KR102173790B1 - 가교 히알루론산을 이용한 약물 전달 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 가교 히알루론산을 이용한 약물 전달 조성물 및 이의 제조방법과, 상기 약물 전달 조성물과 약물을 포함하여 목적하는 방출 특성 거동을 갖는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 가교 히알루론산을 이용한 약물 전달 조성물 및 이의 제조방법과, 상기 약물 전달 조성물과 약물을 포함하여
히알루론산은 자체 질량 대비 최대 1,000배의 수분 흡착력을 가지고 있으나, 가교되지 않은 히알루론산 단독으로는 생체 내에서 수일 내 분해되고, 약물전달 효과가 미미한 점 등으로 약물전달체의 역할을 크게 기대하기 어려웠다.
이러한 히알루론산 자체의 짧은 반감기를 보완하고자 기존 히알루론산에 상대적으로 높은 비율의 가교제(BDDE)를 사용하여 가교 히알루론산 겔을 형성하였으나, 이는 체내 사용 시 부작용 발생 확률을 높다. 체내 부작용 발생 확률을 감소시키기 위해 가교제 비율을 낮추면 히알루론산의 지속성과 물성을 유지하기 어렵게 되는데, 가교제 비율을 낮추더라도 지속성 및 물성을 유지하는 데 주요한 사항은 히알루론산 정제에 있다.
종래 히알루론산을 정제하기 전 1차 분쇄를 통하여 정제시간을 단축시켰으나, 정제 시 가교히알루론산겔의 팽윤이 되면서 물성을 저하시키는 단점이 있었다.
본 발명의 일 예는 목적하는 방출 특성 거동을 가지며, 상이한 팽윤도를 갖는 2종의 가교 히알루론산을 포함하는 약물 전달 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 일 예는 상이한 팽윤도를 갖는 2종의 가교 히알루론산을 포함하는 약물 전달 조성물과 약물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 2이상의 가교 히알루론산을 이용한 약물 전달 조성물 및 이의 제조방법과, 상기 약물 전달 조성물과 약물을 포함하여 목적하는 방출 특성 거동을 갖는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 히알루론산 분쇄를 최소화시키면서 물성을 증가시키는 가교 및 정제기술을 적용한 가교 히알루론산을 약물 전달체로 개발하여, 생체 내 분해기간 및 약물의 방출속도를 조절하고, 1회 투여로도 충분한 약효를 이끌어내 시술 편의성 확보 및 환자에게 보다 효과적이고 안전한 통증관리를 이끌어 낼 수 있다. 또한 가교히알루론산 겔의 팽윤도(Swelling Ratio)가 상이한 겔을 혼합하여 히알루론산 겔의 분해속도를 단계적으로 조절하여 약물의 방출속도를 일정하게 유지할 수 있는 기술을 실현할 수 있다.
본 발명의 일 예는, 상이한 팽윤도를 갖는 2종의 가교 히알루론산을 포함하는 약물 전달 조성물로서, 상기 상이한 팽윤도를 갖는 히알루론산은 팽윤도 차이가 100% 내지 500% 범위를 가지며, 저팽윤도를 갖는 제1 가교 히알루론산과 고팽윤도를 갖는 제2 가교 히알루론산을 포함하는 것이다.
상기 약물 전달 조성물은, (1)고형분 함량 2중량%의 약물 전달 조성물의 시료를 0.02Hz에서 측정한 복합점도가 500,000~1,500,000cp, (2) 탄성계수가 150 내지 250pa(1Hz) 및 (3) 팽윤도 100 내지 250%로 이루어지는 군에서 선택된 1이상의 물성을 갖는 것일 수 있다.
상기 상이한 팽윤도를 갖는 2종의 가교 히알루론은 팽윤도 차이가 100% 내지 500% 범위를 가지며, 저팽윤도를 갖는 제1 가교 히알루론산과 고팽윤도를 갖는 제2 가교 히알루론산을 포함할 수 있으며, 구체적으로 상기 제1 가교 히알루론산은 팽윤도 50 내지 175%을 가지며, 제2 가교 히알루론산은 팽윤도 150 내지 675%를 갖는 포함하는 것일 수 있다. 본 발명에서 가교 히알루론산의 팽윤도는 하기 수학식 1로 나타낼 수 있으며, 더욱 자세하게는 가교 반응물의 정제 및 분쇄로 얻어진 가교 히알루론산 2g을 25mL의 인산완충용액에 첨가하고, 5분 동안 2,000rpm으로 원심분리하고 상등액을 제거한 후 팽윤된 히알루론산 겔 무게를 측정 하기 수학식 1로 얻어진다. 하기 수학식 1에서 초기 측정된 가교 히알루론산의 겔의 무게는 인산완충용액을 투입하기 전의 무게로서, 예를 들면 가교 반응물의 정제 및 분쇄를 거친 산물로서, 고형분 함량이 0.5 내지 5.0 중량% 또는 1.0 내지 5.0 중량%이고 물의 함량이 95.0 내지 99.0 중량% 또는 95.0 내지 99.5 중량%인 것일 수 있다.
[수학식 1]
팽윤도(%) = (팽윤된 가교 히알루론산 겔의 무게/초기 측정된 가교 히알루론산의 겔의 무게) X 100
본 발명에 따른 약물 전달 조성물의 탄성계수(G')는 레오미터 (rheometer)를 사용하여 0.02 Hz 내지 1 Hz의 진동수 범위에서 측정할 수 있으며, 복합점도는 레오미터 (rheometer)를 사용하여 0.02 Hz 내지 1 Hz의 진동수 범위에서 측정할 수 있다.
상기 저팽윤도를 갖는 제1 가교 히알루론산과 고팽윤도를 갖는 제2 가교 히알루론산은 분자량 1,000 KDa 내지 2,000 KDa 범위의 히알루론산과 가교제 0.3 내지 1.3 몰%를 이용한 가교 반응, 정제 및 분쇄 공정을 포함하는 방법으로 제조될 수 있다. 구체적으로, 상이한 팽윤도를 갖는 2종의 가교 히알루론은 가교반응을 수행하는 단계에서, 상이한 반응 용량으로 가교반응을 수행하여 정제 및 분쇄 공정을 거쳐 제조될 수 있다.
예를 들면, 제1 가교 히알루론산은 가교반응의 용량이 100 내지 800 mL, 바람직하게는 150 내지 800 mL, 150 내지 700 mL, 150 내지 600 mL, 150 내지 550 mL, 200 내지 800 mL, 200 내지 700 mL, 200 내지 600 mL, 200 내지 550 mL, 250 내지 800 mL, 250 내지 700 mL, 250 내지 600 mL, 또는 250 내지 550 mL 일 수 있다. 상기 제1가교 히알룰론산은 저팽윤도를 가지며, 예를 들면 상기 팽윤도 50 내지 175%을 갖는 것일 수 있다. 상기 제2 가교 히알루론산은 가교반응의 용량이 3 내지 50mL, 바람직하게는 5 내지 30 mL 일 수 있으며, 상기 제2가교 히알룰론산은 고팽윤도를 가지며, 예를 들면 상기 팽윤도 150 내지 675%을 갖는 것일 수 있다. 바람직하게는 저팽윤도를 갖는 제1 가교 히알루론산과 고팽윤도를 갖는 제2 가교 히알루론산의 팽윤도 차이는 100% 내지 500%일 수 있다.
본 발명에 따른 약물 전달 조성물은 상이한 팽윤도를 갖는 2종의 가교 히알루론산을 포함하며, 상기 상이한 팽윤도를 갖는 히알루론산은 팽윤도 차이가 100% 내지 500% 범위를 가지며, 저팽윤도를 갖는 제1 가교 히알루론산과 고팽윤도를 갖는 제2 가교 히알루론산을 포함하는 것이다. 구체적인 일예에서, 상기 약물 전달 조성물에 포함되는 저팽윤도를 갖는 제1 가교 히알루론산과 고팽윤도를 갖는 제2 가교 히알루론산의 혼합 중량비 (제1 가교 히알루론산: 제2 가교 히알루론산)는 5:1 내지 1:5, 4:1 내지 4:1, 3:1 내지 1:3, 2:1 내지 1:2, 1: 1 내지 5, 1: 1 내지 4, 1: 1 내지 3, 1:1 내지 2, 또는 1:1일 수 있다.
본 발명에 따른 약물 전달 조성물은, 약물을 포함하여 특정 약물 방출거동을 나타내는 약학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 일예는 본 발명에 따른 상이한 팽윤도를 갖는 2종의 가교 히알루론산을 포함하는 약물 전달 조성물과 약물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약물 전달 조성물과 약물, 예컨대 국소 마취제를 포함하는 약학적 조성물은 누적 방출량이, 24시간에 55~65 중량%, 48시간에 70~85 중량% 및 72시간에 90 중량% 이상의 방출 패턴을 갖는 것이 바람직하다.
상기 약물을 목적하는 방출거동을 달성한다면 특별히 제한없이 사용될 수 있으며, 예를 들면 로피바카인, 부피바카인, 클로르프로카인, 리도카인, 메피바카인, 프로카인, 테트라카인, 레보부피바카인, 및 아티카인으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 국소마취제일 수 있다. 상기 약학적 조성물이 국소 마취제를 포함하는 경우, 국소 마취제의 함량은 0.01 내지 3 중량%, 0.05 내지 3 중량%, 0.075 내지 3 중량%, 0.1 내지 3 중량%, 0.01 내지 1 중량%, 0.05 내지 1 중량%, 0.075 내지 1 중량%, 0.1 내지 1 중량%, 0.01 내지 0.5 중량%, 0.05 내지 0.5 중량%, 0.075 내지 0.5 중량%, 또는 0.1 내지 0.5 중량%, 수 있다.
본 발명에 있어서, 히알루론산 또는 히알루론산은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위가 선형으로 연결되어 있는 생체 고분자 물질로서, 본 발명에서 히알루론산은 히알루론산 자체, 이의 염 또는 이들의 조합을 모두 포함하는 의미로 사용된다. 상기 히알루론산의 염은 예를 들어 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등의 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등의 유기염이 모두 포함되는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서는, 히알루론산 자체, 또는 이의 염을 단독으로, 또는 히알루론산 자체, 또는 이의 염을 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명에서, 상기 히알루론산의 분자량은 분자량 1,000 KDa 내지 2,000 KDa 범위일 수 있다.
가교 히알루론산 중합체 또는 가교 희알루론산 유도체는 상기와 같은 히알루론산 자체 또는 이의 염을 가교제를 사용하여 가교시켜 제조할 수 있다. 가교를 위해서는, 알칼리 수용액 하에서 가교제를 사용하는 방법을 사용할 수 있다. 상기 알칼리 수용액으로는 NaOH, KOH, 바람직하게는 NaOH 수용액을 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 이때 NaOH 수용액의 경우 0.25N 내지 5N의 농도로 사용할 수 있다.
또한 상기 가교된 히알루론산 유도체는 고형분 함량 2중량%의 약물 전달 조성물의 시료를 0.02Hz에서 측정한 복합점도가 500,000~1,500,000cp인 것일 수 있다.
상기 가교제는 둘 또는 그 이상의 에폭시 작용기를 포함하는 화합물로서 다양할 수 있으며, 바람직한 예로 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether) 등을 들 수 있고 1,4-부탄디올디글리시딜에테르가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 가교 알루론산와 가교제를 이용한 가교방법에서, 가교제 0.3 내지 1.3 몰%, 바림작하게는 0.35 내지 1.0 몰%를 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어 "가교도(degree of crosslinking)"는 히알루론산 기반 조성물의 가교결합된 부분 내의 히알루론산 단량체 단위에 대한 가교결합제의 %중량비로 정의된다. 이것은 히알루론산 단량체의 중량비에 대한 가교결합제의 중량비로서 측정된다. 본 발명에서는 특히, 이러한 히알루론산의 가교도(MOD, Degree of Modification, mol%)가 상기와 같은 가교제에 의한 가교를 통해 0.1 몰% 내지 5 몰%, 0.2 내지 5 몰%, 0.25 내지 5 몰%, 0.3 내지 5 몰%, 0.35 내지 5 몰%, 0.4 내지 5몰%, 0.1 몰% 내지 3 몰%, 0.2 내지 3 몰%, 0.25 내지 3 몰%, 0.3 내지 3 몰%, 0.35 내지 3 몰%, 0.4 내지 3몰%, 0.1 몰% 내지 2 몰%, 0.2 내지 2 몰%, 0.25 내지 2 몰%, 0.3 내지 2 몰%, 0.35 내지 2 몰%, 0.4 내지 2몰%, 0.1 몰% 내지 1 몰%, 0.2 내지 1 몰%, 0.25 내지 1 몰%, 0.3 내지 1 몰%, 0.35 내지 1 몰%, 0.4 내지 1몰%, 구체적으로 0.1 몰% 내지 5 물%, 0. 2 내지 4 몰%, 0.3 내지 3 몰%, 0.4 내지 2몰% 또는 0.4 내지 1 몰%일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 상이한 팽윤도를 갖는 적어도 2종의 가교 히알루론산을 포함하는 약물 전달 조성물의 제조방법은
(a)알칼리 수용액 하에서 분자량 1,000 KDa 내지 2,000 KDa 범위의 히알루론산 또는 이의 염과, 가교제 0.3 내지 1.3 몰%를 혼합하여, 적어도 2이상의 상이한 용량으로 가교반응을 수행하여 가교 반응물을 제조하는 단계, 및
(b)상기 얻어진 가교 반응물을 정제 및 분쇄하여, 상이한 팽윤도를 갖는 적어도 2종 이상의 가교 히알루론산을 얻는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 방법으로 제조된 상기 가교 히알루론산 유도체는 고형분 함량이 0.5 내지 5.0 중량% 또는 1.0 내지 5.0중량%이고 물의 함량이 95.0 내지 99.0 중량% 또는 95.0 내지 99.5 중량%인 것일 수 있다.
상기 (a)가교 반응물을 제조하는 단계는, 구체적으로 0.25 내지 2.5 N의 염기성 수용액, 예를 들면 NaOH 수용액에 대해 1 내지 30 중량%의 농도로 히알루론산 또는 이의 염을 넣고, 상기 히알루론산에 대해 0.3 내지 1.3 몰%, 바람직하게는 0.35 내지 1.0 물%의 가교제를 첨가하여 히알루론산 또는 그의 염과 균질한 상태로 혼합하여, 적어도 2이상의 상이한 용량으로 가교반응을 수행하여 가교 반응물을 제조할 수 있다. 구체적인 일 양태로서, 상기 단계에서 히알루론산과 가교제의 가교반응은 10 내지 60 ℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 50 ℃, 가장 바람직하게는 25 내지 40 ℃에서 이루어질 수 있다.
상기 제조방법의 단계(a)의 가교 반응은 상이한 용량으로 가교 반응을 수행한다. 예를 들면 제1 가교 히알루론산은 가교반응의 용량이 100 내지 800 mL, 바람직하게는 150 내지 800 mL, 150 내지 700 mL, 150 내지 600 mL, 150 내지 550 mL, 200 내지 800 mL, 200 내지 700 mL, 200 내지 600 mL, 200 내지 550 mL, 250 내지 800 mL, 250 내지 700 mL, 250 내지 600 mL, 또는 250 내지 550 mL 일 수 있다. 상기 제1가교 히알룰론산은 저팽윤도를 가지며, 예를 들면 상기 팽윤도 50 내지 175%을 갖는 것일 수 있다. 상기 제2 가교 히알루론산은 가교반응의 용량이 3 내지 50mL, 바람직하게는 5 내지 30 mL 일 수 있으며, 상기 제2가교 히알루론산은 고팽윤도를 가지며, 예를 들면 상기 팽윤도 150 내지 675%를 갖는 것일 수 있다. 바람직하게는 저팽윤도를 갖는 제1 가교 히알루론산과 고팽윤도를 갖는 제2 가교 히알루론산의 팽윤도 차이는 100% 내지 500%일 수 있다.
상기 (b) 상이한 팽윤도를 갖는 적어도 2종 이상의 가교 히알루론산을 얻는 단계는, 상기 단계(a)에서 얻어진 가교 반응물을 정제 및/또는 분쇄하는 단계를 수행하여 상이한 팽윤도를 갖는 적어도 2이상의 가교 히알루론산을 얻는다. 상기 정제 및 분쇄를 상이한 용량의 가교반응으로 얻어진 각 가교 반응물에 대해 별도로 수행하여, 상이한 팽윤도를 갖는 적어도 2종 이상의 가교 히알루론산을 얻을 수 있다.
상기 단계(b)에서 저팽윤도를 갖는 제1 가교 히알루론산은 가교반응의 용량이 100 내지 800 mL일 수 있으며, 상기 얻어진 비교적 큰 반응용량의 가교 반응물을 500 내지 2,000 ㎛ 기공직경, 예를 들면 1000㎛ 기공직경을 갖는 체를 이용하여 예비 분쇄하여 예비 분쇄물을 얻는다. 상기 예비 분쇄물을 정제하여 미반응 가교제를 제거하고 pH를 6.5~7.5 수준으로 안정화할 수 있다. 가교제 등을 제거하고자 세척수를 이용하여 가교 히알루론산을 세척할 수 있으며, 세척수는 식염수 또는 인산완충용액 등을 사용할 수 있으나 특별히 제한되지 않는다.
상기 정제된 분쇄물을 20㎛~500㎛, 50㎛~500㎛, 100㎛~500㎛, 150㎛~500㎛, 200㎛~500㎛, 20㎛~450㎛, 50㎛~450㎛, 100㎛~450㎛, 150㎛~450㎛, 또는 200㎛~450㎛ 기공직경, 예를 들면 350 ㎛의 기공직경을 갖는 체를 통과시켜 수행할 수 있다.
상기 단계(b)에서 고팽윤도를 갖는 제2 가교 히알루론산은 3 내지 50mL의 용량으로 가교반응을 수행한 가교 반응물을 얻고, 분쇄공정없이 정제공정을 수행하여 미반응 가교제를 제거하고 pH를 6.5~7.5 수준으로 안정화하였다. 상기 단계(b)에서 가교제 등을 제거하고자 세척수를 이용하여 가교 히알루론산을 세척할 수 있으며, 세척수는 식염수 또는 인산완충용액 등을 사용할 수 있으나 특별히 제한되지 않는다. 고팽윤도를 갖는 제2 가교 히알루론산이 가교 반응물은 정제를 완료한 후에, 분쇄 공정을 수행하며, 상기 분쇄는 20㎛~500㎛, 50㎛~500㎛, 100㎛~500㎛, 150㎛~500㎛, 200㎛~500㎛, 20㎛~450㎛, 50㎛~450㎛, 100㎛~450㎛, 150㎛~450㎛, 또는 200㎛~450㎛ 기공직경, 예를 들면 350 ㎛의 기공직경을 갖는 체를 통과시켜 수행할 수 있다.
상기 예비분쇄, 정제 및 분쇄공정을 수행한 후 얻어지는 제1가교 히알루론산의 고형분 함량은 2.0 중량% 이하, 또는 1.5 중량% 이하, 예를 들면 0.5 내지 2.0 중량%, 0.5 내지 1.5 중량%, 1.0 내지 1.5 중량%, 또는 1.1 내지 1.4 중량%이며, 나머지는 물 함량일 수 있다. 상기 정제 및 분쇄공정을 수행한 후 얻어지는 제2가교 히알루론산의 고형분 함량은 1.5 중량%이상, 2.0 중량%이상, 또는 2.5 중량%이상, 예를 들면 1.5 내지 5.0 중량%, 2.0 내지 5.0 중량%, 2.5 내지 5.0 중량%, 또는 3.0 내지 5.0 중량%일 수 있으며, 총 100중량% 중에서 상기 고형분 함량을 제외한 나머지는 물의 함량일 수 있다.
상기 상이한 팽윤도를 갖는 히알루론산은 팽윤도 차이가 100% 내지 500% 범위를 가지며, 저팽윤도를 갖는 제1 가교 히알루론산과 고팽윤도를 갖는 제2 가교 히알루론산을 포함하는 것일 수 있으며, 또는 상기 제1 가교 히알루론산은 팽윤도 50 내지 175%를 가지며, 제2 가교 히알루론산은 팽윤도 150 내지 675%를 갖는 것일 수 있다.
상기 제조방법의 상기 단계(b)는, 정제 및 분쇄를 상이한 용량의 가교반응으로 얻어진 가교 반응물에 대해 별도로 수행하여, 상이한 팽윤도를 갖는 적어도 2종 이상의 가교 히알루론산을 얻고, 추가로 상기 상이한 팽윤도를 갖는 적어도 2종 이상의 가교 히알루론산을 혼합하는 단계를 포함하는 것일 수 있다. 상기 제1 가교 히알루론산은 상기 가교 반응물을 체로 1차 분쇄, 정제 및 체로 2차 분쇄하는 공정으로 제조될 수 있다. 또한, 상기 제2 가교 히알루론산은 상기 가교반응물을 정제하고 및 체로 분쇄하는 공정으로 제조되는 것일 수 있다.
상기 방법으로 제조된 약물 전달 조성물은, 제품의 고형분 함량으로 조정하고, 용기 충전, 멸균 및 포장하는 공정을 추가로 포함하여 제조될 수 있다.
본 발명은 히알루론산 분쇄를 최소화시키면서 물성을 증가시키는 가교 및 정제기술을 적용한 가교 히알루론산을 약물 전달체로 개발하여, 생체 내 분해기간 및 약물의 방출속도를 조절하고, 1회 투여로도 충분한 약효를 이끌어내 시술 편의성 확보 및 환자에게 보다 효과적이고 안전한 통증관리를 이끌어 낼 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 예에 따라 제조된 가교 히알루론산에 대한 팽윤도를 확인한 결과이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 가교 히알루론산에 대한 탄성계수(G')을 확인한 결과이다.
도 3은 실시예 1에서 제조된 가교 히알루론산에 대한 복합점도(cp)를 확인한 결과이다.
도 4는 실시예 2에서 제조된 가교 히알루론산에 대한 팽윤도를 확인한 결과이다.
도 5는 실시예 2에서 제조된 가교 히알루론산에 대한 탄성계수(G')을 확인한 결과이다.
도 6은 실시예 2에서 제조된 가교 히알루론산에 대한 복합점도(cp)를 확인한 결과이다.
도 7은 실시예 1에서 제조된 가교 히알루론산에 대한 부피바카인의 약물방출 거동을 나타낸 그래프이다.
도 8은 실시예 2에서 제조된 가교 히알루론산에 대한 로피바카인의 약물방출 거동을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 가교 히알루론산에 대한 탄성계수(G')을 확인한 결과이다.
도 3은 실시예 1에서 제조된 가교 히알루론산에 대한 복합점도(cp)를 확인한 결과이다.
도 4는 실시예 2에서 제조된 가교 히알루론산에 대한 팽윤도를 확인한 결과이다.
도 5는 실시예 2에서 제조된 가교 히알루론산에 대한 탄성계수(G')을 확인한 결과이다.
도 6은 실시예 2에서 제조된 가교 히알루론산에 대한 복합점도(cp)를 확인한 결과이다.
도 7은 실시예 1에서 제조된 가교 히알루론산에 대한 부피바카인의 약물방출 거동을 나타낸 그래프이다.
도 8은 실시예 2에서 제조된 가교 히알루론산에 대한 로피바카인의 약물방출 거동을 나타낸 그래프이다.
하기 실시예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명할 것이나, 본 발명의 범위가 하기 실시예로 한정되는 의도는 아니다.
실시예
1: 가교 히알루론산의 제조 및 물성평가
1-1: 가교 히알루론산의 제조
1,500,000 Da의 분자량을 갖는 비가교 히알루론산 (반복단위 분자량 401.3) 100중량부를 0.25N NaOH 용액 400중량부에 용해하여 20 중량%의 히알루론산 용액을 제조하였다. 상기 히알루론산 용액에 가교제인 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르 (1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE)를 0.7 몰%의 비율로 첨가하여, 각각 4개의 상이한 용량으로 반응하였으며, 구체적을 JD001은 400mL, JD002은 5mL, JD003은 15mL, 및 JD004는 25mL의 용량 부피로 분주하여 실온에서 24시간 동안 가교 반응을 수행하여, 상이한 용량을 갖는 가교 반응물을 얻었다.
상기 가교반응 완료 후 JD001는 기공직경 1,000㎛을 갖는 체로 통과시켜 분쇄함으로써, 각 분쇄물의 직경이 약 1,000㎛가 되게 1차 분쇄물을 얻었다. 이후, 상기 JD001의 1차 분쇄물을 인산완충용액으로 수차례 세척하여 미반응 BDDE를 제거하고 pH를 6.5~7.5 수준으로 안정화하였으며, 정제에 소요된 시간은 24시간이었다.
또한, 상기 가교반응이 완료된 JD002, JD003 및 JD004 반응물은 분쇄과정없이 그대로 인산완충용액으로 수차례 세척하여 미반응 BDDE를 제거하고 pH를 6.5~7.5 수준으로 안정화하였다. 상기 정제 공정에 소요된 시간은 JD002 및 JD003 반응물은 약 36시간이었고, JP 0004 반응물은 약 72시간이었다.
상기 얻어진 4가지 반응물 (JD001, JD002, JD003, JD004)에 대하여 pore size 300㎛의 체를 통과시켜 분쇄하였으며, 고형분의 함량을 대한약전의 건조감량 시험방법으로 측정하였다. 상기 분쇄 후 얻어진 반응물의 고형분 함량은 JD001은 1.4 wt/wt%, JD002은 2.2 wt/wt%, JD003은 2.5 wt/wt%, JD004은 3.9 wt/wt%이었다.
고형분 함량 2.0중량%의 시료 제품을 제조하고자, JD001 반응물은 상기 가교 반응의 원료로 사용한 비가교 히알루론산을 첨가하여 2.0 중량 %를 맞추었으며, JD002, JD003, JD004 반응물은 고형분 함량이 2.0중량%를 초과하므로 PBS를 첨가하여 2.0 중량 %로 희석하여 고형분 함량이 2.0 중량%가 되도록 하였다. 상기 얻어진 4가지 시료는 121℃에서 20분간 멸균하여 가교 히알루론산 겔을 제조하였다.
상기 정제 및 분쇄된 JD002~JD004 반응물을 포함하는 시료는, 가교 반응물의 정제 공정에서 수분 흡수가 적어, 약물이 포함된 수용액과 혼합하는 경우 가교 히알루론산이 팽윤되면서 약물을 가교 히알루론산의 내부로 더 많이 혼입할 수 있다. 반면에 가교 반응의 용량이 400mL인 JD001는 통상의 제품에 포함된 고형분 함량 2% 보다 더 낮은 고형분 함량을 가져 더 많은 수분을 흡수한 상태이며, 이에 약물과 혼합하는 경우 혼입할 수 있는 약물량이 다소 낮다.
1-2: 가교 히알루론산의 물성 평가
상기 제조된 가교 히알루론산 JD001, JD002, JP003, JP004, 및 (JP001과 JP004의 중량비 1:1로 포함하는 혼합물)에 대해, 팽윤도 비율, 탄성계수 및 복합점도를 측정하여 그 결과를 표 1와 도 1 내지 도 3에 나타냈다.
(1) 팽윤도
각 샘플 2g을 정확하게 칭량하여 50mL 코니컬 튜브에 투입하고, 25mL의 인산완충용액을 투입한 후에, 15분 동안 100rpm 으로 shaking, 5분 동안 2,000rpm으로 원심분리, 그리고 코니컬 튜브의 상등액을 제거한 후 팽윤된 히알루론산 겔 무게를 측정하였으며, 하기 수학식 1과 같이 팽윤도를 의미한다. 하기 수학식 1에서 초기 측정된 가교 히알루론산의 겔의 무게는 인산완충용액을 투입하기 전의 무게이며, 실질적으로 실시예 1에서 얻어진 고형분 함량이 2.0중량%을 포함하는 시료의 무게이다.
[수학식 1]
팽윤도(%) = (팽윤된 가교 히알루론산 겔의 무게/초기 측정된 가교 히알루론산의 겔의 무게) X 100
(2) 탄성계수
유변학적 특성을 비교하기 위하여 레오미터 (rheometer)를 사용하여 0.02 Hz 내지 1 Hz의 진동수 범위에서 탄성계수(G')를 측정하였다.
(3) 복합점도
유변학적 특성을 비교하기 위하여 레오미터 (rheometer)를 사용하여 0.02 Hz 내지 1 Hz의 진동수 범위에서 복합점도(complex viscosity)를 측정하였다.
[회전형 레오미터(Rotational Rheometer)의 분석조건]
(a) 시험장비 : Rotational Rheometer (KINEXUS pro+)
(b) Frequency: 0.01 ~ 1 Hz
(c) Temperature: 25
(d) Strain: 4 %
(e) Measuring geometry: 40 mm plate
(f) Measuring gap: 0.145 mm
| 명명 | 팽윤도(%) | 저장탄성계수(G') | 복합점도(cP) |
| 시료1-1 (JD001) | 143.29 | 318 | 3,226,514 |
| 시료1-2 (JD002) | 260.74 | 189 | 2,413,216 |
| 시료1-3 (JD003) | 333.90 | 157 | 1,573,636 |
| 시료1-4 (JD004) | 591.25 | 98 | 804,534 |
| 시료1-5 (JD001& JD004) | 221.45 | 219 | 1,078,940 |
팽윤도가 낮을수록 국소마취제 용액과 혼합하여 체내 적용 시 약물방출이 빠르게 진행되며, 반대로 팽윤도가 높을수록 약물방출 속도가 느리게 작용한다. 구체적으로, 도 7에서와 같이 팽윤도가 가장 낮은 JD001의 경우 약물이 가장 빠르게 방출되었으며, 팽윤도가 가장 높은 JD004의 경우에는 약물 방출 속도가 가장 느리게 나타냈다. 가교 히알루론산의 탄성계수가 낮을수록 체내 적용 시 조직 내 퍼짐 정도가 높으며, 즉 넓은 부위에 국소마취제의 통증 감소 효과를 제공할 수 있다. 복합점도는 낮을수록 체내 적용 시 주사바늘을 사용하였을 때 주입력이 낮아 사용이 용이하게 한다. 약물방출 속도에 관련하여 팽윤도 가장 중요한 요인으로 작용하며, 탄성계수 및 복합점도의 경우에는 실제 임상 적용시에 국소마취제의 작용을 보조해주는 요인으로 작용한다. 상기 표 2에 나타낸 가교 히알루론산의 팽윤도는 100~600까지 범위에서 나타났으며, 통증이 가장 심한 3일 동안 JD001과 JD004를 혼합한 조건에서 약물이 안정적으로 방출되는 것을 확인할 수 있었다.
실시예
2: 가교 히알루론산의 제조 및 물성평가
2-1: 가교 히알루론산의 제조
1,500 KDa의 분자량을 갖는 비가교 히알루론산 (반복단위 분자량 401.3) 100중량부를 0.25N NaOH 용액 400중량부에 용해하여 20 중량%의 히알루론산 용액을 제조하였다. 상기 히알루론산 용액에 가교제인 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르 (1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE)를 0.4 몰%의 비율로 첨가하여, 각각 3개의 상이한 용량으로 반응하였으며, 구체적으로 JD005은 400mL, JD006은 5 mL, 및 JD007는 25mL의 용량 부피로 분주하여 실온에서 24시간 동안 가교 반응을 수행하여, 상이한 용량을 갖는 가교 반응물을 얻었다.
1,500 KDa의 분자량을 갖는 비가교 히알루론산을 0.25N NaOH 용액에 용해하여 20 중량%의 히알루론산 용액을 제조하였다. 상기 히알루론산 용액에 가교제인 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르 (1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE)를 0.4 몰%의 비율로 첨가하여, 각각 4개의 상이한 용량으로 반응하였으며, 구체적을 JD005은 400mL, JD006은 5 mL, 및 JD007는 25mL의 용량 부피로 분주하여 실온에서 24시간 동안 가교 반응을 수행하여, 상이한 용량을 갖는 가교 반응물을 얻었다.
상기 가교반응 완료 후 JD005는 1,000㎛ 기공을 갖는 체로 통과시켜 분쇄함으로써, 각 분쇄물의 직경이 약 1,000㎛가 되게 1차 분쇄물을 얻었다. 이후, 상기 JD005의 1차 분쇄물을 인산완충용액으로 수 차례 세척하여 미반응 BDDE를 제거하고 pH를 6.5~7.5 수준으로 안정화하였으며, 정제에 소요된 시간은 24시간이었다.
또한, 상기 가교반응이 완료된 JD006 및 JD007 반응물은 분쇄과정없이 그대로 인산완충용액으로 수 차례 세척하여 미반응 BDDE를 제거하고 pH를 6.5~7.5 수준으로 안정화하였다. 상기 정제 공정에 소요된 시간은 JD006 반응물은 약 36시간이었고, JP 0007 반응물은 약 72시간 이었다.
상기 얻어진 3가지 반응물 (JD005, JD006, JD007)에 대하여 300㎛의 체를 통과시켜 분쇄하였으며, 고형분의 함량을 대한약전 건조감량 시험방법으로 측정하였다. 상기 분쇄후 얻어진 반응물의 고형분 함량은 JD005은 1.1 wt/wt%, JD006은 1.8 wt/wt%, JD007은 2.5 wt/wt%이었다.
고형분 함량 2.0중량%의 시료 제품을 제조하고자, JD005 및 JD006 반응물은 상기 가교 반응의 원료로 사용한 비가교 히알루론산을 첨가하여 고형분 함량 2.0 중량%를 맞추었으며, JD007 반응물은 고형분 함량이 2.0중량%를 초과하므로 PBS를 첨가하여 2.0 중량%로 희석하여 고형분 함량이 2.0 중량%가 되도록 하였다. 상기 얻어진 3가지 시료는 121℃에서 20분간 멸균하여 가교 히알루론산 겔을 제조하였다.
2-2: 가교 히알루론산의 물성 평가
상기 제조된 가교 히알루론산 JD005, JD006, JP007, 및 (JP005와 JP007의 중량비 1:1로 포함하는 혼합물)에 대해, 팽윤도 비율, 탄성계수 및 복합점도를 실시예 1과 동일한 방법으로 측정하여 그 결과를 표 2와 도 4 내지 도 6에 나타냈다.
| 명명 | 팽윤도(%) | 탄성계수(G') | 복합점도(cP) |
| 시료2-1 (JD005) | 63.2 | 88.2 | 287,800 |
| 시료2-2 (JD006) | 138.9 | 90.6 | 328,150 |
| 시료2-3 (JD007) | 221.0 | 90.0 | 299,600 |
| 시료2-4 (JD005& JD007) | 121.9 | 185.4 | 737,650 |
상기 표 2와 도 4 내지 도 6에 나타낸 바와 같이, 상이한 팽윤도를 갖는 JD005+JD007을 1:1로 혼합한 시료와 유사한 팽윤도를 갖는 시료-JD006의 물성을 비교한 경우, 혼합시료는 2배 정도가 증가한 탄성계수(G')을 나타낸다. 낮은 탄성값을 갖는 시료는 조직에 투입 시에 조직 내 퍼짐성이 높으며 조직 내에서 흩어질 가능성이 높다. 따라서, 바람직한 팽윤도 범위는 100~200%인 것으로 확인하였다.
복합점도 분석 데이터의 경우에도 상이한 팽윤도를 갖는 (JD005+JD007)시료를 1:1로 혼합한 시료와 유사한 팽윤도를 갖는 시료-JD006의 물성을 비교한 경우, 혼합시료는 복합점도가 2배 정도 높은 결과를 나타냈다. 따라서, 바람직한 탄성계수(G') 범위는 1Hz 에서 측정한 값이 0~250pa(1Hz)이며, 복합점도는 0.02Hz에서 측정한 값이 500,000~1,500,000cp(0.02Hz) 인 것으로 확인하였다.
실시예
3: 가교 히알루론산을 이용한 약물(
부피바카인
)의
방출거동
평가
실시예 1에서 제조한 가교 히알루론산인 JD001, JP004 및 (JP001과 JP004의 1:1 중량비의 혼합물)을 각각 6g 에 대해, 약물로서 0.75% 부피파카인(bupivacaine) 3g 을 혼합하여 약물 제제를 제조하였다. 대조군로서 비가교 히알루론산 2 중량%를 혼합한 약물 제제와 부피파카인 약물만 포함하는 제제를 제조하였다.
상기 제조된 약물 제제에 대해 각각 투석 백 (MWCO : 12 K-14 K Da)에 넣었다. 그 후 투석백을 있는 튜브에 15ml 인산완충용액으로 침지시켰다. 침지된 투석백이 들어간 50mL 코니칼 튜브를 37 ℃에서 유지되는 진탕 수조에 넣고 100rpm에서 수평으로 진탕시켰다. 그 후 예정된 시간 간격으로, 1.5 mL의 이형 배지 (PBS) 분취량을 회수하고, 전체 이형 매체를 15 mL의 새로운 PBS로 교체하여 싱크 조건을 유지 하였다. 방출된 부피바카인의 정량화는 ZORBAX Eclipse XDB C18 컬럼(4.6mm×250mm, 5μm)과 아세토니트릴/pH 8.0 버퍼(60:40, v/v)를 10분 이상 사용한 역상고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 결정되었다. 약물 방출 거동을 평가하고 그 결과를 도 7에 나타냈다.
도 7의 경시적 약물 방출 거동에 나타낸 바와 같이, 부피바카인 시간대별 누적방출량에서 부피바카인 단독 사용 시 8시간 이내에 99% 방출되었다. 가교 히알루론산 2% 용액의 경우 8시간 경과 후 65.8%, 24시간 경과 후 99%의 부피바카인을 방출하였다. 팽윤도가 비교적 낮은 JD001의 경우 24시간 동안 70%의 방출이 이루어지고, 48시간에 96.7%의 부피바카인 방출되었다. 팽윤도가 높은 JD004의 경우 초기 비교적 낮은 방출속도를 보이며, 72시간에 85.3%의 방출하였다. 또한, JD001과 JD004의 1:1 중량비로 혼합한 약물 전달체는, 방출 초기에 JD001과 같은 방출속도를 보이다가 서서히 방출하는 프로파일을 나타내며, 구체적으로, 약물의 누적 방출량이 24시간에 60%, 48시간에 75% 및 72시간에 90%이상의 방출 패턴을 보였다.
따라서, 체내에 적용 시 국소마취제가 서서히 방출되어 수술 후 가장 통증이 심한 3일 동안 통증을 감소시킬 수 있을 것으로 확인하였다.
실시예
4: 약물(
로피바카인
)의
방출거동
평가
실시예 2에서 제조한 가교 히알루론산인 JD006, JP007 및 (JP005과 JP007의 1:1 중량비의 혼합물)을 각각 6g 에 대해, 약물로서 0.75% 로피바카인(ropivacaine) 3g 을 혼합하여 약물 제제를 제조하였다. 대조군로서 히알루론산 2 중량%를 혼합한 약물 제제와 부피파카인 약물만 포함하는 제제를 제조하였다.
상기 제조된 약물 제제에 대해 실시예 3과 같은 방법으로 약물 방출 거동을 평가하고 그 결과를 도 8에 나타냈다.
도 8의 경시적 약물 방출 거동에 나타낸 바와 같이, HA의 필러의 경우 24시간 이내에 99% 방출되고, JD006과 JD005+JD007 혼합물의 경우 팽윤도가 유사하지만 혼합물의 경우가 72시간까지 방출되는 프로파일을 나타낸다. 구체적으로, JD006약물의 누적 방출량이 24시간에 90%, 48시간에 95%이상의 방출 패턴을 보였다. 또한, JD005+JD007 혼합물을 사용한 경우 약물의 누적 방출량이 24시간에 55~65%, 48시간에 70~85% 및 72시간에 90%의 방출 패턴을 보였다. 따라서, 체내에 적용 시 국소마취제가 서서히 방출되어 수술 후 가장 통증이 심한 3일 동안 통증을 감소시킬 수 있을 것으로 확인하였다.
Claims (22)
- 상이한 팽윤도를 갖는 2종의 가교 히알루론산 겔을 포함하는 약물 전달 조성물로서,
상기 상이한 팽윤도를 갖는 히알루론산 겔은 팽윤도 차이가 100% 내지 500% 범위를 가지며, 저팽윤도를 갖는 제1 가교 히알루론산 겔과 고팽윤도를 갖는 제2 가교 히알루론산 겔을 포함하며,
상기 가교 히알루론산 겔은 0.1 내지 5몰%의 가교도를 가지며,
상기 약물 전달 조성물은 약물의 누적 방출량이, 24시간에 55~65 중량%, 48시간에 70~85 중량% 및 72시간에 90 중량% 이상의 방출 패턴을 갖도록 하며, 상기 약물은 국소마취제이며,
상기 약물 전달 조성물은, 고형분 함량 2중량%의 약물 전달 조성물 시료를 0.02Hz에서 측정한 복합점도가 500,000 내지 1,500,000cp인 것이고, 탄성계수가 150 내지 250pa (1Hz)인,
약물 전달 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 약물 전달 조성물은, 팽윤도 100 내지 250%를 갖는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 가교 히알루론산 겔은 팽윤도 50 내지 175%를 가지며, 제2 가교 히알루론산 겔은 팽윤도 150 내지 675%를 갖는 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 가교 히알루론산 겔과 제2 가교 히알루론산 겔은 혼합 중량비는 3:1 내지 1:3인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 상이한 팽윤도를 갖는 가교 히알루론산 겔은, 분자량 1,000 KDa 내지 2,000 KDa 범위의 히알루론산과 가교제 0.3 내지 1.3 몰%를 이용하여 가교반응으로 얻어진 것인 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 제1 가교 히알루론산 겔은 가교반응의 용량이 100 내지 800 mL이며 상기 제2 가교 히알루론산 겔은 가교반응의 용량이 3 내지 50mL인 것인 조성물.
- 삭제
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 상이한 팽윤도를 갖는 2종의 가교 히알루론산 겔을 포함하는 약물 전달 조성물과 약물을 포함하며, 상기 약물은 국소마취제인, 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 약물은 로피바카인, 부피바카인, 클로르프로카인, 리도카인, 메피바카인, 프로카인, 테트라카인, 레보부피바카인, 및 아티카인으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 국소마취제인 약학적 조성물.
- 알칼리 수용액 하에서 분자량 1,000 KDa 내지 2,000 KDa 범위의 히알루론산 또는 이의 염과, 가교제를 혼합하여, 적어도 2 이상의 상이한 용량으로 가교반응을 수행하여 가교 반응물을 제조하는 단계 및
상기 얻어진 가교 반응물을 정제 및 분쇄하여, 상이한 팽윤도를 갖는 적어도 2종 이상의 가교 히알루론산 겔을 얻는 단계를 포함하며,
상기 정제 및 분쇄를 상이한 용량의 가교 반응으로 얻어진 각 가교 반응물에 대해 별도로 수행하여 상이한 팽윤도를 갖는 적어도 2종 이상의 가교 히알루론산 겔을 얻고, 상기 상이한 팽윤도를 갖는 적어도 2종 이상의 가교 히알루론산 겔을 혼합하는 단계를 포함하는, 상이한 팽윤도를 갖는 적어도 2종의 가교 히알루론산 겔을 포함하는 약물 전달 조성물의 제조방법으로서,
상기 가교 히알루론산 겔은 0.1 내지 5몰%의 가교도를 가지며,
상기 상이한 팽윤도를 갖는 히알루론산 겔은 팽윤도 차이가 100% 내지 500% 범위를 가지며, 저팽윤도를 갖는 제1 가교 히알루론산 겔과 고팽윤도를 갖는 제2 가교 히알루론산 겔을 포함하는 것이며,
상기 약물 전달 조성물은, 고형분 함량 2중량%의 약물 전달 조성물 시료를 0.02Hz에서 측정한 복합점도가 500,000 내지 1,500,000cp인 것이고, 탄성계수가 150 내지 250pa (1Hz)이며,
상이한 팽윤도를 갖는 적어도 2종의 가교 히알루론산 겔을 포함하는 약물 전달 조성물의 제조방법. - 제10항에 있어서, 상기 제1 가교 히알루론산 겔과 제2 가교 히알루론산 겔의 혼합 중량비는 3:1 내지 1:3인 것인 제조방법.
- 삭제
- 삭제
- 제10항에 있어서, 상기 약물 전달 조성물은, 팽윤도 100 내지 250%를 갖는 것인 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 약물 전달 조성물은, 약물의 누적 방출량이, 24시간에 55~65 중량%, 48시간에 70~85 중량% 및 72시간에 90 중량% 이상의 방출 패턴을 갖도록 하며, 상기 약물은 국소마취제인, 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 제1 가교 히알루론산 겔은 가교반응 용량이 100 내지 800 mL이며, 상기 제2 가교 히알루론산 겔은 3 내지 50mL의 용량으로 가교반응을 수행한 것인 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 제1 가교 히알루론산 겔은 팽윤도 50 내지 175%을 가지며, 제2 가교 히알루론산 겔은 팽윤도 150 내지 675%를 갖는 것인 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 제1 가교 히알루론산 겔은 상기 가교반응물을 체로 1차 분쇄, 정제 및 체로 2차 분쇄하는 공정으로 제조되는 것인 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 제2 가교 히알루론산 겔은 상기 가교반응물을 정제하고 및 체로 분쇄하는 공정으로 제조되는 것인 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 가교 반응물을 제조하는 단계는, 분자량 1,000 KDa 내지 2,000 KDa 범위의 히알루론산과 가교제 0.3 내지 1.3 몰%을 가교반응으로 수행하는 것인 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 제1 가교 히알루론산 겔은 가교반응의 용량이 100 내지 800 mL이며 상기 제2 가교 히알루론산 겔은 가교반응의 용량이 3 내지 50mL인 것인 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 가교제는, 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 제조방법.
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