JP7436052B2 - 架橋化ヒアルロン酸誘導体マトリックスが含まれている止血組成物 - Google Patents
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Description
なお、本発明の他の目的は、前記架橋化ヒアルロン酸誘導体マトリックスを含む止血組成物を製造する方法を提供することにある。
1gのヒアルロン酸ナトリウムをそれぞれ3個の反応器に準備した後、0.25NのNaOH溶液を利用して最終重量が10.0g(実施例1a)、8.3g(実施例2a)、7.1g(実施例3a)になるように投入した。完全に溶解された前記溶液に1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル(butanediol diglycidyl ether、BDDE)を70uL(実施例1a)、60uL(実施例2a)、50uL(実施例3a)を投入した後、混合した。混合液を恒温水槽に入れて30℃で18時間反応させた後、緩衝溶液で洗浄して未反応物を除去した。製造されたゲルを圧縮方式で3回以上粉砕して粒子の大きさを調節した後、121℃で15分間滅菌した。製造されたヒアルロン酸誘導体3.0gを5ml注射器に無菌称量した後、127℃、2分間事後滅菌してヒアルロン酸誘導体プレフィルドシリンジを製造した(実施例1a、2a、3a)。
1バイアル当たりトロンビン5,000IU、グリシン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム原料を投入した後、適量の注射用水を入れて溶解した。溶かした溶液を無菌フィルターしてバイアルに充填した後、凍結乾燥を行った。凍結乾燥粉末は出血部位に用いる直前に0.9%生理食塩注射液で完全に溶解して用いる。
ヒアルロン酸誘導体で充填されたプレフィルドシリンジ(実施例1a、2a、3a)をコネクタで連結し、トロンビンが含まれている希釈剤を利用してヒアルロン酸誘導体を水和させた。均質な生成物収得のためにヒアルロン酸誘導体-トロンビン含有希釈剤注射器間にシリンダーを往復しながら少なくとも往復10回混合を行って止血組成物を製造した(実施例1b、2b、3b)。調製されたヒアルロン酸誘導体を含有する止血組成物の様子を図1に示す。
実施例1a乃至3aで製造したヒアルロン酸誘導体と市販されているヒアルロン酸含有B社の癒着防止剤(比較例1a)、そしてG社の架橋ヒアルロン酸フィラー(比較例2a)およびL社の架橋ヒアルロン酸フィラー(比較例3a)の流変学的特性を糾明するために回転型レオメーター(Rotational rheometer)を実施した。0.1Hz乃至1Hzの振動数範囲で複合粘度(Complex Viscosity)およびtanδ結果値を図2に示した。
図2および表1を通じて、実施例1a乃至3aは比較例1a乃至3aに比べて高い複合粘度値を示す。これによって本発明のヒアルロン酸誘導体(実施例1a乃至3a)が比較例1a乃至3aより優れた粘度を有し、構造的に安定性の高い構造で形成されていることが分かる。
実施例1a乃至3aで製造したヒアルロン酸誘導体3.0mLに生理食塩水を100mlを添加した後、10分間攪拌した。37℃で1時間放置した後、吸収されない生理食塩水を除去した後、ヒアルロン酸誘導体に吸収された溶液の体積を確認した。
図3は、実施例1a乃至3aで製造したヒアルロン酸誘導体の膨潤度結果であり、実施例1aの膨潤度は706%、実施例2aの膨潤度は607%、実施例3aの膨潤度は409%である。本発明のヒアルロン酸誘導体(実施例1a乃至3a)は、自己の体積の4乃至7倍以上に達する水分を吸収する吸収能を示した。
比較例4:1,000mgのヒアルロン酸ナトリウムを緩衝溶液に20重量%濃度に溶解した後、この液3.0gを5ml注射器に称量して127℃、2分間事後滅菌した(比較例4a)。希釈剤を利用した止血組成物の製造過程は実施例1b乃至3bと同一に実施して最終組成物を製造した(比較例4b)。
図4は、実施例1b乃至3bで製造したヒアルロン酸誘導体含有止血組成物と比較例4bで製造した組成物の液体吸水性を確認した結果である。吸水性を確認するために試験物品5.0gをdishに塗布した後、色素が添加された生理食塩水を試験物品の上に1.0mL撒いて液体が吸収される様子を観察した。
図4を通じて、ヒアルロン酸誘導体が含まれている止血組成物である実施例1b乃至3bは比較例4bに比べて液体が粒子の間に急速に吸収される現像が描写される。
実施例2bのヒアルロン酸誘導体が含まれている止血組成物の粒子の大きさと分布度を確認するために各試料3gを蒸溜水15mLで希釈してBeckman Coulter LS Particle Size Analyzerを利用して0.375umで2000um間の粒子を計数した。その結果を図5aに示した。図5bは、顆粒形態の止血剤であるフロシール(Floseal、登録商標)(比較例5)の粒度分析結果である。
図5aおよびbを通じて、実施例2bの平均粒子の大きさは638.5um、比較例5の平均粒子の大きさは462.8umであり、実施例2bの止血組成物は比較例5と比較した時、粒子分布度が均一に示されることを確認した。
タック(tack)値を測定するために比較例1a、比較例2a、比較例4a、実施例1a乃至3aの各試料をレオメーターのPlateにローディング(loading)した後、10秒間0.1の剪断速度(Shear rate)に回転をさせ、0.1mm/sの速度でGeometryが分離される時の垂直抗力(Normal Force)値を測定した。
図6aおよびbは、各試料別GAP(mm)による垂直抗力(N)値を示したものであり、この図面に示された最大垂直抗力(N)を比較すると、本発明の実施例1a乃至3aが比較例1a(B社の癒着防止剤)、比較例2a(G社の架橋ヒアルロン酸フィラー製品)および比較例4a(非架橋ヒアルロン酸液)より高い垂直抗力値を示した。つまり、本発明の実施例が比較例より高い付着性を示した。
止血組成物の接着性を確認するために比較例2の試料3gを実施例2bと同一に希釈剤を利用して調製した(比較例2b)。
平らなガラス板と30度傾斜のガラス板を準備した後、それぞれのガラス板上に比較例4b、比較例2bおよび実施例2bの試料約0.5mLを落として5分間放置した後、各試料の長さを測定した。各試料の移動距離は30度傾斜ガラス板上の試料長さと平らなガラス板上の試料長さとの差で求めた。
図7aおよびbは、比較例4b、比較例2bおよび実施例2b試料を平らなガラス板上にローディングした様子を描写し、実施例2bは比較例2bと比較例4bに比べて高い接着性を示した。
トロンビン活性測定試験は、大韓民国薬典第11改正のトロンビン定量法により試験した。詳しい操作法は下記のとおりである。
トロンビン標準品を生理食塩注射液に溶かしてこの液1mL中の4.0、5.0、6.2および7.5単位を含有する4種の標準液を作った後、それぞれ0.10mLを試験管に入れる。予め同じ温度に維持したフィブリノゲン溶液0.90mLをピペットを用いて入れ、同時にタイマーを作動させて静かに振って混合しながら最初にフィブリンの凝固が起こる時までの時間を測定する。4種の標準液をもってそれぞれ5回ずつ測定し、その平均値を求めた。
試験物品に対する測定は、前記と同じ温度で同様な方法で行う。試験物品を生理食塩注射液に溶かして1mL中の5単位を含有する溶液を作ってその0.10mLを用いて以前の操作を5回繰り返して凝固時間を測定し、平均値を求める。両対数グラフの横軸に単位、縦軸に凝固時間にして4種の標準液による凝固時間の平均値をグラフ上に取って検量線を作成する。この検量線を用いて検液の凝固時間の平均値から単位数Uを読む。
図8は、止血組成物の製造時に用いられた希釈剤と実施例1b乃至3bで製造した止血組成物のトロンビン活性を比較した結果である。ヒアルロン酸誘導体が含まれていない希釈剤のトロンビン力価とヒアルロン酸誘導体が含まれている止血組成物のトロンビン力価が類似している。この結果から、ヒアルロン酸誘導体がトロンビンの活性には影響を与えないことを確認した。
止血組成物を製造する過程で混合回数別のヒアルロン酸含有量とトロンビン力価変化を確認するために実施例2aで製造したヒアルロン酸誘導体をプレフィルドシリンジに3.0g充填した後、1,000IU/mLトロンビンが含まれている希釈剤を利用してヒアルロン酸誘導体を水和させた。水和過程をそれぞれ片道5回、7回、10回、20回行った試料のトロンビン力価とヒアルロン酸含有量試験結果は図9に示す。
図9を通じて、ヒアルロン酸誘導体と希釈剤の間の混合は少なくとも10回以上行われてこそ均質な止血組成物を収得することができることを確認した。
SDラット(SD rat)の肝病変での止血効能に対して実施例2bの製剤を試験した。動物モデルはラットの中心線開腹を行った後、露出された肝にメスを利用してほぼ横1cm、縦1cm、深さ0.2cmにコア組織を除去する。適用装置チップを利用して出血傷にほぼ1.0mLの割り当てられた試験物品が病変に局所的に適用される。試験物品を適用した後2分に塗布した試験物品を除去し、1、2、5および10分に出血程度を観察した。結果は図10に描写される。
図10は、SDラット肝病変で実施例2bの止血能を確認した結果である。実施例2bで製造した止血組成物が時間経過により血液を吸収することが観察される。2分経過後、止血剤を湿潤ガーゼで除去した時、傷組織で止血された様子が観察される。
ウサギの脾臓病変における止血効能を確認するためにウサギの脾臓に4mm穿孔を行って出血を誘導する。傷にほぼ1.0mLの割り当てられた試験物品を病変に局所適用した後、試験物品が適用部位への近接を助けるために湿潤ガーゼで5秒間指圧迫を行う。湿潤ガーゼは2分後に除去し、試験物品は5分に生理食塩水を利用して洗浄した。出血程度は2、5および10分ごとに観察し、その結果は図11aおよびbに図示される。
図11aおよびbを通じて、実施例2bで製造した止血組成物の優れた組織付置力と血液吸収力を確認した。2分経過時に出血組織の血液で飽和された実施例2bが観察され、製品外部に出血なしに止血された。また生理食塩水を利用して止血剤を除去した後にも再出血がなかったし、血塊が形成された様子が観察される。
Claims (10)
- ヒアルロン酸またはその塩を1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル(1,4-butanediol diglycidyl ether)により架橋してなる架橋化されたヒアルロン酸誘導体のマトリックスと、凝固誘導剤を含む希釈剤とを含み、
前記凝固誘導剤はトロンビンであり、
前記架橋化されたヒアルロン酸誘導体のマトリックスの膨潤度は200%乃至1500%であり、その複合粘度は、1Hz(25℃)で670~28460Pa.sであり、その粒度が10乃至2000μmである、止血用キット。 - 傷、出血、損傷された組織、出血組織および/または骨欠損から構成された群より選択される傷害の治療に用いるためのものである、請求項1に記載のキット。
- i)塩基性水溶液に溶解されたヒアルロン酸とエポキシド架橋剤である1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル(1,4-butanediol diglycidyl ether)とを反応させて架橋化ヒアルロン酸誘導体を製造する段階;および
ii)前記架橋化ヒアルロン酸誘導体を粉砕する段階
を含み、前記塩基性水溶液に溶解されたヒアルロン酸の濃度は、20乃至200mg/mLであり、前記エポキシド架橋剤の投入量が0.01乃至50%であり、前記ii)段階の粉砕後の架橋化ヒアルロン酸誘導体の粒度が10乃至2000μmである、請求項1又は2に記載の止血用キットの製造方法。 - 前記ii)段階で製造されたヒアルロン酸誘導体を滅菌する段階をさらに含む、請求項3に記載の製造方法。
- 前記ii)段階の粉砕が、ブレード粉砕方法および/または圧縮粉砕方法である、請求項3又は4に記載の製造方法。
- 前記凝固誘導剤を含む希釈剤は、10乃至10000I.U./mlのトロンビンを含むものである、請求項1に記載のキット。
- 前記凝固誘導剤を含む希釈剤がNaCl、CaCl2およびグリシンから構成された群より選択される物質をさらに含有するものである、請求項1に記載のキット。
- 前記凝固誘導剤を含む希釈剤が3.0乃至10.0のpHで緩衝液を含む、請求項1に記載のキット。
- 前記マトリックスがプレフィルドシリンジ形態で含まれる、請求項1に記載のキット。
- 第1注射器に、ヒアルロン酸またはその塩を1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル(1,4-butanediol diglycidyl ether)により架橋してなる架橋化されたヒアルロン酸誘導体であって、かつ、前記架橋化ヒアルロン酸誘導体が粉砕されているマトリックスを充填し、第2注射器に、凝固誘導剤を含む希釈剤を充填した後、第1および第2注射器を互いにコネクタにより連結する段階;
第2注射器の凝固誘導剤を含む希釈剤をコネクタにより第1注射器内に注入してヒアルロン酸誘導体と希釈剤を混合する段階;
第1注射器内の混合物を第2注射器に再注入する段階;および
前記再注入段階を5回乃至20回繰り返す段階を含み、
このとき、前記凝固誘導剤はトロンビンであり、
前記架橋化されたヒアルロン酸誘導体のマトリックスの膨潤度は200%乃至1500%であり、その複合粘度は、1Hz(25℃)で670~28460Pa.sであり、前記粉砕された後の架橋化ヒアルロン酸誘導体の粒度が10乃至2000μmである、止血用組成物の製造方法。
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