CN107412168A - 含有水难溶性药物的缓释聚合物微粒及其制备方法 - Google Patents

含有水难溶性药物的缓释聚合物微粒及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107412168A
CN107412168A CN201710060090.7A CN201710060090A CN107412168A CN 107412168 A CN107412168 A CN 107412168A CN 201710060090 A CN201710060090 A CN 201710060090A CN 107412168 A CN107412168 A CN 107412168A
Authority
CN
China
Prior art keywords
water soluble
poorly water
soluble drugs
particulate
sustained
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710060090.7A
Other languages
English (en)
Inventor
李思元
金渡训
金峰五
徐敏孝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Samyang Biopharmaceuticals Corp
Original Assignee
Samyang Biopharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Samyang Biopharmaceuticals Corp filed Critical Samyang Biopharmaceuticals Corp
Publication of CN107412168A publication Critical patent/CN107412168A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests in coated particulate form
    • A01N25/28—Microcapsules or nanocapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

本发明公开了含有水难溶性药物的缓释聚合物微粒及其制备方法。

Description

含有水难溶性药物的缓释聚合物微粒及其制备方法
本申请要求2010年12月24日提交的韩国专利申请No.KR10-2010-0134633的优先权；本申请是2011年12月23日提交的中国专利申请No.201180062207.6的分案申请。
技术领域
本发明涉及含有水难溶性药物的缓释聚合物微粒及其制备方法。更具体的，本发明涉及聚合物微粒，其包含具有至少一个端羧基的聚乳酸或者其衍生物的多价金属阳离子盐，其中水难溶性药物包埋于聚乳酸或者其衍生物的多价金属阳离子盐中，通过其能够持续地保持药物的恒定释放速率和有效的血液浓度，而没有药物的突释或者迟释。因此，本发明的微粒及其制备方法能够有效用于水难溶性药物的长期缓释制剂。
背景技术
在治疗慢性疾病的药物的情况中，为了降低给药频率，它们被制成缓释制剂，通过其能够长时间保持治疗有效的药物浓度，甚至仅仅单次给药也是如此，并且能改善患者对于药物治疗的适应性。在这样的持续释放制剂中，聚合物微球受到了许多药物公司的大量关注。目前市售聚合物微球产品的实例包括利培酮(Risperdal Consta)，其是一种用于治疗精神分裂的利培酮的两周释放制剂，以及纳曲酮(Vivitrol)，其是一种用于药物成瘾的环丙甲羟二羟吗啡酮的四周释放制剂。这些制剂通常是聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)微球制剂。但是，它们在药物给药后的初始阶段不能充分释放药物，并且该释放延迟了1-4周。因此，它们必须与口服制剂一起不方便地给药，以获得在初始阶段的快速疗效。
用于制备微球的生物可降解聚合物的实例包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)等。这些生物可降解聚合物通常的分子量是100,000-200,000道尔顿。该聚合物具有至少一个端羧酸，因此在水溶液中是酸性的，并且水解时释放有机酸如乳酸或乙醇酸，因此导致相邻的环境变成酸性。为此原因，这些聚合物不适用于对酸不稳定的药物。另外，因为分子量相当大，因此不易于将它们合成为具有均匀理化性能的常规聚合物。为此原因，当所用的合成聚合物的批次变化时，药物从它们所制备的微球的释放方式也会变化，因此不易于恒定地保持药物释放方式。此外，为了合成高分子量的生物可降解聚合物，必需使用开环聚合，该聚合使用了环状二聚体如丙交酯或者乙交酯，该方法要求合成在无水状态下进行。因此，通过这种方法进行大规模生产是相当困难的。另外，当施用疏水性药物时，微球的聚合物在预定时间后开始降解，因此它的缺点在于药物效力不能在给药后立即表现出来。例如利培酮(Risperdal Consta)在给药后大约两周开始释放药物，因此有时候需要在此期间使用口服药物(M.Eerdekens et al./Schizophrenia Research 70(2004)91-100；S.Keith/Progress in Neuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry 30(2006)996-1008)。
因此，虽然使用疏水药物，但是仍然需要开发具有如此释放曲线的缓释微粒，其中在给药后初始释放是平滑进行的，并且血液中的药物浓度能够有效地保持长的时间。
发明内容
技术问题
作为深入研究开发技术来有效控制药物从微粒释放速率的结果，本发明人发现药物的释放速率和量可以容易地通过用多价金属离子取代分子量为5000道尔顿或者更低的生物可降解聚合物的单价金属盐中的单价金属离子，其可以容易地标准化和大规模生产，并且调整聚合物分子量和药物与该聚合物的比率来控制，由此完成了本发明。
所以，本发明的一个目的是提供含有水难溶性药物的缓释聚合物微粒，其使用分子量500-5,000道尔顿的生物可降解聚合物，其能够容易地标准化和大规模生产，通过其能够防止药物过分延迟释放，并且药物在血液中的浓度会在短时间内升高到有效水平，并且能够获得长时间内保持血液中有效的药物浓度的释放曲线；以及其制备方法。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供了一种含有水难溶性药物的缓释微粒，其包含水难溶性药物和具有至少一个端羧基的聚乳酸或者其衍生物的多价金属离子盐，其中该水难溶性药物包埋于聚乳酸或者其衍生物的多价金属离子盐中。
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备含有水难溶性药物的缓释微粒的方法，其包含：i)制备聚合物-药物溶液，其含有在有机溶剂中的具有至少一个端羧基的聚乳酸或者其衍生物的单价金属盐和水难溶性药物；和ii)将该聚合物-药物溶液分散在含有多价金属离子和任选的表面活性剂的水溶液中，以形成微粒。
有益效果
本发明提供了微粒，其易于控制药物释放，在长时间内保持血液中有效的药物浓度，因此适用于需要频繁重复给药的持续释放的药物制剂中。
附图说明
图1是一个扫描电镜(SEM)图，其示出了本发明实施例2所制备的微粒。
图2是一个扫描电镜(SEM)图，其示出了本发明实施例5所制备的微粒。
图3是一个扫描电镜(SEM)图，其示出了本发明实施例6所制备的微粒。
图4示出了在测试实施例3(释放测试)中，根据药物与聚合物比例的变化，药物释放量的变化。
图5示出了在测试实施例3(释放测试)中，根据聚合物分子量的变化，同时恒定保持药物与聚合物的比例时，药物释放量的变化。
具体实施方式
下文中，将详细描述本发明。
在本发明中，具有至少一个端羧基的聚乳酸或者其衍生物的具体实例包括选自下组的一种或多种：聚乳酸、聚丙交酯、聚乙交酯、聚扁桃酸、聚己内酯、聚酸酐和其共聚物。
该聚乳酸或者其衍生物的除了端羧基的其余端基是选自下组的一种或多种端基：羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、癸酰氧基、棕榈酰氧基、甲基和乙基。
用于本发明的微粒的聚乳酸或者其衍生物的数均分子量可以通过控制制备过程中的反应温度、时间等来调整，并且其优选是500-5,000道尔顿，更优选是2,000-5,000道尔顿。当分子量低于500道尔顿时，难以预期该持续的药物释放。当分子量高于5,000道尔顿时，不容易合成作为具有均匀物理和化学性能的标准化聚合物的聚合物。此外，在高分子量聚合物的情况中，该合成应当在无水条件下进行，因此大规模生产是困难的。但是，具有上面的分子量范围的生物可降解聚合物可以通过共缩聚、通过合成有机酸单体如乳酸或者乙醇酸来制备，并且在这种情况中，不必保持无水条件，因此大规模生产是相当容易的。
在本发明中，具有至少一个端羧基的聚乳酸或者其衍生物优选是选自下组的式1-6中的一种或多种：
[式1]
RO-CHZ-[A]n-[B]m-COOM
其中A是-COO-CHZ-；B是-COO-CHY-，-COO-CH2CH2CH2CH2CH2-或-COO-CH2CH2OCH2；R是氢原子或乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基；Z和Y各自独立地为氢原子、甲基或苯基；M独立地为H、Na、K或Li；n是1-30的整数；且m是0-20的整数；
[式2]
RO-CHZ-[COO-CHX]p-[COO-CHY’]q-COO-CHZ-COOM
其中X是甲基；Y’是氢原子或苯基；p是0-25的整数，q是0-25的整数，条件为p+q是5-25的整数；R是氢原子、乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或者乙基；Z是氢原子、甲基或苯基；和M独立地为H、Na、K或Li；
[式3]
RO-PAD-COO-W-M’
其中W-M’是PAD选自D,L-聚乳酸、D-聚乳酸、聚扁桃酸、D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物、D,L-乳酸和扁桃酸的共聚物、D,L-乳酸和己内酯的共聚物和D,L-乳酸和1,4-二氧六环-2-酮的共聚物；R是氢原子、乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或者乙基；且M独立地为H、Na、K或Li；
[式4]
S-O-PAD-COO-Q
其中S是L是-NR1-或者-O-，其中R1是氢原子或者C1-10烷基；Q是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3或者CH2C6H5；a是0-4的整数；b是1-10的整数；M是H、Na、K或Li；PAD是选自下组的一种或多种：D,L-聚乳酸、D-聚乳酸、聚扁桃酸、D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物、D,L-乳酸和扁桃酸的共聚物、D,L-乳酸和己内酯的共聚物以及D,L-乳酸和1,4-二氧六环-2-酮的共聚物；
[式5]
其中R’是-PAD-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-OM，其中PAD选自D,L-聚乳酸、D-聚乳酸、聚扁桃酸、D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物、D,L-乳酸和扁桃酸的共聚物、D,L-乳酸和己内酯的共聚物以及D,L-乳酸和1,4-二氧六环-2-酮的共聚物，且M是H、Na、K或Li；a是1-4的整数，例如a＝1时为3-臂PLA-COONa，a＝2时为4-臂PLA-COONa，a＝3时为5-臂PLA-COONa和a＝4时为6-臂PLA-COONa；
[式6]
YO-[-C(O)-(CHX)a-O-]m-C(O)-R-C(O)-[-O-(CHX’)b-C(O)-]n-OZ
其中X和X’各自独立地为氢、烷基(例如具有1-10个碳原子的烷基如甲基)或者芳基(例如具有6-20个碳原子的芳基如苯基)；Y和Z各自独立地为H、Na、K或Li；m和n各自独立地为0-95的整数，条件为5<m+n<100；a和b各自独立地为1-6的整数；R是取代的或者未取代的-(CH2)k-其中k是0-10的整数，具有2-10个碳原子的二价链烯基，具有6-20个碳原子的二价芳基，或者其组合。
在本发明的一种实施方案中，聚乳酸或者其衍生物的多价金属离子盐是水不溶性聚乳酸或者其衍生物的多价金属盐，其是通过聚乳酸或者其衍生物的端羧基离子键合到二价或三价金属离子上来形成的。
该二价或者三价金属离子优选是选自下组的一种或多种：Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cr3+、Fe3 +、Mn2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+和Al3+。该二价或者三价金属离子可以作为硫酸盐、盐酸盐、碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物的形式来提供，优选作为CaCl2、MgCl2、ZnCl2、AlCl3、FeCl3、CaCO3、MgCO3、Ca3(PO4)2、Mg3(PO4)2、AlPO4、MgSO4、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Al(OH)3或Zn(OH)2的形式来提供。
在本发明的微粒中，聚乳酸或者其衍生物的多价金属离子盐可以占微粒总重量的50-99wt％的量。当该聚合物的含量小于50wt％时，不能获得缓释效果，和当该含量大于99wt％时，它会不利地超过可以通过常规方法一次给药的剂量。
在本发明中，水难溶性药物表示水溶解度(25℃)是100mg/mL或者更低的疏水性药物。其具体的实例包括奥氮平、利培酮、齐拉西酮、利斯的明、纳洛酮、环丙甲羟二羟吗啡酮、西罗莫司、他克莫司、卡莫司汀、黄体酮、雌激素、雌二醇、左炔诺孕酮、炔诺酮等。在本发明的一种优选实施方案中使用利培酮。水难溶性药物在本发明微粒中的含量可以是微粒总重量的1-50wt％，但是不特别限于其中。当该含量小于1wt％时，不能获得预期的药物效果，而当该含量大于50wt％时，会出现药物突释的问题。
本发明微粒的粒径可以为例如1-400μm，特别是5-250μm，更特别是50-150μm。它具有无定形或者球形形状，其中水难溶性药物包埋于包含聚乳酸或者其衍生物的多价金属离子盐的微粒内核中。
如本文所用，术语“缓释”、“缓释递送”和“缓释药物递送”表示通过单次给药，药物在血液中的有效浓度保持了长的时间，例如72小时或更长。该给药途径可为皮下、肌肉或静脉注射。频繁给药造成的麻烦可以通过缓释递送来解决。
除了上面解释的成分之外，本发明的微粒可以进一步包含一种或多种药物添加剂如防腐剂、稳定剂、水合剂或者用于控制渗透压的盐和/或缓冲剂，或者其他治疗上有效的物质。本发明的微粒可以通过递送路线如注射和/或经皮下、肌肉、腹内或者皮肤植入和黏膜内给药来分散、递送或者施用到受测试者的目标位置上。例如本发明的微粒可以以在分散介质中的均匀悬浮液如注射溶液的形式来给药。分散介质的实例包括注射用蒸馏水、5％葡萄糖、生理盐水、矿物油以及单-、二-和三-甘油酯等。
在本发明的另一各方面，提供了一种制备含有水难溶性药物的缓释微粒的方法，其包含：i)制备聚合物-药物溶液，其含有在有机溶剂中的具有至少一个端羧基的聚乳酸或者其衍生物的单价金属盐和水难溶性药物；和ii)将该聚合物-药物溶液分散在含有多价金属离子和任选的表面活性剂的水溶液中，以形成微粒。
本发明的制备微粒的方法特征在于，将聚乳酸或者其衍生物的单价金属盐加入到多价金属离子的水溶液中，以将该聚乳酸或者其衍生物的单价金属盐转化成水不溶性聚乳酸或者其衍生物的多价金属盐，其然后沉淀和形成微粒。
制备本发明微粒的方法将逐步详细描述。
第一步：制备聚合物-药物溶液
制备含有在有机溶剂中的聚乳酸或者其衍生物的单价金属盐和水难溶性药物的聚合物-药物溶液，可以通过下面三种方式中任何一种来进行。
i-1)将聚乳酸或者其衍生物的单价金属盐溶解在有机溶剂中，以制备生物可降解聚合物溶液，并且将水难溶性药物加入该生物可降解聚合物溶液中，以制备含有聚合物和药物的溶液。
i-2)将水难溶性药物溶解在有机溶剂中，以制备药物溶液，并且将聚乳酸或者其衍生物的单金属盐加入该药物溶液中，以制备含有聚合物和药物的溶液。
i-3)将聚乳酸或者其衍生物的单价金属盐和水难溶性药物一起溶解在有机溶剂中，以制备含有聚合物和药物的溶液。
即，制备本发明的缓释组合物可以如下来进行：使用具有端羧酸基团的聚乳酸或者其衍生物作为起始材料(i-1)，或者用具有至少一个端羧酸基团的聚乳酸或者其衍生物开始，并且用碱金属盐中和它来将它转化成聚乳酸或者其衍生物的单价金属盐，然后使用该单价金属盐(i-2和i-3)。该碱金属盐可以由碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾等来提供。
聚乳酸或者其衍生物的单价金属盐可以如下来获得：将具有至少一种端羧酸基团的相应聚乳酸或者其衍生物如式1-6的化合物(其中M是H)用碱金属如钠、钾或者锂的盐进行中和，这里该碱金属盐可以由碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾等来提供。因此，用于本发明微粒的制备方法的聚乳酸或者其衍生物的单价金属盐可以是式1-6化合物中的任何一种，其中M是Na、K或Li。
能够用于本发明的微粒的制备方法的水难溶性药物的实例可以是上面解释的那些。在本发明微粒制备方法的一个实施方案中，水难溶性药物的用量是0.01-0.5重量份，相对于1重量份的聚乳酸或者其衍生物的单价金属盐。
能够用于本发明的微粒的制备方法的有机溶剂的实例包括二氯甲烷、六氟异丙醇、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸、二甲基亚砜、氯仿、二氯乙酸甲酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、二氯乙酸乙酯、氟乙酸甲酯、二氟乙酸甲酯、氟乙酸乙酯、二氟乙酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、甲酸丙酯及其混合物。该有机溶剂可以考虑生物可降解聚合物、药物溶解度、生物相容性等来适当选择。具体的，可以使用二氯甲烷、丙酮和其混合物，其具有低的沸点，因此能够容易地除去。该有机溶剂的用量可以是0.5-100重量份，相对于1重量份的聚乳酸或者其衍生物的单价金属盐。
第二步：形成微粒
将第一步中所制备的聚合物-药物溶液分散在含有多价金属阳离子的水溶液中以形成微粒。
在这个步骤中，当聚合物-药物有机溶液分散在多价金属离子的水溶液中时，聚乳酸或者其衍生物的单价金属盐中的单价金属离子被二价或三价金属离子取代，以形成聚乳酸或者其衍生物的水不溶性多价金属盐，并且这样形成的聚合物水不溶性盐发生沉淀，因此获得了其中截留了疏水性药物的微粒。
能够用于本发明的微粒的制备方法的多价金属阳离子的实例可以是上面解释的那些。当使用二-或三价金属离子时，相对于聚乳酸或者其衍生物的端羧基，多价金属阳离子的用量是0.5-5当量，优选1-2当量，以使得聚乳酸或者其衍生物的全部端羧基被该二-或者三价金属离子所取代。
多价金属阳离子的水溶液可以任选的包含表面活性剂以提高微粒的形成产率和获得均匀的微粒。可以使用本领域常规使用的任何表面活性剂，而无特别的限制。具体的，可以使用聚合物表面活性剂如泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，天然聚合物如凝胶，以及高级脂肪酸的碱性盐。这样的表面活性剂的用量，相对于一重量份水溶液中的水，可以例如是0.001-0.1重量份。
制备本发明的含有水难溶性药物的缓释微粒的方法可以进一步包含：iii)获得步骤ii)中形成的微粒，并且将它用水清洗。
此外，制备本发明的含有水难溶性药物的缓释微粒的方法可以进一步包含：iv)冻干在步骤iii)中清洗的微粒。在冻干过程中，可以加入冻干添加剂。该冻干添加剂的实例包括糖、糖醇或者其混合物。所述糖可以是选自下组的一种或多种：乳糖、麦芽糖、蔗糖和海藻糖，所述糖醇可以是选自下组的一种或多种：甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇和乳糖醇。在本发明的一个实施方案中，基于冻干组合物的总干重，冻干添加剂的含量是1-50wt％，更优选1-30wt％。
下文中，将参考下面的实施例来更详细地描述本发明。但是，实施例仅用于说明本发明，而不应理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1-6
制备含药物的微粒
实施例1-6的聚合物微粒是使用重均分子量为1860、3400或4220道尔顿的聚乳酸，根据下表1所述的组成来制备的。将均化器的叶片置于对应于圆柱反应器从底部开始的1/3高度的点上，该反应器的高度是150mm和直径是80mm。将2mL的二氯甲烷加入到有机相容器中的聚乳酸和利培酮中，随后密封该有机相容器，并且完全溶解所述成分。将500mL的1％(w/v)泊洛沙姆188水溶液(含有氯化钙)加入到反应器中用于制备微粒，在300rpm速率搅拌的同时，使用玻璃注射器将利培酮和聚合物在2mL二氯甲烷中的溶液缓慢加入其中，以凝固微粒。该凝固的微粒是使用38-200μm筛选柱筛选的，并且收集粒度处于这个范围内的那些微粒。将所收集的微粒用蒸馏水清洗3次，并且冻干24小时以完成制备。在使用前冷冻该微粒。全部上述程序是通过保持无菌工作台上的无菌条件来进行的。
[表1]
*0.1％(w/v)
对比例1-3
含药物的PLGA微球
将利培酮与下表2中所述的聚合物一起溶解在3mL二氯甲烷中，以制备药物溶液。分别地，使用0.02M碳酸盐缓冲剂(0.02M Na2CO3+0.02M NaHCO3)制备了5％的聚乙烯醇溶液(PVA)。在大约300rpm搅拌该5％PVA溶液的同时，使用玻璃注射器将所述药物溶液缓慢注射到该PVA溶液中。在药物溶液掺入完成后，使用搅拌器将所形成的溶液在300rpm搅拌1小时，以完全凝固微粒。该凝固的微粒是使用38-200μm筛选柱筛选的，并且收集粒度处于这个范围内的那些微粒。将所收集的微粒用蒸馏水清洗3次，并且冻干24小时以完成制备。在使用前冷冻该微粒。全部上述程序是通过保持无菌工作台上的无菌条件来进行的。
[表2]
LA：乳酸来源单元(unit)
GA：乙醇酸单元
测试实施例1：微粒的形状和表面状态的评价
在本发明的实施例2、5和6中所制备的微粒是使用扫描电镜来成图的。所形成的图分别表示在图1-3中。从图可见，这些实施例所制备的全部微粒为圆形且在它们的表面上具有微孔。随着分子量的提高，微孔的尺寸降低且表面变得更光滑。
测试实施例2：药物的含量和包封比
为了测量包封在微粒中的利培酮的量，根据下面的HPLC方法来进行定量分析。将实施例1-6和对比例1-3所制备的大约20mg的微粒加入到20mL烧瓶中，将乙腈加入其中以完成总体积20mL的溶液。将所形成的溶液用流动相溶液稀释10倍，并且通过0.45μm隔膜滤纸过滤，并且将50μL的过滤溶液注射到HPLC中。
HPLC条件
-色谱柱：Phenomenex Gemini-NX5u (150x 4.6mm)
-流动相：乙酸缓冲液/甲醇＝600/400(v/v)
-流速：1mL/min
-检测器：UV280nm
-乙酸缓冲液：6g乙酸铵和60mL乙酸在1.2L注射用蒸馏水中的溶液
为了计算微粒中所包含药物的量，根据下面的等式1和2计算药物在微粒中的含量及其包封比。结果表示在下表3中。
[等式1]
药物的含量(％)＝药物在微粒中的量/微粒的量x100
[等式2]
药物的包封比(％)＝实际包封的药物的量/理论包封的药物的量x100
[表3]
实施例 载药量％ 含量(％) 包封比(％)
实施例1 5 4.55 91.00
实施例2 10 8.20 82.00
实施例3 20 16.13 80.65
实施例4 30 22.86 76.20
实施例5 10 9.47 94.70
实施例6 10 9.66 96.60
对比例1 20 17.73 88.65
对比例2 30 25.97 86.57
对比例3 40 32.90 82.25
测试实施例3：释放测试
将实施例1-6和对比例1-3所制备的微粒，和市售产品Risperdal Consta进行体外药物释放测试。具体地，向含有500mL的pH7.4磷酸盐缓冲溶液的试管中，加入对应于20mg的药物量的微粒，将该试管封闭，并且在37℃的恒温室中以60转/min的转速搅拌使得药物连续释放30天或者更长时间。取样1mL的在释放测试下的溶液，通过上面的测试实施例2中解释的HPLC方法来定量分析，将该试管用1mL新的磷酸盐缓冲液补充。
结果如图4所示，初始释放量可以通过改变药物与聚合物的比例来控制，并且释放速率可以保持恒定。但是，市售产品利培酮实际上在14天内不释放药物，其后开始释放。
另外，如图5所示可知，当聚合物分子量增加的同时将药物与聚合物的比例恒定固定时，药物的释放速率降低。这意味着药物的释放速率可以通过调整聚合物的分子量来控制。同时，从对比例中可以证实，释放被延迟了几天到几周，虽然该时间根据分子量而变化。

Claims (6)

1.一种制备用于释放超过72小时或更长时间的含有水难溶性药物的缓释微粒的方法，包括：
i)制备聚合物-药物的溶液，其含有在有机溶剂中的具有至少一个端羧基的聚乳酸或其衍生物的单价金属盐和水难溶性药物；和
ii)将所述聚合物-药物溶液分散到含有二价或三价金属离子和任选的表面活性剂的水溶液中，以形成微粒，
其中所述聚乳酸或其衍生物是下式1或6所示的化合物：
[式1]
RO-CHZ-[A]n-[B]m-COOM，
其中A是-COO-CHZ-；B是-COO-CHY-、-COO-CH2CH2CH2CH2CH2-或者-COO-CH2CH2OCH2；R是氢原子或者乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或者乙基；Z和Y各自独立地为氢原子、甲基或苯基；M独立地为Na、K或Li；n是1-30的整数；和m是0-20的整数；
[式6]
YO-[-C(O)-(CHX)a-O-]m-C(O)-R-C(O)-[-O-(CHX’)b-C(O)-]n-OZ，
其中X和X’各自独立地为氢、烷基或者芳基；Y和Z各自独立地为H、Na、K或Li；m和n各自独立地为0-95的整数，条件为5<m+n<100；a和b各自独立地为1-6的整数；R是取代的或者未取代的-(CH2)k-，其中k是0-10的整数，具有2-10个碳原子的二价链烯基，具有6-20个碳原子的二价芳基或其组合，
所述具有至少一个端羧基的聚乳酸或者其衍生物的数均分子量是500-5,000道尔顿，
所述含有水难溶性药物的缓释微粒的粒子直径是1-400μm。
2.根据权利要求1所述的制备含有水难溶性药物的缓释微粒的方法，其中所述有机溶剂选自下组：二氯甲烷、六氟异丙醇、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸、二甲基亚砜、氯仿、二氯乙酸甲酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、二氯乙酸乙酯、氟乙酸甲酯、二氟乙酸甲酯、氟乙酸乙酯、二氟乙酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、甲酸丙酯及其混合物。
3.根据权利要求1所述的制备含有水难溶性药物的缓释微粒的方法，其中所述二价或三价金属离子是选自下组的一种或多种：Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cr3+、Fe3+、Mn2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+和Al3+。
4.根据权利要求1所述的制备含有水难溶性药物的缓释微粒的方法，其中所述水难溶性药物是选自下组的一种或多种：奥氮平、利培酮、齐拉西酮、利斯的明、纳洛酮、环丙甲羟二羟吗啡酮、西罗莫司、他克莫司、卡莫司汀、黄体酮、雌激素、雌二醇、左炔诺孕酮和炔诺酮。
5.根据权利要求1所述的制备含有水难溶性药物的缓释微粒的方法，其进一步包含：
iii)获得步骤ii)中形成的微粒，并且用水清洗所述微粒。
6.根据权利要求5所述的制备含有水难溶性药物的缓释微粒的方法，其进一步包含：
iv)冻干在步骤iii)中清洗的微粒。
CN201710060090.7A 2010-12-24 2011-12-23 含有水难溶性药物的缓释聚合物微粒及其制备方法 Pending CN107412168A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100134633A KR101424163B1 (ko) 2010-12-24 2010-12-24 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자 및 그 제조방법
KR10-2010-0134633 2010-12-24
CN2011800622076A CN103269690A (zh) 2010-12-24 2011-12-23 含有水难溶性药物的缓释聚合物微粒及其制备方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800622076A Division CN103269690A (zh) 2010-12-24 2011-12-23 含有水难溶性药物的缓释聚合物微粒及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107412168A true CN107412168A (zh) 2017-12-01

Family

ID=46314663

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800622076A Pending CN103269690A (zh) 2010-12-24 2011-12-23 含有水难溶性药物的缓释聚合物微粒及其制备方法
CN201710060090.7A Pending CN107412168A (zh) 2010-12-24 2011-12-23 含有水难溶性药物的缓释聚合物微粒及其制备方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800622076A Pending CN103269690A (zh) 2010-12-24 2011-12-23 含有水难溶性药物的缓释聚合物微粒及其制备方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9011921B2 (zh)
EP (1) EP2654724B1 (zh)
JP (2) JP2014501253A (zh)
KR (1) KR101424163B1 (zh)
CN (2) CN103269690A (zh)
WO (1) WO2012087062A2 (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
WO2015024759A1 (en) * 2013-08-21 2015-02-26 Evonik Industries Ag Process for preparing redispersible powders of water-insoluble, biodegradable polyesters
MX2016014281A (es) 2014-05-22 2017-02-22 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reemplazo de combinación de hormonas naturales.
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
US11376224B2 (en) * 2016-04-05 2022-07-05 The Hospital For Sick Children System for delivery of FK506 for enhancing nerve regeneration
KR101971672B1 (ko) 2016-11-18 2019-04-23 주식회사 삼양바이오팜 화학색전용 에멀전 조성물 및 그의 제조방법
KR102142026B1 (ko) * 2017-05-31 2020-08-06 주식회사 대웅제약 방출제어가 용이한 서방성 약물 미립자의 제조방법
KR20210004367A (ko) 2019-07-04 2021-01-13 (주)에이티 랩 마이크로 입자 및 이의 제조방법.
CN114126592A (zh) * 2019-07-12 2022-03-01 G2G生物公司 含有利凡斯的明的长效制剂及其制备方法
CN112791066B (zh) * 2019-11-13 2024-04-02 鲁南制药集团股份有限公司 一种注射用西罗莫司缓释微球及其制备方法
KR20210158232A (ko) * 2020-06-23 2021-12-30 주식회사 아울바이오 치매치료를 위한 장기지속형 주사제
US20230277510A1 (en) * 2022-03-07 2023-09-07 M.A. Med Alliance SA Sirolimus microspheres and method of making sirolimus microspheres

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1470289A (zh) * 2002-07-26 2004-01-28 北京华京五方实用纳米科技开发有限公 一种高分子纳米药物载体和制剂的制备方法
CN1571816A (zh) * 2001-10-18 2005-01-26 株式会社三养社 具有改进稳定性的聚合物胶束组合物
CN1571817A (zh) * 2001-10-18 2005-01-26 株式会社三养社 pH敏感的可生物降解的聚乳酸衍生物形成的聚合物胶束及其在不良水溶性药物传输上的应用
CN1964744A (zh) * 2004-05-06 2007-05-16 株式会社三养社 基于包含两亲性嵌段共聚物和聚乳酸衍生物的聚合物药物载体的生物活性剂传递系统
CN102264350A (zh) * 2008-12-26 2011-11-30 株式会社三养社 包含水溶性差的药物的聚合胶束纳米粒子组合物的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH107583A (ja) 1995-06-27 1998-01-13 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤の製造法
JPH09221420A (ja) 1995-12-15 1997-08-26 Takeda Chem Ind Ltd ヒドロキサム酸類の徐放性製剤
JP4758525B2 (ja) 1998-03-20 2011-08-31 武田薬品工業株式会社 生理活性ポリペプチドの徐放性製剤およびその製造法
KR20010002589A (ko) 1999-06-16 2001-01-15 김윤 생리활성물질 함유 생분해성 고분자 마이크로스피어의 제조방법
JP2003212758A (ja) 2001-03-16 2003-07-30 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤の製造法
JP2003171264A (ja) * 2001-12-07 2003-06-17 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk マイクロカプセル及びその製造方法
JP2007523167A (ja) 2004-02-23 2007-08-16 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 乱用抵抗性の経皮的オピオイド送達デバイス
US20050226932A1 (en) 2004-04-09 2005-10-13 Samyang Corporation Pharmaceutical formulations for itraconazole
JP2006028031A (ja) 2004-07-12 2006-02-02 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 経粘膜吸収用薬物封入ナノ粒子
KR101224004B1 (ko) * 2009-12-29 2013-01-22 주식회사 삼양바이오팜 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1571816A (zh) * 2001-10-18 2005-01-26 株式会社三养社 具有改进稳定性的聚合物胶束组合物
CN1571817A (zh) * 2001-10-18 2005-01-26 株式会社三养社 pH敏感的可生物降解的聚乳酸衍生物形成的聚合物胶束及其在不良水溶性药物传输上的应用
CN1470289A (zh) * 2002-07-26 2004-01-28 北京华京五方实用纳米科技开发有限公 一种高分子纳米药物载体和制剂的制备方法
CN1964744A (zh) * 2004-05-06 2007-05-16 株式会社三养社 基于包含两亲性嵌段共聚物和聚乳酸衍生物的聚合物药物载体的生物活性剂传递系统
CN102264350A (zh) * 2008-12-26 2011-11-30 株式会社三养社 包含水溶性差的药物的聚合胶束纳米粒子组合物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2654724B1 (en) 2019-11-06
JP2014501253A (ja) 2014-01-20
EP2654724A4 (en) 2014-11-19
EP2654724A2 (en) 2013-10-30
US9011921B2 (en) 2015-04-21
WO2012087062A3 (en) 2012-08-23
JP6002290B2 (ja) 2016-10-05
KR101424163B1 (ko) 2014-08-01
JP2016000744A (ja) 2016-01-07
CN103269690A (zh) 2013-08-28
KR20120072750A (ko) 2012-07-04
US20130273167A1 (en) 2013-10-17
WO2012087062A2 (en) 2012-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107412168A (zh) 含有水难溶性药物的缓释聚合物微粒及其制备方法
US10245244B2 (en) Pharmaceutical formulations for the treatment of pulmonary arterial hypertension
JP4758607B2 (ja) 生分解性ポリマー組成物、及びその使用方法
JP3955846B2 (ja) 安定性を向上した高分子ミセル組成物
JP2003504393A (ja) 有機溶媒に溶解可能なポリ（アルキレンオキサイド）及びポリ（ｐ−ジオキサノン）の生分解性ブロック共重合体及びこれを含有するドラッグデリバリー組成物
CN106344521B (zh) 一种高载药量可生物降解布比卡因微球的制备及其应用
KR20200018712A (ko) 폴리머 단백질 미립자
JP2007153896A (ja) 脈管の病気の局所注入に基づく治療のためのナノ粒子および／またはマイクロ粒子の配合物
JP2002540137A (ja) 固型腫瘍の治療方法及び組成物
MX2014012208A (es) Metodo y composiciones para preparar una microesfera de seda.
CN101163464A (zh) 优选含有PEG和PLG混合物的控制释放GnRH的聚合物植入物
CN1969818A (zh) 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
JP2012171883A (ja) プロスタグランジンｉ２誘導体を含有するナノ粒子
CN101396340A (zh) 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
CA2776472A1 (en) Microparticle compositions and methods for treating age-related macular degeneration
CN102014879A (zh) 含有具有硫酯键的聚合物的颗粒
CN108912349A (zh) 聚乳酸微球及其制备方法与在药物缓释中的应用
CN102225204B (zh) 抗肿瘤的pH敏感缓释植入剂及制备方法
JP2010504318A (ja) ｐＨ標的化薬剤送達のための組成物及び方法
CA3140509A1 (en) Pharmaceutical compositions containing mixed polymeric micelles
CN107698747A (zh) 一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物及其制备方法和用途
WO2017197970A1 (zh) 含有布比卡因的药物组合物及其制备方法和用途
EP1722714A1 (en) Biocompatible polymeric delivery systems for sustained release of quinazolinones
KR20140072843A (ko) 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자 및 그 제조방법
KR101118199B1 (ko) 타크롤리무스를 가용화하기 위한 고분자 미셀 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20171201