CN102139128A - 可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于肿瘤栓塞的可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂，本发明所述的可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂是由明胶或其他胶体类高分子材料经加工处理后制成的栓塞剂，其特征在于该栓塞剂由聚乙烯醇、膨胀剂、显影剂三部分任意比例组成。其同时具有栓塞和显影两大功能，吸水力在5倍以上。可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂可直接用于栓塞，也可以载药后用于栓塞。所载药物为抗肿瘤药物。可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂制备方法是在不停搅拌情况下，将聚乙烯醇与显影剂的混合物加入适当的膨胀剂溶液，充分溶解，将该溶液加入在适宜的介质中，用醛类化合物交联固化，洗去或挥去介质和交联剂，冷冻干燥成各种不同粒径的微球/颗粒，即得。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于介入治疗肿瘤疾病的可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂及其制备工艺。
背景知识
随着介入疗法的日趋成熟，其在医疗技术领域得到越来越广泛的应用。介入疗法的原理是借助高清晰度的医学影像仪引导，经小切口将导管置入人体内的肿瘤部位，再通过供血动脉灌注抗肿瘤药物或阻断肿瘤组织的供血，使肿瘤在短时间内坏死、萎缩，达到治疗的目的。介入疗法的关键技术在于选择合适的用于阻断肿瘤组织供血的栓塞剂。
目前临床上尚无同时具有显影与栓塞功能的栓塞剂，由于不具备显影功能，在临床上使用极为不便，且会带来一定的医源性损害。因此带显影功能的栓塞剂作为一种新型栓塞剂型引起了广大研究者的兴趣。
经对现有技术的文献检索发现，中国专利公开号为CN101007190、公开日为2007.08.01的发明专利，提出一种生物降解显影微球型血管栓塞材料，由能在血管中植入的生物降解材料和不透X射线的显影材料组成，生物降解材料包裹显影材料形成颗粒结构。产品生物降解时间可以调节；X光下可视性好的，便于观察栓塞部位；栓塞后能进行核磁共振(MRI)检查；比重适中，能在血液中悬浮，能随血液的流动向末稍血管漂移，便于在血管中沉积、栓塞，不易返流，定位性好；微球的直径可以控制；产品价格便宜等优点。但上述发明一直未得到产业化，且该发明中生物降解材料和不透X射线的显影材料组合在一起后，其吸水力和在血管中的弹性均达不到相应的临床要求，而临床应用中的固体栓塞剂均要求具备高吸水力、弹性，上述发明未体现这点。本发明所要提供一种可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂是由聚乙烯醇或水溶性聚合物类经加工处理后制成的栓塞剂，该栓塞剂由聚乙烯醇、膨胀剂、显影剂三部分任意比例组成。其同时具有栓塞和显影两大功能，吸水力在5倍以上。该可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂进行了动物试验和初步临床结果表明，完全能达到栓塞和显影两大功能，其工艺简单，能实现产业化。
发明内容
本发明所要提供一种可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂是由聚乙烯醇或水溶性聚合物类经加工处理后制成的栓塞剂，该栓塞剂由聚乙烯醇、膨胀剂、显影剂三部分任意比例组成。其同时具有栓塞和显影两大功能，吸水力在5倍以上。
本发明还要提供上述可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂的制备工艺。该制备工艺简单，可控，且可以通过对相关参数控制直接得到各种粒径的微球或颗粒，微球或颗粒具有一定的弹性和膨胀性。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明中的可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂是由聚乙烯醇、膨胀剂、显影剂交联固化而成的微球或颗粒，本发明的栓塞剂可直接用于栓塞，也可以载药后用于栓塞。该栓塞剂形状较统一，表面大小均一，粒径分布在50～1500um任一较窄的范围。
本发明中的栓塞剂如果载药可选用抗肿瘤药，如丝裂霉素、5-FU、顺铂等。
为使栓塞剂具有栓塞功能、高吸水性和弹性，采用聚乙烯醇、类似聚乙烯醇其他水溶性聚合物类高分子材料或聚乙烯醇与其他水溶性聚合物类高分子材料的组合物作为主要材料结构，添加膨胀剂，并用醛类化合物交联固化成海绵状。所述膨胀剂为遇水高膨胀的高分子材料如聚丙烯酸钠、聚丙烯酸等。其他类似聚乙烯醇性质的其他高分子材料如乙基纤维素等。
为使栓塞剂具有显影功能，选用了显影剂，可以为水溶性显影剂和水不溶性显影剂两种。其中水溶性显影剂如碘海醇、碘佛醇、泛影葡胺、碘曲仑等，水不溶性显影剂如硫酸钡等
本发明的制备工艺包括如下步骤：
在不停搅拌情况下，将聚乙烯醇与显影剂的混合物加入适当的膨胀剂溶液，充分溶解，调节溶液为酸性，加热至40℃以上，酯化数小时。将该溶液加入在适宜的介质中，用醛类化合物交联固化，洗去或挥去介质和交联剂，冷冻干燥成各种不同粒径的微球/颗粒。即得。
控制聚乙烯醇、显影剂的混合物与膨胀剂溶液的比例，可以得到不同大小、粒径均一的微球或颗粒。
本发明的优点在于可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂其在体内可降解，同时具有栓基和显影两大功能，吸水力在5倍以上。这些特性能提高临床栓塞效果，节省临床配制栓塞剂和显影剂的过程，从而大大降低副作用的发生和医源性损害的发生，临床操作可控性更强，而且还可以在制作过程中加入抗肿瘤药物，达到药物治疗和栓塞的双重治疗作用。且聚乙烯醇有良好的相溶性和可降解性，临床安全性也得到了保证。
具体实施方式
实施实例1
将聚丙烯酸钠配制成0.01～10％的溶液100ml，待充分溶解后，加入10g聚乙烯醇、5g碘海醇的混台物，调节溶液为酸性，加热至40℃以上水浴充分溶解，酯化数小时。，滴加至10倍量的液体石蜡或植物油中，搅拌20min，加入1-35％甲醛溶液10ml，继续搅拌3min，冰浴30min，过滤，固体部分用无水乙醇、水交替洗涤3次，冷冻干燥，即得。
调节聚乙烯醇溶液浓度、加入醛类化合物比例及液体石蜡或植物油的比例，可以得到不同粒径的微球。
实施实例2
将聚丙烯酸钠配制成0.01～10％的溶液100ml，待充分溶解后，加入10g聚乙烯醇、5g碘海醇、1g丝裂霉素的混合物，水浴充分溶解，滴加至10倍量的液体石蜡或植物油中，搅拌20min，加入1-35％甲醛溶液10ml，继续搅拌3min，冰浴30min，过滤，固体部分用无水乙醇、水交替洗涤3次，冷冻干燥，即得。
调节聚乙烯醇溶液浓度、加入醛类化合物比例及液体石蜡或植物油的比例，可以得到不同粒径的微球。
实施实例3
将聚丙烯酸钠配制成0.01％的溶液100ml，待充分溶解后，加入10g聚乙烯醇、5g碘海醇的混合物，30℃水浴充分溶解，滴加至10倍量的液体石蜡中，搅拌20min，加入5％甲醛溶液10ml，继续搅拌3min，冰浴30min，过滤，固体部分用无水乙醇、水交替洗涤3次，冷冻干燥，即得。
调节聚乙烯醇溶液浓度、加入醛类化合物比例及液体石蜡或植物油的比例，可以得到不同粒径的微球。
实施实例4
将聚丙烯酸钠配制成10％的溶液100ml，待充分溶解后，加入10g聚乙烯醇、5g碘海醇的混合物，水浴充分溶解，滴加至10倍量的液体石蜡或植物油中，搅拌20min，加入5％甲醛溶液10ml，继续搅拌3min，冰浴30min，过滤，固体部分用无水乙醇、冷水交替洗涤3次，冷冻干燥，即得。
调节聚乙烯醇溶液浓度、加入醛类化合物比例及液体石蜡或植物油的比例，可以得到不同粒径的微球。
实施实例5
将聚丙烯酸钠配制成1％的溶液100ml，待充分溶解后，加入10g聚乙烯醇、5g碘海醇的混合物，水浴充分溶解，滴加至10倍量的液体石蜡或植物油中，搅拌20min，加入5％甲醛溶液10ml，继续搅拌3min，冰浴30min，过滤，固体部分用无水乙醇、冷水交替洗涤3次，冷冻干燥，即得。
调节聚乙烯醇溶液浓度、加入醛类化合物比例及液体石蜡或植物油的比例，可以得到不同粒径的微球。
Claims (11)
1.可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂是由聚乙烯醇或水溶性聚台物类高分子材料经加工处理后制成的栓塞剂，其特征在于该栓塞剂由聚乙烯醇、膨胀剂、显影剂三部分任意比例组成。其同时具有栓塞和显影两大功能，吸水力在5倍以上。
2.根据权利1所述可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂，其特征在于其粒径分布在50～1500um任一较窄的范围。
3.根据权利1所述可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂，其特征在于所用聚乙烯醇应交联固化成海绵状，具有较强的吸水力。将经处理过的明胶制成微球/颗粒，具有一定的弹性和膨胀性。
4.根据权利1所述可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂，其特征在于该栓塞剂可直接用于栓塞，也可以载药后用于栓塞。所载药物为抗肿瘤药物。
5.如权利要求1所述的可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂，其特征在于膨胀剂为遇水高膨胀的高分子材料如聚丙烯酸钠。
6.如权利要求1所述的可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂，其特征在于显影剂可以为水溶性显影剂和水不溶性显影剂两种。
7.如权利要求1所述的可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂，其特征在于聚乙烯醇可以用其他水溶性聚合物类高分子材料或聚乙烯醇与其他水溶性聚台物类高分子材料的组合物代替。
8.一种制备如权利1～7所述的可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂的工艺，包括以下步骤：
在不停搅拌情况下，将聚乙烯醇与显影剂的混合物加入适当的膨胀剂溶液，充分溶解，将该溶液加入在适宜的介质中，用醛类化合物交联固化，洗去或挥去介质和交联剂，冷冻干燥成各种不同粒径的微球/颗粒。即得。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于明胶与显影剂混合物的比例在1∶0～1∶1范围任一比例。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于膨胀剂溶液的浓度为0.001％～10％范围任一浓度。
11.如权利要求8所述的方法，在不停搅拌情况下，将聚乙烯醇与显影剂的混台物加入适当的膨胀剂溶液，充分溶解，调节溶液为酸性，加热至40℃以上，酯化数小时后再进行固化。
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