CN103656625A - 明胶粒子及其用途、和给用生理活性物质的装置 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及明胶粒子及其用途、和给用生理活性物质的装置。本发明涉及一种明胶粒子，其是圆形度为0.8以上且干燥粒径为20～1600μm的热交联无孔球状明胶粒子。相对于干燥状态下所述明胶粒子的平均体积，在将所述明胶粒子浸入23℃的生理盐水的情况下的所述明胶粒子的平均体积溶胀比为200％～2000％。至于溶胀明胶粒子，优选的是，使用的所述明胶的胶质强度为80～120g且所述溶胀明胶粒子的粒径为50-2000μm。所述明胶粒子能够用于血管栓塞且还能够用于生理活性物质受控释放。
Description
技术领域
本发明涉及明胶粒子和用于生理活性物质受控释放的明胶粒子、以及给用生理活性物质的装置。具体地，本发明涉及具有特定体积溶胀比的无孔球状明胶粒子，和其中将生理活性物质溶解并保持在这种明胶粒子中的明胶粒子，以及其中将含有溶解、浸渍并保持在其中的生理活性物质的明胶粒子与生理盐水一道分散在注射器中的装置。
背景技术
明胶是通过对胶原进行热处理并随后进行提取而得到的蛋白质且是用于各种领域中的惯用材料，例如，将其用作食品如果冻和药物中的胶凝剂并用于工业用途如胶粘剂和膜中。在这些各种用途中，由于用于医疗用途中的高度提纯的明胶和胶原具有优异的生物相容性并在活体内发生分解并被吸收入身体内，所以已经将明胶和胶原广泛用于产品如用于肝癌的栓塞材料、用于止血的海绵材料和用于口服的胶囊材料中。
例如，专利文献1公开了一种发明，其中使得作为生物相容物质的明胶不溶于水并转换成多孔粒子，并具有可将粒子用于栓塞处理和用作医疗制剂用载体的描述。由于使用生理盐水或药物等的溶液作为浸渍溶液在多孔粒子的多孔部分中对多孔粒子进行浸渍，所以在浸渍之前和之后粒径的变化小，且例如在将其用作栓塞材料的情况中，由于粒子是多孔粒子，即使因血管中的小应力也容易变形，从而其能够应付各种血管直径。然而，由于难以控制孔隙率，所以存在的问题是，难以将每个粒子单元的浸渍量匀化。
此外，专利文献2公开了交联明胶的多孔或无孔粒状产物并具有可将其用于栓塞用途的描述。通过明胶粒状产物的热交联，旨在将在生理盐水中的溶解时间控制为240小时以下以由此调节血管中的栓塞时间。然而，根本未对粒子物质在生理盐水中的溶胀能力等进行研究。
此外，专利文献3公开了一种使用球状交联明胶粒子的血管栓塞剂，并对干燥粒径和在生理盐水中的溶胀体积进行了描述。然而，由于此处公开的球状交联明胶是使用由戊二醛表示的脂族二醛作为交联剂化学交联的粒子，所以粒子溶胀至如5～100ml／g溶胀体积的极大程度。在溶胀至这种大程度的粒子的情况中，溶胀粒子的机械强度过度下降并存在在稳固性(机械强度和形状保持能力)方面发生问题的可能性。此外，在将使用交联剂进行交联处理的明胶粒子给用至活体的情况中，则需要考虑残留在明胶粒子中的交联剂的毒性等，因此限制了可使用的交联剂。
背景技术文献
专利文献1：日本专利3879018号
专利文献2：JP-A-2010-83788
专利文献3：JP-A-60-222045
发明内容
在粒子由明胶或胶原构成的情况中，当粒子具有多孔形式时，由于即使当吸收浸渍溶液时仍有大量浸渍溶液如生理盐水被吸收入多孔部分(空隙部分)中，所以粒径难以变化且浸渍溶液的保持量大。然而，在多孔粒子的情况中，虽然即使当浸渍溶液被吸收时，仍保持粒子形状(粒径等)，但粒子易于因外部应力的施加而变形或破碎。
而且，在将明胶粒子给用至活体的情况中，通常将明胶粒子装入分散溶液如生理盐水中并以悬浮状态加以使用。在此情况中，在悬浮能力和对身体的给用能力方面有利的形状是粒子形状，且可断定，优选不使用不确定的粒子，而是从生理活性物质等的均匀吸收性、在给用时生理活性物质受控释放能力以及粒子在身体中的均匀降解性考虑，使用圆形度感觉为球状到几乎球状的粒子。
此外，由于通过对明胶粒子进行不溶处理可以对明胶粒子在活体内的降解速率进行调节，所以在用于血管栓塞的情况中能够调节栓塞时间、且在利用生理活性物质对明胶粒子进行浸渍之后用于将药物传递至患病部分的情况中能够控制生理活性物质在活体内的释放。然而，在将明胶粒子给用到活体中的情况中，通常使用微导管或注射针，但比其直径大的明胶粒子不能通过而将其堵塞，或者，即使当所述粒子通过时，粒子仍会在通过期间变形，并存在即使在通过之后粒子仍处于变形状态或者明胶粒子在通过期间破裂的担忧。在用于血管栓塞用途的情况中，当明胶粒子在血管中破裂时，存在明胶粒子不能保持在用于栓塞的目标位点而是流入外围血管中的担忧，并且还存在在活体中的降解时间缩短的担忧，从而认为在药物递送用途中不能控制受控释放的时间。
根据上述，为了获得不是多孔形式而是无孔形式且在浸渍溶液的保持能力和即使在溶胀时的稳固性方面优异的明胶粒子，已经对溶胀能力进行了广泛研究。此外，关于溶胀粒子，为了获得具有适当机械强度以及在应力下的变形能力优异的溶胀明胶粒子，也对形成粒子的明胶的强度进行了广泛研究。
结果，粒子的溶胀集中发生于干燥粒子，且粒子溶胀至作为平衡状态的特定粒径。此时的溶胀比随干燥粒子的粒径、交联条件以及浸渍溶液的组分和溶质浓度而变化。为了控制在通常使用的生理盐水中的溶胀比，已经发现，对交联温度和交联时间以及真空度进行控制是重要的，所述交联温度和交联时间是在明胶粒子热交联时的条件。此外，当将使用的明胶的胶质强度控制在特定范围内时，已经发现，通过将热交联明胶粒子溶胀至特定粒径范围而得到的溶胀明胶粒子在抵抗应力变形的变形恢复能力方面优异。
为了解决上述背景技术中的问题，本发明人首先将其注意力集中在作为形成粒子的主要组分的、生物相容性和生物降解性优异的明胶，且进行了研究以得到最适用于血管栓塞和生理活性物质受控释放的明胶粒子。结果，本发明人发现，通过控制如下热交联明胶粒子的平均体积溶胀比能够得到解决上述各种问题的明胶粒子，所述热交联明胶粒子不具有多孔形式而具有无孔形式且接近于几乎完美的球状，由此完成了本发明。
即，本发明提供如下内容。
1.一种明胶粒子，其是圆形度为0.8以上且干燥粒径为20～1600μm的热交联无孔球状明胶粒子，其中相对于干燥状态下所述明胶粒子的平均体积，在将所述明胶粒子浸入23℃生理盐水的情况下的平均体积溶胀比为200％～2000％。
2.根据项1的明胶粒子，其中所述明胶粒子通过在真空下对干燥状态的明胶粒子进行的热处理而被热交联。
3.一种明胶粒子，通过利用浸渍溶液对根据项1或2的明胶粒子进行平衡溶胀而得到。
4.根据项3的明胶粒子，其中所述浸渍溶液为生理盐水。
5.根据项3的明胶粒子，其为通过利用所述浸渍溶液对包含胶质强度为80～120g的明胶的热交联无孔球状明胶粒子进行溶胀而得到的溶胀明胶粒子，其中所述溶胀明胶粒子的粒径为50-2000μm。
6.根据项5的明胶粒子，其中在通过以1.1155mN／秒的负荷速度、0秒的负荷保留时间施加20mN试验强度的压缩应力使所述溶胀明胶粒子变形并随后解除所述压缩应力的情况下，所述溶胀明胶粒子从变形恢复至几乎球状。
7.根据项1的明胶粒子，其为用于血管栓塞的明胶粒子。
8.一种用于生理活性物质受控释放的明胶粒子，包含根据项1的所述明胶粒子和溶解并保持在所述明胶粒子中的生理活性物质。
9.一种给用生理活性物质的装置，其中根据项8的用于生理活性物质受控释放的所述明胶粒子与生理盐水一道分散并填充入注射器内并使用。
特别地，优选将本发明的明胶粒子用于血管栓塞用途、和用于在溶解并保持生理活性物质的条件下的生理活性物质受控释放的用途、以及用作给用到活体中的装置，其中用于生理活性物质受控释放的明胶粒子与生理盐水一道分散并填充入注射器内并使用。
因为本发明的明胶粒子不具有不确定形式如多孔形式而是具有圆形度为0.8以上的无孔球状形式，所以即使粒子在因吸收诸如生理盐水的浸渍溶液而溶胀时其仍具有优异的稳固性(形状保持性)。即，因为稳固性优异，所以即使当对溶胀之后的粒子施加外部应力时，也不仅保持浸渍溶液的能力优异，而且粒子不破裂。由此，在给用到活体中、尤其是给用到血管中的情况中，能够防止破裂的成碎片的明胶粒子流到目标位点之外的位点的危险。
而且，本发明中的溶胀明胶粒子不具有不确定形式如多孔形式且即使当所述粒子通过吸收浸渍溶液如生理盐水而溶胀时其仍具有优异的稳固性。即，由于使用具有特定胶质强度的明胶，所以所述粒子具有优异的稳固性，且即使当对溶胀之后的粒子施加外部应力且粒子变形时，粒子也不破裂。由此，即使在使用微导管或注射针给用到活体中、尤其是给用到血管中以作为用于栓塞的粒子的情况中，粒子仍能够平稳地通过并还具有优异的应力变形恢复能力，从而能够防止破裂的成碎片的明胶粒子流到目标位点之外的位点的危险。
此外，本发明的明胶粒子和溶胀明胶粒子具有优异的生物相容性，此外，由于所述粒子在不使用交联剂的情况下被热交联，所以其不仅安全性高，而且生物相容性优异，从而其不仅能够用于临时血管栓塞用途，还能够浸渍有各种生理活性物质并给用到活体内以作为药物传递系统(DDS)的载体或活体中的骨骼材料。另外，由于通过将在浸入生理盐水中时的平均体积溶胀比设定为特定范围能够使得在平衡溶胀下的粒径恒定，所以能够调节每个明胶粒子单元的吸附量和生理活性物质受控释放能力。
附图说明
[图1]图1显示了实施例1的明胶粒子在干燥状态下的显微图像。
[图2]图2显示了在将实施例1的明胶粒子浸入生理盐水中并溶胀之后的显微图像。
[图3]图3显示了比较例1的明胶粒子在干燥状态下的显微图像。
[图4]图4显示了在将比较例1的明胶粒子浸入生理盐水中并溶胀之后的显微图像。
[图5]图5是显示关于实施例1～16的干燥粒子的粒径和加热温度与平均体积溶胀比之间的关系的图。
[图6]图6显示了关于实施例1和比较例1的产物的通过导管之后的明胶粒子的状态的显微图像。
[图7]图7是显示利用实施例1的明胶粒子的溶胀粒子的犬肝的血管栓塞状态的显微图像。
具体实施方式
关于用于本发明中的明胶，其种类(来源)没有特别限制。例如，能够使用源白牛骨、牛皮、猪骨和猪皮等的明胶，但从在活体内的安全性考虑，优选使用源白猪骨或猪皮的明胶。
此外，关于明胶的胶质强度，期望使用胶质强度为80～120g、优选85～110g的明胶。顺便提及，本发明中的“胶质强度”是根据JISK6503测得的值。当胶质强度太低时，通过热交联而不溶化且溶胀的明胶的机械强度不足，在因外部应力变形之后变形恢复能力变差，且因外部应力而破裂的可能性变高。另一方面，当胶质强度太高时，热交联明胶粒子具有下降的溶胀能力且另外因应力造成的变形不足，即，在粒子通过直径比溶胀粒子的直径小的导管时，堵塞而不充分追随微导管内壁的可能性变高。
本发明的明胶粒子不具有多孔形式而具有无孔形式(实心形式)且为球状或几乎球状的粒子。当粒子具有多孔形式时，在血管栓塞用途中不能保持足够的机械强度且存在如下可能性：当对粒子施加外部应力时，其经历形状变形，并因此不能有效地栓塞血管。而且，在将明胶粒子用作受控释放制剂用基础材料的情况中，生理活性物质脱落且生理活性物质的保持性变得不足，从而倾向于难以将预定量的生理活性物质传递至目标位点。因此，在将本发明的明胶粒子用于诸如血管栓塞和受控释放用基础材料的用途的情况中，必须使用不含孔的无孔粒子。
例如，在将本发明的明胶粒子用于栓塞治疗用途的情况中，通过使用具有与血管栓塞位点的内径相对应的粒径的无孔明胶粒子来确实地实现目标位置的栓塞，且还能够由于球状形状而防止血管内壁的损伤，从而还能够缓解患者的疼痛。此外，在无孔明胶粒子的情况中，逐渐从溶胀明胶粒子的外围溶解，但在多孔明胶粒子的情况中，在栓塞的血管中溶解并降解时，在某些情况下一部分明胶粒子分离并脱落而形成细粒子，并因此存在携带所述细粒子通过血流而栓塞目标位点之外的血管的担忧。另一方面，在无孔明胶粒子的情况中，具有发生这种问题的可能性很小的优势。
此外，当形状为不确定形状时，存在如下担忧：发生在利用生理活性物质浸渍的情况中不能确保均匀的浸渍的问题，或者在明胶粒子逐渐溶解时用于浸渍的生理活性物质的基于时间的释放量不均匀。因为在如本发明中那样粒子为球状粒子的情况中每个粒子的表面积变得几乎恒定，所以能够确保利用生理活性物质均匀浸渍以及在目标位点处的受控释放均匀，从而所述情况是优选的。本发明中的球状形状或几乎球状形状是指当将粒子投影时形成的圆的圆形度为0.8以上，且圆形度为0.8以上的粒子占全部粒子的优选70重量％以上，尤其优选80重量％以上。在圆形度小于0.8的粒子的情况中，极有可能的是，粒子变为包含大量聚集粒子和附着粒子的不确定粒子，从而所述粒子不适合使用。顺便提及，本发明中的圆形度是按上述对粒子进行投影之后通过二值化图像处理得到的值，是在投影粒子时由圆的面积(S)和周长(L)根据公式4πS／L2得到的值，且是指在投影的圆接近完美的圆时接近1的值。
从给用到活体中时的治疗程序考虑，上述明胶粒子在干燥状态下的粒径期望地为20～1600μm，优选25～600μm，尤其优选40～250μm。在粒径小于20μm的情况中，存在如下担忧：当给用到活体中时在某些情况中粒子到达不是目标位点的外围血流而形成血栓，从而所述情况是不优选的。此外，在粒径超过1600μm的粒子的情况中，应该将在给用到活体中时使用的注射针或微导管的直径调节为粒径的考虑变得必要、且还存在侵入力提高并因此给用变为患者的负担的可能性，从而所述情况是不优选的。本发明的明胶粒子能够用于各种用途中，只要其粒径在上述范围内即可。然而，例如，在使得粒子可通过注射器、导管等的用途的情况中，当考虑导管或注射器的内径、给用位点等时，为了使得所用明胶粒子的粒子分布变窄，优选在使用之前将制备的明胶粒子筛分成各种尺寸。例如，在用于血管栓塞的粒子的情况中，将粒子分级为具有25～63μm的范围、75～150μm的范围、212～300μm的范围、425～600μm的范围等的尺寸是实用的。
此外，从在给用到活体中时的治疗程序考虑，处于溶胀状态的溶胀之后的明胶粒子的粒径期望地为50～2000μm，优选70～1000μm。在粒径小于50μm的情况中，例如，当用于栓塞治疗用途时，存在如下可能性：粒子迁移到目标位点之外的位点，且例如其堵塞外围血管而造成血原性紊乱，从而所述情况是不优选的。而且，在粒子的粒径超过2000μm的情况中，当制备明胶粒子时在粒子表面上发生所谓的结皮现象并因此即使使用诸如洗涤、干燥等的方法仍难以完全除去残留在粒子中的油脂、各种有机溶剂等，且还倾向于难以得到期望的球状明胶粒子。
顺便提及，因为具有大干燥粒径的明胶粒子适用于其中将其大量用于宽范围如骨再生治疗的用途，所以其不适用于其中通过诸如注射针的窄管对粒子进行使用的用途。此外，作为形状，不必使用球状粒子如本发明的粒子，且凝胶状明胶和片状明胶是合适的。
为了得到如上所述的溶胀明胶粒子，溶胀之前的干燥粒子的粒径优选为约20～1600μm，但这取决于热交联度。能够将本发明的溶胀明胶粒子用于各种用途，只要其具有在上述范围内的溶胀粒径即可。然而，例如，在使粒子通过注射器、导管等的用途的情况中，当考虑导管或注射器的内径、给用位点等时，为了使得所用明胶粒子的粒子分布变窄，优选将制造的明胶粒子筛分成各种尺寸。具体地，在用于血管栓塞的粒子的情况中，将溶胀之后的粒子分级为使得其粒径落在50～130μm的范围、150～300μm的范围、425～2000μm的范围等内的尺寸是实用的。
本发明中的溶胀明胶粒子具有球状形状，但具有如下性能：在通过施加压缩应力使粒子变形之后解除粒子的应力时，从变形恢复至几乎球状。具体地，在通过以1.1155mN／秒的负荷速度、0秒的负荷保留时间施加20mN试验强度的压缩应力使粒子变形并随后解除所述压缩应力时，粒子恢复至几乎球状形状。
此外，本发明的明胶粒子进行了交联处理而使得其对水性溶剂不溶，且不进行常用的利用交联剂的交联，而是进行通过热处理的热交联。即，在利用交联剂进行交联处理的情况中，由于交联剂的反应产物(残渣)结合至明胶粒子，所以在将明胶粒子用于活体中的情况下，应对毒性等进行仔细研究，从而也限制了可使用的交联剂。然而，在通过热处理实施热交联的情况中，不存在如同上述的任何担忧，交联处理变得比利用交联剂的交联处理更温和，并有助于控制交联度。因此，在如本发明中那样进行了热交联的明胶粒子的情况中，在将粒子浸入水性溶剂如生理盐水中时溶胀程度的调节和完全溶解所需要的时间的控制也变得容易。
在本发明中，关于热交联处理，将通过己知造粒方法如W／O分散法、微型反应器法、喷雾干燥法、喷雾冷冻干燥法或粉碎法得到的明胶粒子先利用干燥方法如吹干、空气干燥、真空干燥或冷冻干燥进行干燥，并随后在100～200℃、优选120～180℃的温度范围内加热干燥2～48小时、优选2～8小时，由此能够对明胶粒子进行热交联。然而，在静置条件下进行加热干燥的情况中，优选在130～170℃±5℃的温度范围内实施热处理并持续约4～5小时。在此情况中，可在常压下实施干燥，但由于内在地水溶性的明胶易于受到空气中的氧、水汽等影响，所以对于以良好的再现性实施均匀的热交联，真空下的热处理是优选的。本发明中的“真空”是指以绝对真空(0kPa)为基准，通过普通真空干燥器能够实现的10kPa以下的压力条件(真空度)。
下面将使用W／O分散法作为造粒方法的一个实例对制造本发明的明胶粒子的工艺进行描述。明胶粒子的制造概要包括将明胶水溶液分散到油脂中以形成明胶水溶液的液滴的液滴形成步骤、对明胶液体的液滴进行冷却以实施凝胶化的凝胶化步骤、脱水步骤、洗涤步骤、干燥步骤和交联步骤。
首先，在液滴形成步骤中形成明胶水溶液的液滴。具体地，将明胶装入约0℃下的水中并利用搅拌器、振荡器等将明胶均匀溶解在水中以制备明胶水溶液。在此情况中通过将水升温至约40～60℃能够在短时间周期内将明胶溶解，从而所述升温是优选的。为了通过调节所形成的液滴的粘度而易于得到在各种粒径下具有窄粒度分布的明胶粒子，将由此得到的明胶水溶液的明胶浓度设定为2～20重量％，优选5～15重量％的范围。
在液滴形成步骤中，将按上述制备的明胶水溶液分散到油脂中以形成液滴。例如，将过量的油脂装入安装有搅拌桨叶的烧瓶中，在搅拌下装入按上述制备的明胶水溶液，并对整体搅拌任意时间从而以液滴状态将明胶水溶液均匀分散在油脂中。在此情况中通过将油脂升温至0～60℃能够在防止油脂凝固的情况下对明胶进行均匀分散并还能够防止明胶变性，从而所述升温是优选的。
作为装入明胶水溶液中的油脂，必须使用与用于制备明胶水溶液的液滴的明胶水溶液的相容性差的油脂，例如，能够使用选自动物油、植物油、矿物油、硅油、脂肪酸、脂肪酸酯和有机溶剂中的至少一种。其中，优选地，从对人体无毒考虑，期望使用辛酸甘油三酯、橄榄油、异硬脂酸异十六烷基酯、2-乙基己酸十六烷基酯等。
在上述液滴形成步骤之后，实施凝胶化步骤。在凝胶化步骤中，通过对明胶水溶液的液滴进行冷却而对明胶液滴进行凝胶化。此处，凝胶化是指使得在通过过滤将凝胶化的明胶液滴从油脂中取出的情况中，能够保持液滴的球状形状的不可流动状态。为了在凝胶化步骤中通过冷却操作将液滴中的明胶凝胶化，对含有分散在其中的液滴的油脂进行冷却是充分的。例如，在烧瓶中形成分散在油脂中的明胶液滴的情况中，将烧瓶浸入冷却水中以通过烧瓶的外壁对内部的油脂以及明胶液滴进行冷却是充分的。关于冷却温度的设定，为了确保凝胶化，优选将温度设定为0～3℃的范围。即，通过在所述温度范围内对明胶液滴进行冷却，使得液滴内的水不会凝固且另外提高凝胶化的明胶液滴的机械强度。结果，明胶粒子在后述的脱水步骤和洗涤步骤中的变形下降且在作为后续步骤的洗涤步骤中易于洗涤表面上的油脂。
在温度达到0～3℃的设定温度之后，上述凝胶化步骤中的冷却时间为15～90分钟，优选约30～60分钟。当冷却时间太短时，明胶液滴的凝胶化倾向于不足。另一方面，当所述时间太长时，已经充分进行了凝胶化且因此浪费时间并且生产效率倾向于变差。
存在如下担忧：通过冷却操作时的温度下降，用于上述凝胶化步骤中的油脂凝固或所述油脂的粘度随其种类而增大。在此情况中，通过添加具有低凝固点和低溶液粘度的脱水溶剂能够防止这些问题，从而所述添加是优选的。
在通过如上所述的冷却操作对明胶液滴凝胶化之后，在脱水步骤中将液滴中的水除去。具体地，通过在使得凝胶化的明胶粒子不会溶解的明胶凝胶化温度以下(具体地，15℃以下)的冷却下装入脱水溶剂，并以此置换凝胶化的明胶粒子中的水，实施脱水步骤。在后述干燥步骤中实现水的完美去除，但脱水步骤的目的是利用脱水试剂置换凝胶化的液滴中的水。通常，优选将脱水步骤实施15分钟以上。通过在脱水步骤中利用脱水溶剂置换水而将明胶粒子中的水除去，在后述交联步骤中能够实施均匀的粒子内交联并能够防止所得明胶粒子自身的聚集。
在脱水步骤中，由于需要通过如上所述利用脱水溶剂置换液滴中的水以实现脱水，所以作为使用的脱水溶剂，期望使用对水的溶解度为至少10重量％、优选30重量％以上的亲水溶剂。作为具体的脱水溶剂，例如能够单独使用丙酮、异丙醇、乙醇、甲醇、四氢呋喃等或能够组合使用其两种以上。在这些脱水溶剂中，从置换水的容易性考虑，适合使用与水可相对自由混合的亲水性有机溶剂如丙酮、异丙醇或四氢呋喃。
接下来，在上述脱水步骤之后，实施洗涤步骤。冷却并凝胶化的明胶粒子含有在脱水步骤中将水置换的脱水溶剂，但通过洗涤步骤能够将附着到明胶粒子表面的油脂等除去。作为用于洗涤步骤中的洗涤溶剂，具体地，优选使用凝胶化的明胶粒子不溶于其中的有机溶剂。如同在脱水溶剂的情况中那样，在冷却至明胶的凝胶化温度以下的条件下装入洗涤溶剂。在洗涤操作时，优选组合使用诸如过滤或离心的方法将洗涤重复多次。例如，在对约2～15g明胶粒子进行洗涤的情况中，通过将使用约200～300m1洗涤溶剂洗涤15～30分钟的操作重复约四到六个循环，实现完美洗涤。
作为具体洗涤溶剂，能够使用与上述脱水溶剂相同的溶剂，但从明胶粒子的确实脱水考虑，优选使用酮类溶剂如丙酮、醇类溶剂如异丙醇以及四氢呋喃。
关于通过如上所述的脱水步骤和洗涤步骤而得到的明胶粒子，为了除去附着在粒子表面的过量脱水溶剂和洗涤溶剂并完全除去水，实施干燥步骤。作为用于干燥步骤中的干燥方法，例如能够使用普通的干燥方法如吹干、减压干燥(包括真空干燥)和冷冻干燥。在实施减压干燥的情况中，为了不因加热而诱发明胶的交联，优选在约5～25℃的温度下实施干燥并持续约6～12小时。
在交联步骤中对在干燥步骤中脱水并干燥的明胶粒子进行交联。例如，在如同在栓塞治疗用途的情况中那样将明胶粒子引入身体内的情况中，由于需要使用对人体无害的粒子，所以不优选采用使用外部交联剂如交联剂的交联方法，需要通过加热实施交联。在通过加热进行交联的情况中，例如，通过在80～250℃、优选130～170℃下加热0.5～120小时、优选3～24小时能够使明胶粒子交联。顺便提及，由于通过控制加热温度和加热时间来控制明胶粒子的交联度，所以能够对完全溶于水溶液或血管中所需要的时间(生物降解时间等)进行控制。
在旨在将按上述得到的干燥明胶粒子用于栓塞治疗用途中以对血管进行栓塞的情况中，在通过利用通过将明胶粒子浸入生理盐水等中而得到的溶胀明胶粒子进行的血管栓塞将血流阻挡之后，对直到通过溶胀明胶粒子的逐渐生物降解而恢复血流为止的时间进行控制，即可以对栓塞时间进行控制。具体地，由于2～3天的血管栓塞对于肿瘤如肝癌的坏死是足够的，所以从对栓塞位点处的器官和正常细胞的损伤小考虑，优选将直至血流恢复的栓塞时间，即直至溶胀明胶粒子生物降解的时间控制为约3～7天。通常，在将栓塞时间设定为3～7天的情况中，优选将交联步骤中的加热条件控制为100～180℃和1～24小时。顺便提及，由于存在交联步骤中在加热操作时明胶粒子被氧化并变性的担忧，所以通常，优选在减压下或在惰性气体气氛下实施交联步骤。
在如上所述将通过使本发明的明胶粒子溶胀而得到的溶胀明胶粒子用于血管栓塞用途中的情况中，例如，在给用造影剂的条件下将导管从股动脉等插入到旨在经历栓塞治疗的位点，随后将具有任意形状的明胶粒子分散在生理盐水中，将进行了平衡溶胀的溶胀明胶粒子的分散液注入导管中，并将溶胀明胶粒子传递至目标栓塞治疗位点，由此能够实现栓塞。
而且，本发明的明胶粒子还能够用于在粒子内部浸渍并保持生理活性物质的条件下将生理活性物质受控释放的用途中。在此情况中，例如，能够将所述粒子用作给用生理活性物质的装置，其中将用于生理活性物质受控释放的明胶粒子与生理盐水一道分散并填充入注射器内并使用。
顺便提及，本发明中的上述给用生理活性物质的装置是处于使用状态的装置。例如，所述装置还包括诸如如下的实施方式：其中预先将明胶粒子单独填充入注射器内并在使用时将生理盐水抽入注射器内以分散明胶粒子的情况；和其中将明胶粒子填充入小瓶中，在使用时装入生理盐水以分散明胶粒子，并将分散液抽入注射器内的情况，即给用通过所谓的用时制备而获得的生理活性物质的装置。
作为保持在本发明明胶粒子中的生理活性物质，除了治疗各种疾病的药物之外，还可以提及：各种生长因子如碱性成纤维原细胞生长因子(bFGF)、肝细胞生长因子(HGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)；以及细胞因子如干扰素和白介素等。其中，例如，能够将保持bFGF等的明胶粒子用于治疗下肢缺血性疾病。
在将按上述得到的本发明的明胶粒子浸入23℃的生理盐水中的情况中，相对于干燥粒子(干燥状态下的明胶粒子)的平均体积，其平均体积溶胀比为200％～2000％，优选400％～800％。在生理盐水中的溶胀在干燥粒子中集中扩展并在200％～600％平均体积溶胀比的范围内达到平衡状态。当平均体积溶胀比太小时，即当在生理盐水中的溶胀太小时，不仅浸渍溶液和生理活性物质的内部保持变得困难，而且不能形成具有足够弹性的凝胶粒子，从而所述情况倾向于阻碍与治疗程序中的医疗装置的组合使用并因此是不优选的。另一方面，当平均体积溶胀比太大时，即当粒子在生理盐水中剧烈溶胀时，机械强度随粒子的溶胀而下降并因此所述下降导致在治疗程序期间粒子崩塌或在给用到活体中之后粒子崩塌，从而存在不能获得作为受控释放用基础材料的目标血管栓塞能力和性能的担忧，且还存在由崩塌产生的细碎片混入血流中而在目标位点之外的位置处造成血栓的可能性。
实施例
下面将参考实施例对本发明进行更具体的说明。然而，不应将本发明解释为受限于实施例的说明。
<实施例1～16>
使用中链脂肪酸甘油脂作为用于分散明胶的油脂，在10℃以下在其中滴加并分散明胶水溶液(源白猪皮，浓度：5重量％)以制备明胶粒子。随后，在搅拌下将明胶粒子冷却(0℃)以实现彻底凝胶化，然后添加丙酮作为溶剂以用其置换明胶粒子中的水。
然后，在利用作为洗涤溶剂的丙酮对明胶粒子进行洗涤之后，对粒子进行干燥以得到无孔球状干燥明胶粒子。将得到的明胶粒子进行分级并回收为具有425～600μm、212～300μm、75～150μm和25～63μm粒径的四种明胶粒子。将四种分级并回收的明胶粒子在真空条件(5kPa)下在静置状态中在预定温度下热处理4～5小时以得到本发明的明胶粒子(圆形度：0.9)。
用于实施例的制备产物的加热温度条件如下。
实施例1：粒径为425～600μm，加热温度：150℃(±5℃)
实施例2：粒径为212～300μm，加热温度：150℃(±5℃)
实施例3：粒径为75～150μm，加热温度：150℃(±5℃)
实施例4：粒径为25～63μm，加热温度：150℃(±5℃)
实施例5：粒径为425～600μm，加热温度：130℃(±5℃)
实施例6：粒径为212～300μm，加热温度：130℃(±5℃)
实施例7：粒径为75～150μm，加热温度：130℃(±5℃)
实施例8：粒径为25～63μm，加热温度：130℃(±5℃)
实施例9：粒径为425～600μm，加热温度：140℃(±5℃)
实施例10：粒径为212～300μm，加热温度：140℃(±5℃)
实施例11：粒径为75～150μm，加热温度：140℃(±5℃)
实施例12：粒径为25～63μm，加热温度：140℃(±5℃)
实施例13：粒径为425～600μm，加热温度：170℃(±5℃)
实施例14：粒径为212～300μm，加热温度：170℃(±5℃)
实施例15：粒径为75～150μm，加热温度：170℃(±5℃)
实施例16：粒径为25～63μm，加热温度：170℃(±5℃)
<比较例1>
作为比较例的产物，使用可商购获得的多孔明胶粒子(商品名：Gelpart，由日本化药株式会社(Nippon Kayaku Co.，Ltd.)制造，粒径：约1mm)。
关于在上述实施例和比较例中得到的明胶粒子，按如下测量了在将各粒子浸入生理盐水中的情况下的平均体积溶胀比。
在显微镜(型号：VHX-500，由基恩士株式会社(KeyenceCorporation)制造，透镜：VH-Z100)上对处于干燥状态的各明胶粒子的粒径和在浸入23℃生理盐水中30分钟之后的各明胶粒子的粒径进行了观察。在显微镜上观察时的放大倍率，对于在干燥状态下具有425～600μm粒径的粒子和比较例的产物(粒径：约1mm)为100x，对于具有212～300μm粒径的粒子为200×，对于具有75～150μm粒径的粒子为300×，且对于具有25～63μm粒径的粒子为700×。在观察中，每种试样测量300个粒子(n=300)并根据如下等式计算平均体积溶胀比。将结果示于表1中。
[式子1]平均体积溶胀比(％)={(溶胀之后的平均粒径／2)3／(在干燥状态下的平均粒径／2)3}×100
图1～图4显示了实施例1和比较例1的明胶粒子在干燥状态下的显微图像(图1、图3)和通过将其浸入生理盐水中使其溶胀之后的显微图像(图2、图4)。
根据表1中的结果显而易见，由于本申请实施例的产物具有无孔球状形状，所以在将明胶粒子浸入生理盐水中的情况中其发生溶胀，但即使当将具有多孔不确定形状的比较例的产物浸入生理盐水中时，其仍难以溶胀。
此外，关于通过改变加热温度来改变明胶粒子的交联度的实施例1～16，将干燥粒子的粒径和加热温度与平均体积溶胀比之间的关系总结于图5中。从图5显而易见，可以确认，由于随加热温度升高交联度增大而与粒径无关，所以平均体积溶胀比倾向于下降。顺便提及，实施例的产物使得能够将平均体积溶胀比控制在200％～2000％的范围内。
而且，为了得到具有小于200％的平均体积溶胀比的明胶粒子，通过将加热温度控制为180℃以上而提高了交联度，但明胶粒子的变黄变得严重并由此所述粒子不适用于栓塞用途和用于生理活性物质受控释放的用途。另一方面，为了得到具有大于2000％的平均体积溶胀比的明胶粒子，通过将加热温度控制为低于130℃而降低了交联度，但在生理盐水中溶胀明胶粒子的溶胀程度使得不能区分粒子的轮廓并还使得粒子的机械强度下降，从而不能形成对使用具有耐久性的粒子。
接下来，对本发明的明胶粒子在浸入生理盐水中之后的导管通过能力进行研究以对形状保持能力(保持生理盐水的能力)进行评价。
关于在明胶粒子制备之后筛分成425～600μm的实施例1、实施例5、实施例9、实施例13和比较例1的产物，在将各干燥明胶粒子浸入23℃生理盐水中并持续30分钟以实现溶胀之后，将溶胀明胶粒子抽入注射器内，利用三通旋塞和空白注射器将泵送操作实施20次，其后，通过导管(产品名称：Prograde，由泰尔茂株式会社(TerumoCorporation)制造，2.3Fr.110Gm，外径：0.57mmφ)倾倒明胶粒子。
如上所述，在显微镜上对通过导管的溶胀明胶粒子的状态进行观察。按如下对保持生理盐水的能力(形状保持能力)进行判定：将通过导管之后的粒径相对于通过导管之前的粒径的体积变化比为80％以上的情况判定为良好，将所述比例为50％以上且小于80％的情况判定为中等，并将所述比例小于50％的情况判定为差。将结果示于表2中。此外，图6显示了关于实施例1和比较例1的产物在通过导管之后的各明胶粒子的状态。
根据图6显而易见，在实施例1的产物的情况中通过在通过导管之前实施的泵送操作未观察到粒径和粒子形状的变化，但在比较例1的产物的情况中观察到存在许多溶胀明胶粒子的崩塌碎片。
接下来，使用在实施例1中制备的溶胀明胶粒子，对犬肝进行栓塞试验并在显微镜上观察粒子是否追随栓塞位点处的血管壁而实现栓塞。图7显示了从血管的栓塞开始48小时之后的图像。
图7中的中心部分是明胶粒子。由此可确认，本发明的明胶粒子具有能够追随栓塞位点处的血管壁的柔性。
根据上述结果显而易见，很明显，本发明的明胶粒子在利用生理盐水作为浸渍水溶液的情况下显示了溶胀能力，即使当实施泵送处理时溶胀粒子的稳固性仍合格，且所述粒子具有柔性。
<实施例17>
向安装有搅拌桨叶的1000m1烧瓶中装入300g辛酸甘油三酯以作为油脂。向其中添加50g明胶水溶液(具有87g胶质强度的源白猪皮的明胶)，将全体在120rpm下搅拌30分钟以形成明胶水溶液在辛酸甘油三酯中的液滴。
接下来，在通过将烧瓶浸入5℃下的冷水中而对辛酸甘油三酯进行冷却的同时，将全体在180rpm下搅拌60分钟以对明胶水溶液的液滴进行冷却，由此使得液滴凝胶化。
然后，将100m1冰冷(-10℃)的丙酮添加到烧瓶中并将全体在300rpm下搅拌30分钟以利用丙酮实现凝胶化明胶的液滴中水的置换和脱水，由此得到明胶粒子。
通过过滤将得到的明胶粒子分离，利用过量的冰冷的丙酮(-10℃)洗涤五次以将附着到明胶粒子上的辛酸甘油三酯除去，然后在真空下干燥24小时以得到从其中除去了残余溶剂的明胶粒子。
最后，在将得到的明胶粒子分级之后，在真空(5kPa)下在150℃下实施热交联并持续4小时以得到热交联无孔球状明胶粒子。
<实施例18>
除了将实施例17中的源白猪皮的明胶的胶质强度从87g改为104g之外，以与实施例17中相同的方式制备了热交联无孔球状明胶粒子。
<实施例19>
除了将实施例17中的源白猪皮的明胶的胶质强度从87g改为117g之外，以与实施例17中相同的方式制备了热交联无孔球状明胶粒子。
<实施例20>
除了将实施例17中的源白猪皮的明胶的胶质强度从87g改为104g并将在形成明胶水溶液的液滴时的搅拌速率从120rpm改为140rpm之外，以与实施例17中相同的方式制备了热交联无孔球状明胶粒子。
<实施例21>
除了将实施例17中的源白猪皮的明胶的胶质强度从87g改为89g并将在形成明胶水溶液的液滴时的搅拌速率从120rpm改为160rpm之外，以与实施例17中相同的方式制备了热交联无孔球状明胶粒子。
<实施例22>
除了将实施例17中的源白猪皮的明胶的胶质强度从87g改为104g并将在形成明胶水溶液的液滴时的搅拌速率从120rpm改为180rpm之外，以与实施例17中相同的方式制备了热交联无孔球状明胶粒子。
<实施例23>
除了将在形成明胶水溶液的液滴时的搅拌速率从120rpm改为550rpm并将在冷却明胶水溶液的液滴时的搅拌速率从180rpm改为550rpm之外，以与实施例17中相同的方式制备了热交联无孔球状明胶粒子。
<实施例24>
除了将实施例23中的源白猪皮的明胶的胶质强度从87g改为104g之外，以与实施例23中相同的方式制备了热交联无孔球状明胶粒子。
<实施例25>
除了将实施例23中的源白猪皮的明胶的胶质强度从87g改为117g之外，以与实施例23中相同的方式制备了热交联无孔球状明胶粒子。
<比较例2>
除了将实施例17中的源白猪皮的明胶的胶质强度从87g改为68g之外，以与实施例17中相同的方式制备了热交联无孔球状明胶粒子。
<比较例3>
除了将实施例17中的源白猪皮的明胶的胶质强度从87g改为135g之外，以与实施例17中相同的方式制备了热交联无孔球状明胶粒子。
<比较例4>
除了将实施例21中的源白猪皮的明胶的胶质强度从89g改为60g之外，以与实施例21中相同的方式制备了热交联无孔球状明胶粒子。
<比较例5>
除了将实施例21中的源白猪皮的明胶的胶质强度从89g改为150g之外，以与实施例21中相同的方式制备了热交联无孔球状明胶粒子。
<比较例6>
除了将实施例23中的源白猪皮的明胶的胶质强度从87g改为68g之外，以与实施例23中相同的方式制备了热交联无孔球状明胶粒子。
<比较例7>
除了将实施例23中的源白猪皮的明胶的胶质强度从87g改为135g之外，以与实施例23中相同的方式制备了热交联无孔球状明胶粒子。
<比较例8>
除了将实施例21中的源白猪皮的明胶的胶质强度从89g改为217g之外，以与实施例21中相同的方式制备了热交联无孔球状明胶粒子。
<比较例9>
除了将实施例21中的源白猪皮的明胶的胶质强度从89g改为292g之外，以与实施例21中相同的方式制备了热交联无孔球状明胶粒子。
将按上述制备的实施例和比较例的明胶粒子浸入生理盐水中以实现溶胀并通过下面显示的方法对通过微导管或注射针的通过能力进行确认并示于表3中。此外，在使实施例21与比较例8和9中制备的明胶粒子溶胀之后，通过以下方法对各粒子的30％压缩应力进行测量并将其共同示于表3中。
<溶胀粒子通过微导管或注射针的通过能力>
对在实施例和比较例中制备的各干燥粒子在显微镜(VHX-500，由基恩士株式会社制造，放大倍率：100×～700×)上测量50个粒子的粒径。将此时的平均粒径作为干燥粒径。
在将干燥粒子浸入染色溶液(龙胆紫的5重量％水溶液)中并持续10分钟以实施染色之后，将粒子浸入生理盐水中以实施对过量染色溶液进行洗涤的操作。对通过浸入生理盐水中并总共持续30分钟而溶胀的粒子在显微镜上测量50个粒子的粒径。将此时的平均粒径作为溶胀粒径。
将具有表3中所示的各内径的微导管或注射针连接至注射器，并将通过上述操作而溶胀的明胶粒子与生理盐水一道装入注射器中，然后进行注射。在显微镜上对溶胀明胶粒子在通过微导管或注射针期间和通过之后的状态进行观察并对溶胀粒子的通过能力进行判定。
非常好：粒子平稳通过微导管或注射针且通过之后的粒子形状为几乎球状。
良好：粒子在轻微堵塞的条件下通过微导管或注射针且通过之后的粒子形状为几乎球状。
中等：粒子平稳通过微导管或注射针但通过之后的粒子形状发生变形或破裂。
差：粒子堵塞在微导管或注射针内部并因此不能通过。
<30％的压缩应力>
对在纯水中溶胀20分钟的明胶粒子的30％压缩应力进行测量。关于测量，使用微型压缩试验机(MCT-211，由岛津制作所(ShimadzuCorporation)制造)并在如下条件下实施测量。
压头类型：FLAT500
物镜的放大倍率：10×
试验模式：压缩试验
试验最终条件：达到设定的试验强度
试验强度：20mN
负荷速度：1(1.1155mN／秒)
负荷保持时间：0秒
根据表3的结果，由于实施例的溶胀明胶粒子全部都通过直径小于溶胀粒径的微导管或注射针并且在通过之后恢复为几乎球状，所以很明显，所述粒子具有从应力恢复的能力且还是通过能力优异的粒子。另一方面，比较例2、4和6的溶胀明胶粒子在通过微导管或注射针时发生破裂且其仍以破裂或变形的状态存在。认为这是因为，由于形成粒子的明胶的胶质强度小于80g，所以在变形之后从应力恢复的能力低且由此不能实现变形之后的形状恢复。而且，在比较例3、5和7中，当粒子通过微导管或注射针时其堵塞在微导管或注射针内部。认为这是因为，由于形成粒子的明胶的胶质强度超过120g，所以溶胀粒子变形时的应力太高。此外，在比较例8和9中，明胶粒子堵塞在微导管或注射针内部且不能通过。推测这是因为，由于明胶的胶质强度大至200g以上，所以在溶胀明胶粒子通过微导管或注射针时赋予高应力且不能实现足够的变形。
顺便提及，即使在溶胀粒径为50μm的明胶粒子中，当胶质强度为80g～120g时，也推测获得与实施例类似的结果。然而，由于溶胀直径小于目前可商购获得的用于医疗用途的微导管和注射针的最小直径，所以不能实施通过能力的评价。
尽管已经参考本发明的具体实施方式对本发明进行了详细说明，但是对本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的范围的条件下能够在其中完成各种改变和变化。
本申请是以2012年9月18日提交的日本专利申请2012-203806号和2012年9月18日提交的日本专利申请2012-203807号为基础的，通过参考将其完整内容并入本文中。
Claims (9)
1.一种明胶粒子，其是圆形度为0.8以上且干燥粒径为20～1600μm的热交联无孔球状明胶粒子，其中相对于干燥状态下所述明胶粒子的平均体积，在将所述明胶粒子浸入23℃生理盐水的情况下的平均体积溶胀比为200％～2000％。
2.如权利要求1所述的明胶粒子，其中所述明胶粒子通过在真空下对干燥状态的明胶粒子进行的热处理而被热交联。
3.一种明胶粒子，通过利用浸渍溶液对根据权利要求1或2的明胶粒子进行平衡溶胀而得到。
4.如权利要求3所述的明胶粒子，其中所述浸渍溶液为生理盐水。
5.如权利要求3所述的明胶粒子，其为通过利用所述浸渍溶液对包含胶质强度为80～120g的明胶的热交联无孔球状明胶粒子进行溶胀而得到的溶胀明胶粒子，其中所述溶胀明胶粒子的粒径为50-2000μm。
6.如权利要求5所述的明胶粒子，其中在通过以1.1155mN／秒的负荷速度、0秒的负荷保留时间施加20mN试验强度的压缩应力使所述溶胀明胶粒子变形并随后解除所述压缩应力的情况下，所述溶胀明胶粒子从变形恢复至几乎球状。
7.如权利要求1所述的明胶粒子，其为用于血管栓塞的明胶粒子。
8.一种用于生理活性物质受控释放的明胶粒子，包含根据权利要求1的明胶粒子和溶解并保持在所述明胶粒子中的生理活性物质。
9.一种给用生理活性物质的装置，其中根据权利要求8的用于生理活性物质受控释放的明胶粒子与生理盐水一道分散并填充入注射器内并使用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: MIURA CHIEKO Inventor after: MAKABE MIKI Inventor after: ABE ERIKO Inventor after: SUGAWARA SHINJI Inventor after: Yoshikawa Toshiyuki Inventor before: MIURA CHIEKO Inventor before: MAKABE MIKI Inventor before: ABE ERIKO Inventor before: SUGAWARA SHINJI Inventor before: Yoshikawa Toshiyuki |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: MIURA CHIEKO MAKABE MIKI ABE ERIKO SUGAWARA SHINJI YOSHIKAWA TOSHIYUKI TO: MIURA CHIEKO MAKABE MIKI ABE ERIKO SUGAWARA JINREN YOSHIKAWA TOSHIYUKI |
|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140326 |