通过造影观察靶病变区血流减少至≤20％。
实施例2
⑴称取20g PDLGA，粘度为40ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为20g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入6g羧甲基淀粉钠，在300rpm转速下，使用机械搅拌使羧甲基淀粉钠以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在200rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入5ml矿物油，得到分层的混合液；
⑷在200rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入1000ml矿物油，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法，观察到本实施例的微球是规则的球形；微球粒径在100～700μm之间，见图3所示；微球降解时间为53天；二氯甲烷的残留量为0.003％，符合药典标准；靶病变区血流减少至≤20％。
实施例3
⑴称取30g PDLGA，粘度为40ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为30g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入6g羧甲基淀粉钠，在300rpm转速下，使用机械搅拌使羧甲基淀粉钠以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在180rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入5ml矿物油，得到分层的混合液；
⑷在180rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入1000ml矿物油，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法，观察到本实施例的微球是规则的球形；微球粒径在100～700μm之间，如图4所示；降解时间为56天；二氯甲烷的残留量为0.002％；靶病变区血流减少至≤20％。
实施例4
⑴称取10g PDLGA，粘度10ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为10g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入3g淀粉，在400rpm转速下，使用机械搅拌使淀粉以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在180rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入100ml正庚烷，得到分层的混合液；
⑷在180rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入1000ml正庚烷，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本实施例的微球是规则的球形；微球粒径在100～700μm之间；降解时间为50天；二氯甲烷的残留量为0.003％；靶病变区血流减少至≤20％。
实施例5
⑴称取15g PLACL，粘度为20ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为15g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入3g淀粉，在400rpm转速下，使用机械搅拌使淀粉以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在180rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入5ml正庚烷，得到分层的混合液；
⑷在180rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入1000ml正庚烷，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本实施例的微球是规则的球形；微球粒径在100～700μm之间；降解时间为58天；二氯甲烷的残留量为0.003％；靶病变区血流减少至≤20％。
实施例6
⑴称取35g MPEG-PDLGA，粘度为30ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为35g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入6g甲基纤维素钠，在400rpm转速下，使用机械搅拌使甲基纤维素钠以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在220rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入2.5ml硅油和2.5ml司盘85，得到分层的混合液；
⑷在220rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入500ml硅油和500ml司盘85，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本实施例的微球是规则的球形；微球粒径在100～750μm之间；降解时间为52天；二氯甲烷的残留量为0.002％；靶病变区血流减少至≤20％。
实施例7
⑴称取50g MPEG-PDLGA，粘度为35ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为50g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入6gβ-环糊精，在400rpm转速下，使用机械搅拌使β环糊精以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在220rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入5ml硅油和司盘85(硅油和司盘85体积比为2：1)，得到分层的混合液；
⑷在220rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入1350ml硅油和650ml司盘85，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本实施例的微球是规则的球形；微球粒径在150～1000μm之间；降解时间为50天；二氯甲烷的残留量为0.003％；靶病变区血流减少至≤20％。
实施例8
⑴称取55g MPEG-PDLGA，粘度为25ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为55g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入6g聚乙烯醇，使用超声波(功率0.5W)振动5分钟使聚乙烯醇以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在220rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入3.75ml硅油和1.25ml司盘85，得到分层的混合液；
⑷在220rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入750ml硅油和250ml司盘85，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本实施例的微球是规则的球形；微球粒径在150～1000μm之间；降解时间为50天；二氯甲烷的残留量为0.002％；靶病变区血流减少至≤20％。
实施例9
⑴称取30g MPEG-PDLGA，粘度为15ml/g，加入到50ml二氯甲烷和50ml丙酮组成的混合溶剂中，配成浓度为30g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入6g聚乙烯醇，在400rpm转速下，使用机械搅拌使聚乙烯醇以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在200rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入2.5ml乙醚，得到分层的混合液；
⑷在200rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入1000ml乙醚，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本实施例的微球是规则的球形；微球粒径在100～750μm之间；降解时间为50天；二氯甲烷的残留量为0.003％，丙酮残留量0.08％；靶病变区血流减少至≤20％。
实施例10
⑴称取30g PDLGA，粘度为45ml/g，加入到80ml二氯甲烷和20ml丙酮组成的混合溶剂中，配成浓度为30g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入6g淀粉，在400rpm转速下，使用机械搅拌使淀粉以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在200rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入5ml 0.5wt％PVA水溶液，得到分层的混合液；
⑷在200rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入1000ml 8wt％PVA水溶液，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本实施例的微球是规则的球形；微球粒径在100～750μm之间；降解时间为50天；二氯甲烷的残留量为0.003％，丙酮残留量0.003％；靶病变区血流减少至≤20％。
实施例11
⑴称取40g PDLGA，粘度为40ml/g，加入到90ml二氯甲烷和10ml丙酮组成的混合溶剂中，配成浓度为40g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入6g淀粉，在400rpm转速下，使用机械搅拌使淀粉以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在200rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入5ml 10wt％PVA水溶液，得到分层的混合液；
⑷在200rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入1000ml 2wt％PVA水溶液，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本实施例的微球是规则的球形；微球粒径在100～850μm之间；降解时间为50天；二氯甲烷的残留量为0.002％，丙酮残留量0.003％；靶病变区血流减少至≤20％。
实施例12
⑴称取40g PDLGA，粘度为40ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为40g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入6g淀粉，在400rpm转速下，使用机械搅拌使淀粉以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在220rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入5ml 3wt％PVA水溶液，得到分层的混合液；
⑷在220rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入1000ml 10wt％PVA水溶液，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本实施例的微球是规则的球形；微球粒径在100～700μm之间；降解时间为50天；二氯甲烷的残留量为0.002％；靶病变区血流减少至≤22％。
实施例13
⑴称取30g PDLGA-PEG-PDLGA，粘度为40ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为30g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入6g淀粉，在400rpm转速下，使用机械搅拌使淀粉以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在220rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入5ml 7wt％PVA水溶液，得到分层的混合液；
⑷在220rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入1000ml 0.5wt％PVA水溶液，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本实施例的微球是规则的球形；微球粒径在100～700μm之间；降解时间为47天；二氯甲烷的残留量为0.002％；靶病变区血流减少至≤20％。
实施例14
⑴称取30g PDLGA-PEG-PDLGA，粘度为40ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为30g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入6g甘露醇，在400rpm转速下，使用机械搅拌使淀粉以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在220rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入5ml 10wt％PVA水溶液，得到分层的混合液；
⑷在220rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入100ml 0.5wt％PVA水溶液，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本实施例的微球是规则的球形；微球粒径在100～700μm之间；降解时间为45天；二氯甲烷的残留量为0.003％；靶病变区血流减少至≤20％。
实施例15
⑴称取30g PDLGA-PEG-PDLGA，粘度为40ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为30g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入6g甘露醇，在400rpm转速下，使用机械搅拌使淀粉以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在180rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入5ml 10wt％PVA水溶液，得到分层的混合液；
⑷在180rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入1000ml 0.5wt％PVA水溶液，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本实施例的微球是规则的球形；
微球粒径在200～1000μm之间，如图5所示；降解时间为45天；二氯甲烷的残留量为0.003％；靶病变区血流减少至≤20％。
比较例1
⑴称取30g PDLGA-PEG-PDLGA，粘度为35ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为30g/ml的聚乳酸溶液；
⑵在180rpm转速搅拌下，往步骤⑴得到的聚乳酸溶液加入1000ml 0.5wt％PVA水溶液，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本比较例的微球是规则的球形；微球粒径在100～1000μm之间；降解时间为45天；二氯甲烷的残留量为0.7％，残留量太高，不符合药典标准。
比较例2
⑴称取40g PDLGA，粘度为40ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为40g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入7ml注射用水，在超声下，使水均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在200rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液加入1000ml 1wt％PVA水溶液，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本比较例的微球是规则的球形；微球粒径在100～1000μm之间；降解时间为45天；二氯甲烷的残留量为0.15％，残留量太高，不符合药典标准。
比较例3
⑴称取5g PDLGA-PEG-PDLGA，粘度为40ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为5g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入6g聚乙二醇，在300rpm转速下，使用机械搅拌使淀粉以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在180rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入5ml正庚烷，得到分层的混合液；
⑷在180rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入1000ml 1wt％PVA水溶液，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本比较例的微球是规则的球形；微球粒径在50～400μm之间；降解时间为45天；二氯甲烷的残留量为0.09％，残留量太高，不符合药典标准。
比较例4
⑴称取70g PDLGA-PEG-PDLGA，粘度为40ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为70g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入6g聚乙二醇，在300rpm转速下，使用机械搅拌使淀粉以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在180rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入5ml正庚烷，得到分层的混合液；
⑷在180rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入1000ml 1wt％PVA水溶液，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球，产品收率较低。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本比较例的微球是规则的球形；微球粒径在300～1800μm之间；降解时间为45天；二氯甲烷的残留量为0.004％。
比较例5
⑴称取30g PDLGA-PEG-PDLGA，粘度为40ml/g，加入到100ml二氯甲烷中，配成浓度为30g/ml的聚乳酸溶液；
⑵向上述聚乳酸溶液中加入6g甘露醇，在400rpm转速下，使用机械搅拌使淀粉以固体形式均匀分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；
⑶在180rpm转速搅拌下，往步骤⑵得到的聚乳酸混悬液中加入5ml矿物油，得到分层的混合液；
⑷在180rpm转速搅拌下，往步骤⑶得到的混合液中加入1000ml 10wt％PVA水溶液，搅拌过夜后，过滤收集固体，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
按照与实施例1同样的测定方法观察到本比较例的微球形态上有拖尾现象，微球形态不好；微球粒径在100～1000μm之间；降解时间为45天；二氯甲烷的残留量为0.003％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种聚乳酸微球，其特征在于，所述微球的粒径范围为100-1000μm，优选100-300μm、300-500μm、500-700μm或700-1000μm，所述微球是规则的球形，且微球表面和内部具有孔洞。
2.根据权利要求1所述聚乳酸微球，其特征在于，所述微球中二氯甲烷的残留量≤0.003wt％。
3.根据权利要求1或2所述聚乳酸微球，其特征在于，所述微球的降解时间≥45天，优选为45-60天。
4.根据权利要求1-3任一所述聚乳酸微球，其特征在于，通过在聚乳酸混悬液中加入凝聚剂进行相分离制备得到表面和内部具有孔洞的微球，使得微球中二氯甲烷的残留量≤0.003wt％。
5.一种制备权利要求1-4任一所述聚乳酸微球的方法，包括：制备聚乳酸溶液、制备聚乳酸混悬液、成球、过滤、洗涤、冷冻干燥，其特征在于，在成球前加入凝聚剂相分离，以得到表面和内部具有孔洞的微球，且微球中二氯甲烷的残留量≤0.003wt％。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述制备聚乳酸溶液具体为：将聚乳酸溶于溶剂中，配成浓度范围为10-60g/100ml(优选15-55g/100ml)的聚乳酸溶液；聚乳酸选自聚消旋丙交酯-乙交酯(PDLGA)、聚丙交酯-己内酯(PLACL)、单甲氧基聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(MPEG-PDLGA)、聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(PDLGA-PEG-PDLGA)中的一种或几种，粘度为10-50ml/g，重均分子量为20000-100000；溶剂选自二氯甲烷、二氯甲烷与丙酮的混合溶剂(混合溶剂中二氯甲烷和丙酮优选的混合体积比为1:1～9:1)中的一种或几种。
7.根据权利要求5或6所述方法，其特征在于，所述制备聚乳酸混悬液具体为：向所述聚乳酸溶液中加入固体不溶物，搅拌或超声波使固体不溶物以固体颗粒或乳滴形式分散于聚乳酸溶液中，得到聚乳酸混悬液；固体不溶物选自药物(如多西他赛、奥沙利铂、氟尿嘧啶、吡柔比星、表柔比星、紫杉醇)、淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、纤维素醚类衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、甘露醇、聚乙二醇、β-环糊精等中的一种或几种；聚乳酸与固体不溶物的质量比例是10：(1-3)。
8.根据权利要求5或6或7所述方法，其特征在于，所述加入凝聚剂相分离具体为：向搅拌着的聚乳酸混悬液中加入凝聚剂，得到分层的混合液；凝聚剂选自矿物油、乙醇、PVA水溶液(优选PVA浓度为1wt％-10wt％的水溶液)、正庚烷、乙醚、二氯甲烷与二甲基硅氧烷的混合物、聚丁二烯、聚丁二烯与甲苯的混合物、硅油与司盘85的混合物、硅油与芝麻油的混合物等中的一种或几种；凝聚剂与聚乳酸混悬液的混合比例按质量体积比(g/ml)为1:(1-40)。
9.根据权利要求5-8任一所述方法，其特征在于，所述成球为加入硬化剂成球，具体为：将分层的混合液中加至搅拌速度为100～400rpm的硬化剂中，搅拌过夜即可；硬化剂选自矿物油、乙醇、PVA水溶液(优选PVA浓度为1wt％-10wt％的水溶液)、正庚烷、乙醚、石油醚、冷己烷、十八甲基环四硅氧烷、脂肪酸酯、硅油与司盘85的混合物等中的一种或几种；混合液与硬化剂的混合体积比为1:(1-20)。
10.权利要求1-4任一所述聚乳酸微球或权利要求5-9任一所述方法制备得到的聚乳酸微球作为肿瘤栓塞治疗中栓塞剂的应用，所述肿瘤优选原发性或转移性肝癌、术后复发(肝功能Child分级为A、B-级)肝癌、肝血管瘤、肾癌、盆腔肿瘤等；或在制备治疗鼻咽癌、肺癌、消化道、盆腔肿瘤等大出血时的栓塞止血药物中的应用。
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