CN116251227A - 一种可吸收止血流体明胶材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可吸收止血流体明胶材料的制备方法，包括如下步骤：将明胶水溶液经过程序冷却结冰后，进行冷冻干燥成型制成明胶海绵；将明胶海绵经真空高温交联后机械粉碎分筛，取目标粒径的颗粒物与含辐射稳定剂的溶液混合制成流体明胶，经保温老化和辐射灭菌后即成。本发明以高冻力强度明胶为原料，通过控制明胶溶液的冷却结冰过程，形成冰晶模板造孔，结合冷冻干燥、真空热交联和机械粉碎分筛，实现制备粒径和孔隙大小合适的流体明胶基质，最终制成的流体明胶成品具有二次吸液膨胀率低，使用前混配快速的优点。此外，该方法所得流体明胶材料没有使用化学交联剂，生物安全性好，适合用作骨科、肝胆外科和神经外科止血。
Description
技术领域
本发明涉及可吸收止血材料领域，具体涉及一种可吸收止血流体明胶材料的制备方法。
背景技术
由于潜在的破坏性后果，充分的止血在所有外科手术中都至关重要。来自肝脏和神经组织等不同器官表面的手术壁腔的广泛渗出性出血可导致大量失血，进而延长手术时间，并带来感染和死亡的风险。此外，出血可能会限制在狭窄的手术视野中，如内窥镜手术，需要通过特定的手术器械来辅助止血。为了控制失血，需要采用一些止血技术。传统的术中止血技术，如电凝和缝合，在某些情况下是无效的。明胶海绵在临床上用作止血材料已经有很长的历史，因其强大的液体吸收能力和膨胀性而具有优异的止血效果。明胶海绵可以浓缩血清蛋白、聚集红细胞、诱导血小板聚集和填塞伤口以控制失血。但是，明胶海绵块与创面贴合度不高，在某些部位止血效果不佳，且使用过程中存在较大的二次膨胀系数。
流体明胶Surgiflo是通过明胶海绵破碎成颗粒物制成，形成了可流动的止血材料。类似产品还有流体明胶Floseal。流体明胶产品因其具有一定的流动性，可以通过细管挤出涂敷在出血面上，确保和创面更高效的接触，提高止血成功率。这类产品非常适合传统止血技术无效或无法施用的场景，如控制脊柱手术和脑外科手术过程中的毛细血管出血。临床上还可以在使用时混合流体明胶基质和凝血酶，提升流体明胶的止血效果，减少止血所需时间。流体明胶的流体性质也能使其和凝血酶在短时间内能混合均匀，降低手术风险。
止血产品制备和应用的容易性、使用稳定性和经济考虑可能会影响外科医生选择的决定。流体明胶的止血作用是由于：（1）配置溶胀后的明胶颗粒物粘附在创面上形成物理屏障，导致物理止血；（2）明胶成分引发内源性凝血途径的激活，导致生理性止血；（3） 吸收水分后血小板和红细胞聚集；由于其多孔结构和高比表面积，具有更强的止血能力。
此外，传统的明胶止血海绵，是由化学交联明胶制成，如甲醛等。醛类残留可能具有生物学风险。提升明胶海绵的高孔密度，对血液吸收是有利的，适当的孔径分布设计，可以有效改善血液吸收速度，提升止血效果，减少止血时间。多孔结构还能提升降解性能，将降解时间缩短到2周内。明胶海绵的多孔结构能带来优异的止血性能，这与结构产生的毛细管效应有关，也和血液中的纤维蛋白原在粗糙材料表面的固定吸附有关。
因此，设计合适的明胶海绵造孔方法，对制备流体明胶止血剂是很有帮助的。明胶海绵还可以通过氮气鼓泡等发泡技术增加多孔结构，这是一种比较传统的制备明胶海绵的方法。明胶海绵的止血效果和生物活性与多孔结构有很大关系。冰晶模板法是一种更好的造孔方法。冰的结晶是一个复杂的过程，明胶溶液冷却过程中冰晶成核，可以析出明胶，产生多孔的明胶骨架结构。控制何时何地成核，可以改变最终明胶海绵（支架）的孔状结构。适度设定的冷却速率可以改变支架结构的各向同性。明胶海绵的孔结构和冰晶模板的设计构建直接相关，通过设定冷冻温度和保温程序，可以改变冰晶的分布，从而改变明胶海绵的孔结构。
由此可见，为了提高其止血效率创造有利条件，可将适当的多孔结构引入流体明胶产品。不使用醛类交联剂也能带来生物安全性能的提升。本发明研发一种可吸收止血流体明胶材料的制备方法，通过冰晶造孔法结合真空高温交联保持其稳定性，并与辐射稳定剂配合制成流体明胶，具有临床使用前混配快，使用便利的优势，并具有便于和凝血酶、生长因子等药物结合使用的优势。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可吸收止血流体明胶材料，用以解决现有技术中的造孔和交联等问题。
本发明提供了一种可吸收止血流体明胶材料，包括如下步骤：
（1）配制2~20%浓度的明胶水溶液，配制的过程中将水溶液升温至45~65℃并持续搅拌至明胶完全溶解均匀；
（2）将步骤（1）配置的明胶热溶液在冷却程序控制下冷却结冰，其中包含凝胶化过程；
（3）将步骤（2）制备的明胶凝胶进行冷冻干燥：设置冷冻干燥程序，得到多孔明胶海绵；
（4）将步骤（3）获得的明胶海绵置入真空烘箱，在105-160℃进行真空交联12-72h；
（5）将步骤（4）获得的明胶交联海绵使用机械破碎装置和分筛装置制成目标粒径内的颗粒物；
（6）将步骤（5）获得的明胶颗粒物与含辐射稳定剂的溶液混合，搅拌均匀，设定保温程序，进行老化处理，得到流体明胶基质。
（7）将老化后的流体明胶基质分装到注射器中，包装后送Co60辐射灭菌（20~25kGy），即可得到最终产品。
明胶颗粒物吸收液体后变成溶胀的凝胶，在Co60射线辐射作用下会产生进一步交联，无法流动，因此需要使用含辐射稳定剂的配方溶液。
进一步的，所述步骤（1）中明胶水溶液的明胶优选A型，冻力强度240~300 Bloomg。
进一步的，所述步骤（1）中可以加入乳化剂或起泡剂，如乳化剂吐温、司班中的一种或几种的组合，并搅拌打泡。
进一步的，所述步骤（2）中的凝胶化过程需要在特定温度保温2~8h，优选凝胶化温度为4℃。
进一步的，所述步骤（6）中的辐射稳定剂的溶液，包括含苯扎氯铵溶液，抗坏血酸溶液，叔丁基对羟基苯甲醚(BHA)溶液，2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)溶液等，此外，还可以加入乙二醇，丙三醇和聚乙二醇（PEG 400）等，调控粘度。这些溶液可以消除辐射过程中的自由基，起到保护明胶颗粒物的作用。
进一步的，所属步骤（6）的老化程序包含20~60℃保温2~24h，4℃保温0~12h，-20℃~-40℃保温0~72h，上述老化程序对明胶中孔隙结构调节具有重要的作用。
采用上述本发明技术方案的有益效果是：
本发明以明胶为原料，以冷冻干燥法制备多孔明胶海绵，并通过真空热交联和机械破碎得到多孔明胶颗粒物；
所制备的多孔明胶颗粒物具有一定的溶胀性能，吸收液体后可以流动，即可吸收止血流体明胶材料；
流体明胶为不饱和溶胀的多孔明胶凝胶，在注射器互相推注形成的剪切力下可与生理盐水，或等渗液体，或含凝血酶等药物的液体共混均匀，快速制备成可用于临床手术的止血材料；
上述流体明胶材料因为可流动性，用于施加在狭小的创面内。
此外，流体明胶的颗粒状凝胶在组织上吸附力强，凝血形成血块后不容易移动，未凝血形成血块的明胶材料可以被吸引器或纱布移除。
附图说明
图1为本发明实施例1获得的流体明胶颗粒光学显微镜照片；
实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例
（1）称量80g明胶及1L去离子水共同加入到2L反应釜中，将反应釜升温到55℃并设定搅拌速度60rpm，持续搅拌直到明胶完全溶解，保温待用；
（2）将步骤（1）得到的明胶溶液倾倒模具中，明胶溶液深度设定为0.5cm；
（3）启动冷却机，设置冷却曲线：4℃，8h；-20℃，4h；制备明胶凝胶并冰冻；
（4）启动冷冻干燥机，设置冷冻干燥工艺为-20℃，36h；4℃，12h；25℃，12h，制备明胶海绵；
（5）将步骤（4）得到的明胶海绵置入真空烘箱，抽真空达到-0.98 MPa，设置交联温度105℃，时间为72h；
（6）关掉真空烘箱加热，冷却到室温后，放气，取出明胶海绵，使用机械粉碎机进行破碎，并用60~200目筛网进行粉筛，收集目标粒径内的颗粒物，大于60目的颗粒重新破碎，小于200目的颗粒丢弃；
（7）将步骤（6）得到的明胶颗粒物，与0.05%抗坏血酸的生理盐水溶液混合，并加入丙三醇，混合比例为2：8：2，该混合过程需要用到行星搅拌器，提升其共混均匀程度；
（8）将步骤（7）得到的流体明胶分装到注射器中，放置在30℃保温24h；
（9）将步骤（8）的流体明胶产品包装后送Co60辐射灭菌，剂量20kGy，即可得到最终产品。
取样品用水分散均匀后，在显微镜下观察可以看到明胶颗粒上有孔洞结构，如附图1所示。
实施例
（1）称量40g明胶及1L去离子水共同加入到2L反应釜中，将反应釜升温到45℃并设定搅拌速度60rpm，持续搅拌直到明胶完全溶解，保温待用；
（2）将步骤（1）得到的明胶溶液倾倒模具中，明胶溶液深度设定为1cm；
（3）启动冷却机，设置冷却曲线：4℃，4h；-20℃，8h；制备明胶凝胶并冰冻；
（4）启动冷冻干燥机，设置冷冻干燥工艺为-20℃，36h；4℃，12h；25℃，12h，制备明胶海绵；
（5）将步骤（4）得到的明胶海绵置入真空烘箱，抽真空达到-0.98 MPa，设置交联温度140℃，时间为12h；
（6）关掉真空烘箱加热，冷却到室温后，放气，取出明胶海绵，使用机械粉碎机进行破碎，并用80-200目筛网进行粉筛，收集粒径在80-200目之间的颗粒物，大于80目的颗粒重新破碎，小于200目的颗粒丢弃；
（7）将步骤（6）得到的明胶颗粒物，与0.005% 苯扎氯胺的生理盐水溶液混合，并加入丙三醇，混合比例为2：4：3，该混合过程使用双螺杆混合机，使得明胶颗粒物充分吸收液体混匀。
（8）将步骤（7）得到的流体明胶分装到注射器中，放置在30℃保温24h，转入-40℃保温72h；
（9）将步骤（8）的流体明胶产品包装后送Co60辐射灭菌，剂量25kGy，即可得到最终产品。
实施例
（1）称量200g明胶及1L去离子水共同加入到2L反应釜中，将反应釜升温到55℃并设定搅拌速度60rpm，持续搅拌直到明胶完全溶解，注入氮气，快速搅拌发泡；
（2）将步骤（1）得到的明胶溶液倾倒模具中，明胶溶液深度设定为0.3cm；
（3）启动冷却机，设置冷却曲线：4℃，8h；-20℃，12h，制备明胶凝胶并冰冻；
（4）启动冷冻干燥机，设置冷冻干燥工艺为-20℃，36h；4℃，12h；25℃，12h，制备明胶海绵；
（5）将步骤（4）得到的明胶海绵置入真空烘箱，抽真空达到-0.98 MPa，设置交联温度120℃，时间为12h；
（6）关掉真空烘箱加热，冷却到室温后，放气，取出明胶海绵，使用机械粉碎机进行破碎，并用80-200目筛网进行粉筛，收集粒径在80-200目之间的颗粒物；
（7）将步骤（6）得到的明胶颗粒物，与0.01%苯扎氯胺的5%葡萄糖水溶液混合，并加入丙三醇，混合比例为1：4：1，该混合过程使用双螺杆混合机，使得明胶颗粒物充分吸收液体混匀。
（8）将步骤（7）得到的流体明胶分装到注射器中，放置在60℃保温2h，4℃保温12h，-30℃保温12h；
（9）将步骤（8）的流体明胶产品包装后送Co60辐射灭菌，剂量20kGy，即可得到最终产品。
检测：
将上述6ml流体明胶与2ml生理盐水进行注射器互推共混，推注4-8次后混合均匀，将其挤入量筒或离心管，补充生理盐水，观察并记录体积变化。
二次溶胀率=（最终体积/初始体积-1）×100%
依据YY/T0695-2008附录B配制磷酸盐缓冲模拟生理溶液，加入I型胶原酶量（酶浓度=10μg/mL或更高，酶活力≥125CDU/mg），溶解均匀后用0.22μm膜过滤除菌使用。将流体明胶与胶原酶溶液共混均匀，放入37℃孵育，观察明胶酶解时间。
使用兔肝脏切口止血实验，在兔子肝脏上切一个约1.5cm长、0.1-0.2cm宽，0.2-0.4cm深的切口，施加流体明胶材料覆盖伤口，并使用棉纱按压，记录止血时间。
表1 流体明胶性能检测
| 二次溶胀率 | 粘度（mPa s） | 酶解时间（min） | 止血时间（s） | |
| 实施例1 | 8-10% | 2000-2200 | 15-20 | 120-150 |
| 实施例2 | 12-15% | 1400-1600 | 10-12 | 80-110 |
| 实施例3 | 3-5% | 300-800 | 20-30 | 60-120 |
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (8)
1.一种可吸收止血流体明胶材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
配制2~20%浓度的明胶水溶液，配制的过程中将水溶液升温至45~65℃并持续搅拌至明胶完全溶解均匀；
将步骤（1）配置的明胶热溶液在冷却程序控制下冷却结冰，其中包含凝胶化过程；
将步骤（2）制备的明胶凝胶进行冷冻干燥：设置冷冻干燥程序，得到多孔明胶海绵；
将步骤（3）获得的明胶海绵置入真空烘箱，在105-160℃进行真空交联12-72h；
将步骤（4）获得的明胶交联海绵使用机械破碎装置和分筛装置制成目标粒径内的颗粒物；
将步骤（5）获得的明胶颗粒物与含辐射稳定剂的溶液混合，搅拌均匀，设定保温程序，进行老化处理，得到流体明胶基质。
2.将老化后的流体明胶基质分装到注射器中，包装后送Co60辐射灭菌（20~25kGy），即可得到最终产品。
3.根据权利要求1所述的步骤（1）中明胶水溶液的明胶优选A型，冻力强度240~300Bloom g。。
4.根据权利要求1所述的步骤（1）中可以加入乳化剂或起泡剂，如乳化剂吐温、司班中的一种或几种的组合，并搅拌打泡。
5.根据权利要求1所述的步骤（2）中的凝胶化过程需要在特定温度保温2~8h，优选凝胶化温度为4℃。
6.根据权利要求1所述步骤（6）中的目标粒径优选是60~200目之间。
7.根据权利要求1所述步骤（6）中的辐射稳定剂的溶液，包括含苯扎氯铵溶液，抗坏血酸溶液，叔丁基对羟基苯甲醚(BHA)溶液，2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)溶液等，此外，还可以加入乙二醇，丙三醇和聚乙二醇（如PEG 400）等，调控粘度。这些溶液可以消除辐射过程中的自由基，起到保护明胶颗粒物粘连，降低交联度的作用。
8.根据权利要求1所述的步骤（6）的老化程序包含20~60℃保温2~24h，4℃保温0~12h，-20℃~-40℃保温0~72h，上述老化程序对明胶中孔隙结构调节具有重要的作用。
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