RU2640911C2 - Способ получения композиции на основе гиалуроновой кислоты - Google Patents

Способ получения композиции на основе гиалуроновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2640911C2
RU2640911C2 RU2015101105A RU2015101105A RU2640911C2 RU 2640911 C2 RU2640911 C2 RU 2640911C2 RU 2015101105 A RU2015101105 A RU 2015101105A RU 2015101105 A RU2015101105 A RU 2015101105A RU 2640911 C2 RU2640911 C2 RU 2640911C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
sieve
stage
polymer
composition
product obtained
Prior art date
Application number
RU2015101105A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015101105A (ru
Inventor
Хайко БАРГ
Йозеф ФРИДРИХ
Вольфганг ЛИБЕТРАУ
Роберт Дж. ВОЙГТС
Тим Стефен ЛИГМЕН
Original Assignee
Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа filed Critical Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Publication of RU2015101105A publication Critical patent/RU2015101105A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2640911C2 publication Critical patent/RU2640911C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/0059—Cosmetic or alloplastic implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/042—Gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
    • C08J3/246—Intercrosslinking of at least two polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/59—Mixtures
    • A61K2800/594—Mixtures of polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
    • C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2205/00—Polymer mixtures characterised by other features
    • C08L2205/02—Polymer mixtures characterised by other features containing two or more polymers of the same C08L -group

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области косметологии и дерматологии и представляет собой способ получения композиции для использования в качестве дерматологического наполнителя в косметических и медицинских применениях в форме геля, включающей сшитый первый полимер, необязательно второй полимер, который может быть сшитым или несшитым, и воду, причем первый и второй полимеры выбирают из полисахарида, а способ включает по меньшей мере стадии (i), (ii) и (iv) и необязательно стадию (iii), где стадия (i) заключается в сшивание смеси, включающей в себя первый полимер и воду, стадия (ii) в завершение сшивания после сшивания на стадии (i), стадия (iii) необязательное смешивание продукта, полученного на стадии (ii), со вторым полимером, стадия (iv) заключается в диализе продукта, полученного на стадии (ii) или на стадии (iii), где стадия диализа (iv) включает стадии (iv.1)-(iv.3)(iv.1) экструдирование продукта, полученного на стадии (ii) или (iii), через первое сито и последующее экструдирование экструдированного через первое сито продукта через второе сито, в котором размер отверстий второго сита меньше, чем размер отверстий первого сита; или экструдирование продукта, полученного на стадии (ii) или (iii), через первое сито и последующее экструдирование экструдированного через первое сито продукта через второе сито, и последующее экструдирование экструдированного через второе сито продукта через третье сито, в котором размер отверстий второго сита меньше, чем размер отверстий первого сита, а размер отверстий третьего сита меньше, чем размер отверстий второго сита, где стадия (iv.2) представляет собой заполнение мембраны диализа продуктом, полученным на стадии (iv.1), стадия (iv.3) - обработку заполненной мембраны, полученной на стадии (iv.2), раствором для диализа. Изобретение обеспечивает получение исключительно гомогенных композиций. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 14 пр.

Description

Область, к которой относится изобретение
[0001] Настоящее изобретение относится к способу получения композиции в форме геля, на основе полисахарида, такого как гиалуроновая кислота, к композиции как таковой, к набору, включающему шприц и композицию, а также к применению композиции в качестве дерматологического наполнителя.
Уровень техники
[0002] Известно использование гелей, таких как гидрогели на основе полисахаридов и воды, в качестве дерматологических наполнителей. Такие гели обычно получают способами, включающими химическое сшивание соответствующих полисахаридов в водной среде. Подходящими полисахаридами являются, например, полисахариды на основе гиалуроновой кислоты, поскольку она присутствует в идентичных или подобных композициях в каждом живом организме. Например, гиалуроновая кислота является главным компонентом кожи, где она участвует в восстановлении ткани. Следовательно, она дает минимум побочных эффектов и обеспечивает безопасное применение.
[0003] Патентный документ EP 1818344 относится к процессу для приготовления сшитого геля гиалуроновой кислоты, включающему взбалтывание и перемешивание смеси, содержащей 10 мас./об. % или больше гиалуроновой кислоты, сшивающий агент, а также воду, в кислой или щелочной среде.
[0004] Патентный документ EP 2054039 (WO 2008/018796) относится к вязкоупругой композиции гидрогеля, включающей в себя первые микрочастицы и вторые микрочастицы, способные взаимодействовать друг с другом посредством стереокомплексных взаимодействий, в которой упомянутые первые микрочастицы включают сшитый первый гидрофильный полимер, упомянутые первые микрочастицы включают в себя внешние прививки первых олигомеров или cо-олигомеров, включающих в себя первую хиральную область, включающую в себя первые хиральные мономеры, и в которой упомянутые вторые микрочастицы включают в себя сшитый второй гидрофильный полимер, упомянутая вторые микрочастицы включают в себя внешние прививки вторых олигомеров или cо-олигомеров, включающих в себя вторую хиральную область, включающую в себя вторые хиральные мономеры, имеющие хиральность, которая является противоположной хиральности упомянутых первых хиральных мономеров, причем упомянутая первая хиральная область и упомянутая вторая хиральная область взаимодействуют друг с другом нековалентно. Гидрофильный полимер может быть гиалуроновой кислотой.
[0005] Патентный документ EP 2178923 (WO 2009/018076) относится к процессу для приготовления сшитой гиалуроновой кислоты, который включает в себя контактирование гиалуроновой кислоты со сшивающим агентом на основе полиэтиленгликоля.
[0006] Патентный документ WO 2011/119468 относится к гидрогелю для увеличения мягкой ткани, включающему в себя сшитый биологически совместимый полимер, имеющий сшитые функциональные группы нулевой длины и необязательно по меньшей мере один другой активный ингредиент, включенный в упомянутый сшитый биологически совместимый полимер.
[0007] Патентный документ EP 2152329 (WO 2008/068297) относится к имплантату, который может быть введен подкожно или в кожу в форме однофазного гидрогеля, включающего в себя гель, состоящий из сшитой гиалуроновой кислоты и одной из ее физиологически приемлемых солей.
[0008] Патентный документ EP 2170961 (WO 2009/021526) относится к дисперсии гиалуроновой кислоты для использования в эстетической медицине и ортопедии, в которой дисперсная фаза включает в себя частицы, состоящие из сшитой гиалуроновой кислоты, а непрерывная фаза по существу включает в себя линейную гиалуроновую кислоту.
[0009] Патентный документ EP 1699500 (WO 2005/067994) относится к композиции гиалуроновой кислоты, включающей в себя сшитые, нерастворимые в воде, гидратированные частицы геля гиалуроновой кислоты. Эта композиция может использоваться для наращивания ткани у субъекта, который нуждается в наращивании ткани к способу стабилизации сшитой гиалуроновой кислоты, включающему гидратирование нерастворимой в воде, дегидратированной сшитой гиалуроновой кислоты физиологически совместимым водным раствором, который включает в себя местное обезболивающее, в котором значение модуля G' накопления стабилизированной композиции составляет по меньшей мере приблизительно 110% от значения G' для нестабилизированной композиции, а также к стабилизированной композиции гиалуроновой кислоты.
[0010] Патентный документ WO 2010/015900 относится к наполнителям мягкой ткани, например, к кожным и подкожным наполнителям, на основе гиалуроновых кислот и их фармацевтически приемлемых солей, причем композиции на основе гиалуроновых кислот могут включать в себя терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного анестезирующего средства, например, лидокаина. Композиции на основе гиалуроновых кислот, включающие в себя лидокаин, имеют улучшенную стабильность по сравнению с обычными композициями, включающими в себя лидокаин, например, в том случае, когда они подвергаются стерилизации или когда они хранятся в течение длительного времени. Также предлагаются способы и процессы получения таких композиций на основе гиалуроновой кислоты.
[0011] Патентный документ FR 2919999 относится к косметической композиции или фармацевтической композиции, которая включает в себя гиалуроновую кислоту и двухвалентный катион. Эта композиция может применяться для лечения морщин.
[0012] Патентный документ EP 2254584 (WO 2009/098127) относится к биологически совместимым впрыскиваемым продуктам, способным высвобождать цинк и/или по меньшей мере одну сахаридную соль в форме цинка, к композициям, содержащим упомянутые продукты, а также к их использованию, в частности, для заполнения или увеличения объема биологических тканей или для замены или подкрепления биологической жидкости.
[0013] Патентный документ EP 2155212 (WO 2008/139122) относится к ассоциации гиалуроновой кислоты и по меньшей мере одного ингибитора разложения гиалуроновой кислоты, которая предназначена, в частности, для использования в человеческой дерматологии и пластической хирургии.
[0014] Патентный документ EP 0839159 B1 раскрывает процесс для получения композиции сшитого биологически совместимого полисахаридного геля. Этот процесс включает в себя сшивку полисахарида в присутствии многофункциональных сшивающих агентов, причем формируется вязкоупругий гель.
[0015] Патентный документ EP 1711552 B1 описывает способ для производства биологически совместимого сшитого геля, включающий в себя стадии сшивания биологически совместимого полимера, разбавления сшитого полимера несшитым полимером, и завершения реакции сшивания.
[0016] Патентный документ EP 0466300 B1 относятся к способу получения биологически совместимой жидкой суспензии вязкоупругого геля, включающему в себя смешивание биологически совместимого геля, который включает в себя сшитую гиалуроновую кислоту, со вторым полимером, который может быть, например, гиалуроновой кислотой, для формирования двухфазной смеси, а также к гелю как таковому.
Задачи настоящего изобретения
[0017] Одна задача настоящего изобретения заключается в создании способа получения композиции в форме геля, на основе полисахарида, которая может использоваться в качестве дерматологического наполнителя, причем композиция должна иметь превосходную стабильность, то есть не изменять свои свойства, в частности свои вязкоупругие свойства, после применения, и которая может быть индивидуальным образом подстроена под дерматологические требования. Кроме того, гель должен иметь превосходную совместимость с тканью кожи.
Сущность изобретения
[0018] Эта задача решается с помощью способа получения композиции в форме геля, включающей сшитый первый полимер, необязательно второй полимер, который может быть сшитым или несшитым, и воду, причем первый и второй полимер выбирают из полисахарида; а также с помощью композиции, полученной в соответствии с упомянутым способом.
[0019] В частности, в соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к способу получения композиции в форме геля, включающей сшитый первый полимер, необязательно второй полимер, который может быть сшитым или несшитым, и воду, причем первый и второй полимер выбирают из полисахарида, включающему по меньшей мере стадии (i)-(iv):
(i) сшивание смеси, включающей в себя первый полимер и воду;
(ii) после сшивания на стадии (i) завершение сшивания;
(iii) необязательно смешивание продукта, полученного на стадии (ii), со вторым полимером;
(iv) диализ продукта, полученного на стадии (ii) или на стадии (iii).
[0020] В одном варианте осуществления наличие второго полимера является обязательным. В этом варианте осуществления данный способ требует смешивания продукта, полученного на стадии (ii), со вторым полимером в соответствии со стадией (iii).
[0021] В одном варианте осуществления наличие второго полимера не является необходимым. В этом варианте осуществления данный способ не требует смешивания продукта, полученного на стадии (ii), со вторым полимером в соответствии со стадией (iii).
[0022] В одном варианте осуществления первый и второй полимер может быть одним и тем же.
[0023] В одном варианте осуществления первый и второй полимер могут отличаться друг от друга.
[0024] В одном варианте осуществления первый полимер является сшитым, а второй полимер является несшитым.
[0025] В одном варианте осуществления первый и второй полимер выбирают из гиалуроновой кислоты и ее соли.
[0026] В одном варианте осуществления первый и второй полимер выбирают из гиалуроновой кислоты или ее соли.
[0027] В одном варианте осуществления соль гиалуроновой кислоты является натриевой солью.
[0028] В одном варианте осуществления первый полимер, используемый на стадии (i), имеет значение молекулярной массы Mw от 1,5 МДальтон до менее чем 3,5 МДальтон, или от 2,0 МДальтон до менее чем 3,5 МДальтон, или от 2,5 МДальтон до менее чем 3,0 МДальтон.
[0029] В одном варианте осуществления второй полимер, используемый на стадии (iii), имеет значение молекулярной массы по меньшей мере 3,0 МДальтон или по меньшей мере 3,5 МДальтон.
[0030] В одном варианте осуществления масса второго полимера составляет меньше чем 5% от массы первого полимера, или меньше чем 4%, например, находится в диапазоне от 0,01 до 5%, или находится в диапазоне от 0,1 до 4%, или находится в диапазоне от 0,1 до 2,5%, или находится в диапазоне от 0,2 до 2,0%, или находится в диапазоне от 0,5 до 1,5%.
[0031] В одном варианте осуществления данный способ включает в себя после стадии (iv) дополнительную стадию (v):
(v) добавление анестезирующего или антиаритмического средства, такого как лидокаин, или лидокаин гидрохлорид, или лидокаин гидрохлорид моногидрат, или тетракаин, к продукту, полученному на стадии (iv).
[0032] В одном варианте осуществления данный способ включает в себя после стадии (iv) или после стадии (v), дополнительную стадию (vi):
(vi) заполнение шприца продуктом, полученным на стадии (iv) или стадии (v), и его стерилизация.
[0033] В одном варианте осуществления смесь, получаемая на стадии (i), дополнительно включает в себя щелочной фосфатный буфер.
[0034] В одном варианте осуществления упомянутый второй полимер обеспечивается на стадии (iii) в форме смеси с фосфатным буфером.
[0035] В одном варианте осуществления упомянутое анестезирующее или антиаритмическое средство, такое как лидокаин или тетракаин, обеспечиваемое на стадии (v), обеспечивается в форме смеси с фосфатным буфером.
[0036] В одном варианте осуществления температура реакции на стадии (i) составляет от 0°C до 40°C, например, от 15°C до 40°C; или от 25°C до 35°C, или от 25°C до 30°C; или от 30°C до 35°C.
[0037] В одном варианте осуществления температура реакции на стадии (ii) составляет от 0°C до 30°C, например, от 0°C до 10°C; или от 3°C до 7°C.
[0038] В одном варианте осуществления температура реакции на стадии (iii) составляет от 0°C до 30°C, например, от 0°C до 10°C; или от 3°C до 7°C.
[0039] В одном варианте осуществления температура реакции на стадии (iv) составляет от 0°C до 30°C, например, от 0°C до 10°C; или от 3°C до 7°C.
[0040] В одном варианте осуществления на стадии (i) в качестве сшивающего агента используется диглицидиловый эфир.
[0041] В одном варианте осуществления на стадии (i) в качестве сшивающего агента используется 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир (BDDE).
[0042] В одном варианте осуществления стадия (ii) включает в себя стадию (ii.1):
(ii.1) обработка продукта, полученного на стадии (i), кислотой.
[0043] В одном варианте осуществления стадия (ii) включает в себя стадии (ii.1) и (ii.2):
(ii.1) обработка продукта, полученного на стадии (i), кислотой;
(ii.2) экструдирование продукта, полученного на стадии (ii.1); или
экструдирование продукта, полученного на стадии (ii.1), через сито; или
экструдирование продукта, полученного на стадии (ii.1), через сито, имеющее размер отверстий сита в диапазоне от 500 мкм до 600 мкм.
[0044] В одном варианте осуществления, упомянутая стадия диализа в соответствии со стадией (iv) дополнительно включает стадии (iv.1)-(iv.3):
(iv.1) экструдирование продукта, полученного на стадии (iii), через первое сито и последующее экструдирование экструдированного через первое сито продукта через второе сито, в котором размер отверстий сита меньше, чем размер отверстий первого сита; или
экструдирование продукта, полученного на стадии (iii), через первое сито и последующее экструдирование экструдированного через первое сито продукта через второе сито, и последующее экструдирование экструдированного через второе сито продукта через третье сито, в котором размер отверстий второго сита меньше, чем размер отверстий первого сита, а размер отверстий третьего сита меньше, чем размер отверстий второго сита;
(iv.2) заполнение мембраны диализа продуктом, полученным на стадии (iv.1);
(iv.3) обработка заполненной мембраны, полученной на стадии (iv.2), раствором для диализа.
[0045] В одном варианте осуществления упомянутая стадия диализа в соответствии со стадией (iv) дополнительно включает стадии (iv.1)-(iv.3):
(iv.1) экструдирование продукта, полученного на стадии (iii), через первое сито, имеющее размер отверстий в диапазоне от 325 мкм до 425 мкм; и последующее экструдирование экструдированного через первое сито продукта через второе сито, имеющее размер отверстий в диапазоне от 175 мкм до 225 мкм; и последующее экструдирование экструдированного через второе сито продукта через третье сито, имеющее размер отверстий в диапазоне от 110 мкм до 170 мкм;
(iv.2) заполнение продуктом, полученным на стадии (iv.1), мембраны диализа, имеющей молекулярную массу в диапазоне от 12000 до 14000 Дальтон;
(iv.3) обработка заполненной мембраны, полученной на стадии (iv.2), раствором для диализа.
[0046] Любой из вышеупомянутых вариантов осуществления может быть скомбинирован по меньшей мере с одним дополнительным вариантом осуществления, выбранным из вышеупомянутых вариантов осуществления.
[0047] В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к композиции в форме геля, включающей сшитый первый полимер, необязательно второй полимер, который может быть сшитым или несшитым, и воду, причем первый и второй полимер выбирают из полисахарида, получаемого с помощью способа в соответствии с первым аспектом, или в соответствии со способом первого аспекта и любого варианта осуществления или любой комбинации по меньшей мере двух вариантов осуществления, определенных в этом аспекте.
[0048] В соответствии с третьим аспектом настоящее изобретение относится к набору, включающему шприц и композицию в соответствии со вторым аспектом, или композицию, полученную согласно способу в соответствии с первым аспектом.
[0049] В соответствии с четвертым аспектом настоящее изобретение относится к применению композиции в соответствии со вторым аспектом, или к применению композиции, полученной в соответствии с первым аспектом для косметического применения.
[0050] В одном варианте осуществления композиция используется в качестве дерматологического наполнителя.
[0051] В соответствии с пятым аспектом настоящее изобретение относится к композиции в форме геля в соответствии со вторым аспектом, для применения в качестве лекарственного средства.
Подробное описание
[0052] В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к способу получения композиции, включающей сшитый первый полимер, необязательно второй полимер, который может быть сшитым или несшитым, и воду, причем первый и второй полимер выбирают из полисахарида, включающему по меньшей мере стадии (i)-(iv):
(i) сшивание смеси, включающей в себя первый полимер и воду;
(ii) после сшивания на стадии (i) завершение сшивания;
(iii) необязательное смешивание продукта, полученного на стадии (ii), со вторым полимером;
(iv) диализ продукта, полученного на стадии (ii) или на стадии (iii).
[0053] Используемый в данном раскрытии термин «композиция» охватывает продукт, включающий сшитый первый полимер, необязательно второй полимер, который может быть сшитым или несшитым, и воду.
[0054] В одном варианте осуществления композиция является гелем, таким как гидрогель. Используемый в настоящем документе термин «гель» охватывает продукт, который имеет как вязкие, так и эластичные свойства. Таким образом, этот термин охватывает вязкоупругий продукт. В популярной литературе гель иногда характеризуется как желеобразный материал. Вязкоупругие свойства геля могут быть определены путем определения модуля потерь и динамического модуля упругости геля.
[0055] Отношение между модулем потерь G'' и динамическим модулем упругости G' может быть выражено коэффициентом потерь tanδ=G''/G'. Чем выше коэффициент потерь, тем больше свойства продукта приближаются к ньютоновской жидкости. Вязкость продукта может быть выражена в терминах η*. Подходящие способы для определения tanδ и η* являются известными в данной области техники.
[0056] Композиция или композиция в форме геля в соответствии с настоящим изобретением, в обязательном порядке требует использования в способе по настоящему изобретению полисахарида в качестве первого полимера, и если используется второй полимер, также использования полисахарида в качестве второго полимера.
[0057] Используемый в настоящем документе термин «полисахарид» охватывает молекулу углевода, состоящую из или включающую в себя повторяющиеся блоки мономера, соединенные вместе гликозидными связями. В большинстве случаев полисахарид содержит более 10 моносахаридных блоков. Примерами полисахарида являются такие полисахариды, как крахмал, гликогены, целлюлоза, хитин или гиалуроновая кислота, или их смеси.
[0058] В предпочтительном варианте осуществления полисахарид является гиалуроновой кислотой. Гиалуроновая кислота может быть обеспечена в форме ее соли, такой как натриевая соль. Также возможно обеспечить смесь кислоты и ее соли, такой как натриевая соль.
[0059] Таким образом, используемый в настоящем документе термин «гиалуроновая кислота» является синонимом таким терминам, как «гиалуронан» или «гиалуронат». В последующем тексте название гиалуроновой кислоты может сокращаться как «HA».
[0060] Гиалуроновая кислота представляет собой несшитый полимер дисахаридов. Она может иметь в длину вплоть до 25000 блоков дисахарида. Молекулярная масса гиалуроновой кислоты может колебаться от 5000 до 20000000 Дальтон.
[0061] Гиалуроновая кислота имеет общепризнанное значение в данной области техники. Она является коммерчески доступной в виде различных сортов, имеющих различные молекулярные массы (Mw) и/или различные распределения молекулярной массы. Она является доступной в несшитой форме, которая используется в качестве исходного материала на стадии (i) способа в соответствии с настоящим изобретением.
Стадия (i)
[0062] Стадия (i) требует сшивания смеси, включающей в себя первый полимер и воду.
[0063] Используемый в настоящем документе термин «сшивание» охватывает связывание по меньшей мере двух различных полимерных цепей полисахарида посредством химической связи или химических связей. Как следствие, молекулярная масса первого полимера увеличивается, и таким образом увеличивается вязкость и/или эластичность.
[0064] В одном варианте осуществления сшивание выполняется посредством сшивающего химического соединения.
[0065] Подходящие сшивающие химические соединения для сшивания полисахаридов, таких как гиалуроновые кислоты, известны в данной области техники.
[0066] В одном варианте осуществления в способе в соответствии с настоящим изобретением может использоваться сшивающее химическое соединение на основе эпоксидной структуры.
[0067] В одном варианте осуществления для сшивания используется диглицидиловый эфир.
[0068] В одном варианте осуществления для сшивания используется 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир (BDDE). Это соединение является коммерчески доступным.
[0069] В одном варианте осуществления сшивающее химическое соединение используется в количестве от 5 до 15% (объем сшивающего химического соединения/масса гиалуроновой кислоты), например от 6 до 14% (об./мас.), или от 7 до 12% (об./мас.).
[0070] Предпочтительно температура в реакции сшивания в соответствии со стадией (i) является управляемой.
[0071] В одном варианте осуществления сшивание в соответствии со стадией (i) производится в диапазоне температур от 0°C до 40°C.
[0072] В другом варианте осуществления температура на стадии (i) регулируется таким образом, чтобы реакция протекала в диапазоне температур от 15°C до 40°C.
[0073] В одном варианте осуществления температура на стадии (i) составляет от 25°C до 35°C.
[0074] В одном варианте осуществления температура на стадии (i) регулируется таким образом, чтобы сшивание протекало в диапазоне температур от 25°C до 30°C.
[0075] В другом варианте осуществления температура на стадии (i) регулируется таким образом, чтобы сшивание протекало в диапазоне температур от 30°C до 35°C, или от температуры выше 30°C до 35°C.
[0076] Такие температуры или диапазоны температур могут гарантировать очень однородное сшивание и избежать неоднородных частиц в максимально возможной степени. Кроме того, в одном варианте осуществления управление температурой позволяет осуществлять нестандартную настройку вязкоупругих свойств композиции в соответствии с настоящим изобретением.
[0077] В одном варианте осуществления, если сшивание в соответствии со стадией (i) выполняется при более высокой температуре, например, в диапазоне температур от более 30°C до 35°C, вязкоупругие свойства получающейся композиции в форме геля, становятся более интенсивными по сравнению с композицией, в которой сшивание было выполнено при более низкой температуре, например, при температуре от 25°C до 30°C. Такие различия могут быть охарактеризованы путем определения динамического модуля упругости и модуля потерь композиции в соответствии со способами, известными в данной области техники. Соответственно, в одном варианте осуществления подходящий выбор температуры реакции на стадии (i) обеспечивает получение композиций, таких как гели, имеющих различные вязкоупругие свойства.
[0078] Используемый в настоящем документе термин «смесь» охватывает комбинацию двух или больше веществ, которые смешиваются, но не соединяются химически друг с другом. Таким образом, термин «смесь» относится к физической комбинации первого полимера, который является полисахаридом, и воды. Смесь может быть обеспечена в форме раствора, или суспензии, или коллоида.
[0079] Первый полимер, то есть первый полисахарид, то есть гиалуроновая кислота в большинстве случаев имеет молекулярную массу Mw в диапазоне от 1,0 до 4,0 МДальтон, или от 1,5 МДальтон до менее чем 3,5 МДальтон, или от 2,0 МДальтон до менее чем 3,5 МДальтон. Эти диапазоны молекулярной массы Mw относятся к диапазонам перед сшиванием, соответственно.
[0080] В одном варианте осуществления первый полисахарид имеет молекулярную массу Mw от 2,5 МДальтон до менее чем 3,0 МДальтон, опять же перед сшиванием.
[0081] Вода может быть обеспечена в форме трубопроводной воды, дистиллированной воды или деминерализованной воды.
[0082] В одном варианте осуществления смесь, используемая на стадии (i), дополнительно включает в себя буферный раствор.
[0083] В одном варианте осуществления буферный раствор является фосфатным буферным раствором.
[0084] В одном варианте осуществления упомянутый фосфатный буферный раствор изготавливается из хлористого натрия, двухосновного безводного фосфорнокислого натрия, одноосновного дигидрофосфата натрия и воды.
[0085] В одном варианте осуществления буфер является щелочным буфером.
[0086] В одном варианте осуществления значение pH буфера составляет от 6,8 до 7,6, или от 7,0 до 7,4, или от 7,1 до 7,3.
[0087] В одном варианте осуществления значение pH заключительной композиции, подготовленной в соответствии со способом по настоящему изобретению, поддерживается в диапазоне от 6,5 до 7,5, например от 6,7 до 7,2, или от 6,8 до 7,1 или от 6,8 до 6,9. Такое значение pH может поддерживать совместимость композиции с кожной тканью. Для регулировки упомянутого значения pH в одном варианте осуществления используется упомянутый буфер.
[0088] В одном варианте осуществления стадия (i) может быть выполнена путем смешивания первого полимера, воды, сшивающего химического соединения и необязательно буферного раствора, и перемешивания смеси в течение предопределенного времени при одновременном регулировании температуры так, чтобы она не превышала предопределенного заданного значения.
Стадия (ii)
[0089] Стадия (ii) требует после сшивания на стадии (i) завершение сшивания.
[0090] Завершение реакции сшивания в соответствии со стадией (ii) является обязательно необходимым, поскольку в противном случае могут быть получены композиция или гели, имеющие слишком высокие вязкость или вязкость и эластичность для использования в качестве дерматологического наполнителя, соответственно вязкость или вязкоупругие свойства композиции или геля не являются постоянными, поскольку гель содержит соединения, которые могут вызывать сшивание, например сшивающее химическое соединение, используемое на стадии (i).
[0091] По существу каждое соединение, способное реагировать со сшивающим химическим соединением и таким образом дезактивировать его, может использоваться для завершения реакции сшивания.
[0092] Так как в одном варианте осуществления на стадии (i) используются сшивающие химические соединения эпоксидного типа, завершение сшивания может быть произведено посредством добавления соединений, которые расщепляют эпоксидную функциональную группу, так что никакого дальнейшего сшивания с подходящими группами в полисахариде произойти не может.
[0093] В одном варианте осуществления расщепление эпоксида и таким образом завершение сшивания на стадии (i) может быть произведено кислотой. Для того, чтобы завершить сшивание, могут использоваться органические кислоты, а также минеральные кислоты.
[0094] В одном варианте осуществления используется минеральная кислота, такая как соляная кислота.
[0095] Соединение, используемое для завершения реакции сшивания, может быть применено в буферном растворе, например, в буферном растворе, используемом на стадии (i).
[0096] Такой раствор может быть определен как «раствор для закалки». Соответственно, завершение реакции сшивания в соответствии со стадией (ii) может быть произведено путем закалки сшитой смеси, полученной в соответствии со стадией (i).
[0097] В одном варианте осуществления завершение сшивания в соответствии со стадией (ii) производится в диапазоне температур от 0°C до 30°C.
[0098] В другом варианте осуществления температура на стадии (ii) регулируется таким образом, чтобы она не превышала температуру 20°C или 15°C.
[0099] В одном варианте осуществления температура на стадии (ii) составляет от 0°C до 10°C, или от 3°C до 7°C, например, 5°C.
[00100] Завершение реакции сшивания в соответствии со стадией (ii) может быть произведено путем добавления соединения, используемого для завершения, к смеси в соответствии со стадией (i), и например, перемешивания его в течение предопределенного времени.
[00101] Завершение реакции сшивания является критическим для способа в соответствии с настоящим изобретением, поскольку полученная таким образом композиция или гель имеет превосходную стабильность, то есть она не изменяет свои свойства, в частности, свою вязкость или свои вязкоупругие свойства, после применения, например, после использования в качестве дерматологического наполнителя в кожной ткани.
[00102] В одном варианте осуществления завершение может быть дополнительно поддержано путем экструдирования на стадии (ii) сшитого продукта, полученного на стадии (i), например, путем экструдирования продукта через сито. Не привязываясь к какой-либо конкретной теории, считается, что высокие усилия сдвига, прикладываемые во время экструдирования, обеспечивают полное смешивание в композиции или геле сшивающего химического соединения и соединения, используемого для завершения реакции сшивания. Как следствие, сшивающее химическое соединение полностью или почти полностью инактивируется, предотвращая таким образом дальнейшее сшивание и, следовательно, дальнейшее нежелательное увеличение молекулярной массы и вязкости и/или эластичности.
[00103] Термин «экструдирование через сито» охватывает такие термины, как «прохождение через сито», или «выдавливание через сито» или «направление через сито» или «фильтрация».
[00104] Таким образом, в одном варианте осуществления стадия (ii) включает в себя стадию (ii.1):
(ii.1) экструдирование сшитого продукта, полученного на стадии (i).
[00105] В другом варианте осуществления стадия (ii) включает в себя стадии (ii.1) и (ii.2):
(ii.1) обработка кислотой продукта, полученного на стадии (i);
(ii.2) экструдирование продукта, полученного на стадии (ii.1); или экструдирование продукта, полученного на стадии (ii.1), через сито.
[00106] В другом варианте осуществления стадия (ii) включает в себя стадии (ii.1) и (ii.2):
(ii.1) обработка кислотой продукта, полученного на стадии (i);
(ii.2) экструдирование продукта, полученного на стадии (ii.1); или
экструдирование продукта, полученного на стадии (ii.1), через сито; или
экструдирование продукта, полученного на стадии (ii.1), через сито, имеющее размер отверстий в диапазоне от 500 мкм до 600 мкм.
[00107] В одном варианте осуществления размер отверстий сита, используемого на стадии (ii.2), составляет приблизительно 560 мкм, например 558,8 мкм (0,022 дюйма).
Стадия (iii)
[00108] Дополнительная Стадия (iii) требует смешивания продукта, полученного на стадии (ii), со вторым полимером.
[00109] В одном варианте осуществления наличие второго полимера не является необходимым, и таким образом в последовательности реакций стадий (i)-(iv) стадия (iii) опускается.
[00110] В другом варианте осуществления наличие второго полимера является необходимым, и таким образом стадия (iii) обязательно выполняется в последовательности реакций стадий (i)-(iv).
[00111] Используемый в настоящем документе термин «смешивание» охватывает смешивание сшитого полимера, полученного на стадии (ii), со вторым полимером, используемым на стадии (iii), причем полученная смесь, включающая сшитый первый полимер и второй полимер, который также может быть сшитым, однако может также быть обеспечен и в несшитой форме, имеет различные физические свойства по отношению к первому и ко второму полимеру.
[00112] Второй полимер также является полисахаридом. Этот полимер может быть тем же самым полимером, что и первый полимер, или может отличаться от него.
[00113] Таким образом, в одном варианте осуществления второй полимер является той же самой гиалуроновой кислотой, что и первый полимер, используемый на стадии (i), или гиалуроновой кислотой, которая отличается от гиалуроновой кислоты, используемой на стадии (i).
[00114] В одном варианте осуществления первый полимер имеет ту же самую молекулярную массу, что и второй полимер. В другом варианте осуществления их молекулярные массы отличаются от друг друга. Термин «молекулярная масса» упомянутого второго полимера относится к соответствующей молекулярной массе упомянутого полимера перед смешиванием и опциональным сшиванием упомянутого второго полимера.
[00115] В одном варианте осуществления второй полимер имеет молекулярную массу по меньшей мере 3,0 МДальтон, или по меньшей мере 3,5 МДальтон, или по меньшей мере 4,0 МДальтон.
[00116] В одном варианте осуществления второй полимер имеет молекулярную массу по меньшей мере 3,0 МДальтон, причем верхний предел составляет 20 МДальтон, или 10 МДальтон, или 8 МДальтон, или 6 МДальтон, или 4 МДальтон, соответственно.
[00117] В одном варианте осуществления второй полимер имеет молекулярную массу по меньшей мере 3,5 МДальтон, причем верхний предел составляет 20 МДальтон, или 10 МДальтон, или 8 МДальтон, или 6 МДальтон, или 4 МДальтон, соответственно.
[00118] В одном варианте осуществления второй полимер имеет молекулярную массу по меньшей мере 4,0 МДальтон, причем верхний предел составляет 20 МДальтон, или 10 МДальтон, или 8 МДальтон, или 6 МДальтон, или 4 МДальтон, соответственно.
[00119] В одном варианте осуществления второй полимер обеспечивается в буфере, таком как буфер, который может использоваться на стадии (i) или на стадии (ii).
[00120] В одном варианте осуществления смешивание в соответствии со стадией (iii) производится в диапазоне температур от 0°C до 40°C или от 0°C до 30°C.
[00121] В другом варианте осуществления температура на стадии (iii) регулируется таким образом, чтобы ее значение не превышало 20°C или 15°C.
[00122] В одном варианте осуществления температура на стадии (iii) составляет от 0°C до 10°C, или от 3°C до 7°C; например 5°C.
[00123] В одном варианте осуществления смешивание в соответствии со стадией (iii) выполняется путем перемешивания со вторым полимером сшитого продукта, в котором сшивание было завершено в соответствии со стадией (ii).
[00124] В одном варианте осуществления масса второго полимера по массе первого полимера составляет меньше чем 5%, или меньше чем 4%, например, находится в диапазоне от 0,01 до 5%, или находится в диапазоне от 0,1 до 4%, или находится в диапазоне от 0,1 до 2,5%, или находится в диапазоне от 0,2 до 2,0%, или находится в диапазоне от 0,5 до 1,5%.
[00125] В одном варианте осуществления стадия (iii) позволяет индивидуальную подстройку свойств вязкости и эластичности, или вязкости или эластичности целевой композиции или геля, которые являются существенными для ее использования в качестве дерматологического наполнителя. Такие свойства могут быть достигнуты путем выбора подходящего диапазона температур на стадии (i) и/или массового соотношения между первым и вторым полимерами на стадии (iii) и/или количества сшивающего химического соединения, используемого на стадии (i) и необязательно используемого для второго полимера, при условии, что второй полимер используется на стадии (iii) и используется в сшитой форме.
[00126] Кроме того, использование второго полимера на стадии (iii) может улучшить текучесть композиции через сито, если стадия выполняется экструдирования через сито. Тогда в большинстве случаев более низкие силы экструдирования необходимы для того, чтобы экструдировать композицию через упомянутое сито или сита по сравнению с композицией, не содержащей упомянутого второго полимера. Кроме того, использование второго полимера в несшитой форме может выгодно улучшить текучесть композиции в соответствии с настоящим изобретением через иглу шприца, который используется для инъекции композиции для косметического применения. В свою очередь, меньшая сила может использоваться для того, чтобы выдавливать композицию через упомянутую иглу.
Стадия (iv)
[00127] Стадия (iv) требует диализа продукта, полученного на стадии (ii) или (iii).
[00128] В одном варианте осуществления эта стадия служит для удаления посторонних соединений или частиц из геля, полученного на стадии (iii). Посторонние соединения или частицы могли бы отрицательно воздействовать на физические свойства композиции в форме геля, и/или могли бы оказать негативное влияние на совместимость композиции или геля с кожной тканью. Таким образом, в одном варианте осуществления стадия (iv) служит для снижения или для предотвращения возможных воспалительных реакций, когда композиция в соответствии с настоящим изобретением вводится в кожную ткань.
[00129] В другом варианте осуществления эта стадия служит для регулировки набухания геля, полученного на стадии (ii) или стадии (iii).
[00130] Используемый в настоящем документе термин «набухание» или «способность к набуханию» охватывает водопоглощение геля.
[00131] В одном варианте осуществления набухание полученного на стадии (iii) геля при выполнении стадии (iv), то есть водопоглощение во время диализа, составляет от 5 до 25% по общей массе геля, например от 6 до 23%, или от 7 до 22%, или от 9 до 21%.
[00132] В другом варианте осуществления набухание или водопоглощение составляет от 7 до 18%, или от 8 до 15%.
[00133] В одном варианте осуществления такое набухание или водопоглощение создает давление набухания, которое позволяет матрице из гиалуроновой кислоты выдерживать сжимающие усилия, например, когда она введена в кожную ткань и упомянутая кожная ткань подвергается воздействию сжимающего усилия.
[00134] В одном варианте осуществления стадия (iv) служит для удаления посторонних соединений или частиц из геля, полученного на стадии (ii) или стадии (iii), а также для регулировки набухания геля, полученного на стадии (ii) или стадии (iii).
[00135] Таким образом, стадия (iv) служит, среди прочего, для обеспечения дополнительно улучшенной композиции гиалуроновой кислоты по сравнению с продуктами, известными в данной области техники.
[00136] Таким образом, кроме стадии (ii) (завершение сшивания), стадия (iv) (диализ) является дополнительной критически важной ступенью реакции в последовательности стадий, требуемых для получения композиции в форме геля в соответствии с настоящим изобретением. В частности, комбинация стадии (ii) и стадии (iv) в последовательности реакций в соответствии с настоящим изобретением позволяет обеспечить композицию в форме геля, имеющую свойства, которые должны быть достигнуты в соответствии с поставленной проблемой.
[00137] В одном варианте осуществления диализ выполняется с использованием мембраны диализа, имеющей предопределенную номинально отсекаемую молекулярную массу. Такие мембраны диализа являются коммерчески доступными.
[00138] Используемый в настоящем документе термин «граница пропускания молекулярной массы (molecular weight cut off, MWCO)» относится к растворенному веществу с самой низкой молекулярной массой (в Дальтон), определенный процент которого сохраняется мембраной, используемой для диализа, или относится к молекулярной массе, при которой определенный процент растворенного вещества не диффундирует через мембрану.
[00139] Коммерчески доступные мембраны диализа обычно имеют значения границы пропускания молекулярной массы, которые колеблются от 1000 до 100000 Дальтон.
[00140] В одном варианте осуществления используемая мембрана диализа имеет значение границы пропускания молекулярной массы в диапазоне от 12000 до 14000 Дальтон.
[00141] В одном варианте осуществления диализ выполняется с использованием раствора для диализа, включающего в себя буфер.
[00142] В одном варианте осуществления буфер является буфером, используемым на стадии (i), или используемым на стадии (ii), или используемым на стадии (iii).
[00143] В одном варианте осуществления диализ в соответствии со стадией (iv) производится в диапазоне температур от 0°C до 30°C.
[00144] В другом варианте осуществления температура на стадии (iv) регулируется таким образом, чтобы ее значение не превышало 20°C или 15°C.
[00145] В одном варианте осуществления температура на стадии (iv) составляет от 0°C до 10°C, или от 3°C до 7°C, например, 5°C.
[00146] В одном варианте осуществления способ в соответствии с настоящим изобретением выполняется таким образом, что температура на стадии (i) составляет от 25°C до 35°C, а температура на стадиях (ii)-(iv) составляет от 0°C до 10°C, соответственно; или способ в соответствии с настоящим изобретением выполняется таким образом, что температура на стадии (i) составляет от 25°C до 35°C, а температура на стадиях (ii)-(iv) составляет от 3°C до 7°C, например, 5°C, соответственно.
[00147] В одном варианте осуществления перед диализом продукта, полученного на стадии (iii), продукт может быть подвергнут стадии экструдирования через сито или нескольким стадиям экструдирования через сито для того, чтобы дополнительно гомогенизировать продукт и соответственно удалить неоднородные частицы или любые дополнительные частицы, которые могли бы отрицательно повлиять на использование продукта в качестве дерматологического наполнителя.
[00148] В одном варианте осуществления упомянутая стадия диализа (iv) включает стадии (iv.1)-(iv.3):
(iv.1) экструдирование продукта, полученного на стадии (ii) или стадии (iii), через первое сито и последующее экструдирование экструдированного через первое сито продукта через второе сито, в котором размер отверстий сита меньше, чем размер отверстий первого сита; или
экструдирование продукта, полученного на стадии (ii) или стадии (iii), через первое сито, и последующее экструдирование экструдированного через первое сито продукта через второе сито, и последующее экструдирование экструдированного через второе сито продукта через третье сито, в котором размер отверстий второго сита меньше, чем размер отверстий первого сита, а размер отверстий третьего сита меньше, чем размер отверстий второго сита;
(iv.2) заполнение мембраны диализа продуктом, полученным на стадии (iv.1);
(iv.3) обработка заполненной мембраны, полученной на стадии (iv.2), раствором для диализа.
[00149] Такое использование сит перед диализом может дополнительно поддержать эффективность стадии диализа. Подходящий выбор номеров сит дополнительно поддерживает удаление посторонних соединений и частиц, таких как частицы сгустков, которые отрицательно воздействуют на желаемую гомогенность продукта. Таким образом, в одном варианте осуществления стадия экструдирования через сито или несколько стадий экструдирования через сито, используемых в способе в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивают подготовку особенно гомогенной композиции, то есть особенно гомогенного геля, включающего в себя первый полимер, необязательно второй полимер, и воду. Гомогенность является желаемым свойством композиции, которая получается в соответствии со способом по настоящему изобретению, и поддерживает и улучшает ее применение по назначению, такое как применение композиции для косметического или медицинского использования.
[00150] В одном варианте осуществления упомянутая стадия (iv) диализа включает стадии (iv.1)-(iv.3):
(iv.1) экструдирование продукта, полученного на стадии (ii) или стадии (iii), через первое сито, имеющее размер отверстий в диапазоне от 325 мкм до 425 мкм; и последующее экструдирование экструдированного через первое сито продукта через второе сито, имеющее размер отверстий в диапазоне от 175 мкм до 225 мкм; и последующее экструдирование экструдированного через второе сито продукта через третье сито, имеющее размер отверстий в диапазоне от 110 мкм до 170 мкм;
(iv.2) заполнение продуктом, полученным на стадии (iv.1), мембраны диализа, имеющей номинально отсекаемую молекулярную массу в диапазоне от 12000 до 14000 Дальтон;
(iv.3) обработка заполненной мембраны, полученной на стадии (iv.2), раствором для диализа.
[00151] В одном варианте осуществления гель, полученный на стадии (ii) или стадии (iii), экструдируется через первое сито или сито, имеющее размер отверстий приблизительно 380 мкм, например 381 мкм (0,015 дюйма), затем через второе сито или сито, имеющее размер отверстий приблизительно 200 мкм, например 203,2 мкм (0,008 дюйма), а затем через третье сито или сито, имеющее размер отверстий приблизительно 140 мкм, например 139,7 мкм (0,0055 дюйма), в мембрану диализа. Заполненная мембрана диализа или заполненные мембраны диализа помещаются затем в емкость, содержащую подходящий раствор для диализа, такой как буферный раствор, используемый в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения на стадии (i).
[00152] В одном варианте осуществления, если стадия (iii) смешивания выполняется после стадии (ii) и перед стадией (iv) диализа, стадия (iii) облегчает стадии экструдирования через сито, которые выполняются после стадии (iv) в соответствии со стадией (iv.1).
[00153] В одном варианте осуществления диализ выполняется путем перемешивания содержимого контейнера. В одном варианте осуществления раствор для диализа может быть заменен свежим раствором для диализа один раз или по меньшей мере два раза. В одном варианте осуществления интервал замены раствора находится в диапазоне от 8 до 18 часов, или от 10 до 14 часов, например 12±2 часа. В одном варианте осуществления диализ в соответствии со стадией (iv) проводится в течение от 30 до 45 часов, или от 35 до 39 часов, например 37±2 часа.
[00154] В одном варианте осуществления значение tanδ композиции, полученной на стадии (iv), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,1 до 0,9, например от 0,1 до 0,5, или от 0,2 до 0,4.
[00155] В другом варианте осуществления значение tanδ композиции, полученной на стадии (iv), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,1 до 3,5.
[00156] В одном варианте осуществления значение η*, измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 2000 мПа*с до 200000 мПа*с, причем значение tanδ находится в диапазоне от 0,1 до 0,9, например от 0,1 до 0,5, или от 0,2 до 0,4.
[00157] В одном варианте осуществления значение tanδ композиции, полученной на стадии (iv), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,10 до 3,5. В одном варианте осуществления соответствующее значение вязкости η* находится в диапазоне от 2500 мПа*с до 145000 мПа*с, или от 4000 мПа*с до 145000 мПа*с.
[00158] В одном варианте осуществления значение tanδ композиции, полученной на стадии (iv), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,10 до 3,5. В одном варианте осуществления значение tanδ композиции, полученной на стадии (iv), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,10 до 0,25.
Стадия (v)
[00159] Хотя композиция в соответствии с настоящим изобретением позволяет в максимально возможной степени избежать неблагоприятной реакции кожи при ее использовании, в одном варианте осуществления к композиции или гелю в соответствии с настоящим изобретением, полученному на стадии (iv), может быть добавлено местное обезболивающее средство и/или антиаритмическое средство, если это необходимо или желательно. Такое лекарственное средство может уменьшать зуд, жжение и боль, которые могут являться результатом воспаления кожи, когда композиция или гель в соответствии с настоящим изобретением вводится в кожную ткань.
[00160] Подходящие лекарственные средства известны в данной области техники.
[00161] В одном варианте осуществления в качестве местного обезболивающего средства и/или антиаритмического средства используется лидокаин. Это лекарственное средство известно например, для инъекций в качестве зубного анестезирующего средства или в качестве местного обезболивающего для мелких хирургических операций.
[00162] В одном варианте осуществления лидокаин используется в форме соли, такой как гидрохлорид, и/или в форме гидрата, такого как моногидрат.
[00163] Соответственно, используемый в настоящем документе термин «лидокаин» охватывает его соли и гидраты.
[00164] В одном варианте осуществления лидокаин используется в количестве от 0 до 1% по массе композиции или геля, или от 0 до 0,5 мас. %.
[00165] В одном варианте осуществления масса составляет от 0,3% до 0,35%.
[00166] В одном варианте осуществления масса составляет 0,3% или 0,35%.
[00167] В другом варианте осуществления используется тетракаин. Используемый в настоящем документе термин «тетракаин» охватывает его соли и гидраты. Тетракаин может использоваться в тех же самых количествах, что и лидокаин.
[00168] В другом варианте осуществления используется смесь лидокаина и тетракаина.
[00169] Соответственно, в одном варианте осуществления способ в соответствии с настоящим изобретением дополнительно включает в себя после стадии (iv) стадию (v):
(v) смешивание анестезирующего средства или антиаритмического средства или анестезирующего средства и антиаритмического средства с продуктом, полученным на стадии (iv).
[00170] В одном варианте осуществления способ в соответствии с настоящим изобретением дополнительно включает в себя после стадии (iv) стадию (v):
(v) смешивание лидокаина, или лидокаина гидрохлорида, или моногидрата лидокаина с продуктом, полученным на стадии (iv); или смешивание тетракаина с продуктом, полученным на стадии (iv); или смешивание лидокаина и тетракаина с продуктом, полученным на стадии (iv).
[00171] В одном варианте осуществления значение tanδ композиции, полученной на стадии (v), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,1 до 0,9, например от 0,1 до 0,5 или от 0,2 до 0,4.
[00172] В другом варианте осуществления значение tanδ композиции, полученной на стадии (v), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,1 до 3,5 или от 0,15 до 3,4.
[00173] В одном варианте осуществления значение η*, измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 2000 мПа*с до 200000 мПа*с, причем значение tanδ находится в диапазоне от 0,1 до 0,9, например от 0,1 до 0,5, или от 0,2 до 0,4.
[00174] В одном варианте осуществления значение tanδ композиции, полученной на стадии (v), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,10 до 3,5. В одном варианте осуществления соответствующее значение вязкости η* находится в диапазоне от 2500 мПа*с до 145000 мПа*с, или от 4000 мПа*с до 145000 мПа*с.
[00175] В одном варианте осуществления значение tanδ композиции, полученной на стадии (v), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,10 до 3,5. В одном варианте осуществления значение tanδ композиции, полученной на стадии (v), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,10 до 0,25.
[00176] В одном варианте осуществления значение tanδ композиции, полученной на стадии (v), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,1 до 3,5. В одном варианте осуществления соответствующее значение вязкости η* находится в диапазоне от 2000 мПа*с до 150000 мПа*с. В одном варианте осуществления значение tanδ композиции, полученной на стадии (v), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,15 до 3,5. В одном варианте осуществления соответствующее значение вязкости η* находится в диапазоне от 2500 мПа*с до 145000 мПа*с, или от 4000 мПа*с до 145000 мПа*с.
[00177] В одном варианте осуществления значение tanδ композиции, полученной на стадии (v), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,15 до 0,25. В одном варианте осуществления соответствующее значение вязкости η* находится в диапазоне от 15000 мПа*с до 28000 мПа*с.
Стадия (vi)
[00178] Наконец, в одном варианте осуществления шприц может быть заполнен продуктом, полученным на стадии (iv) или на стадии (v). Это делается постольку, поскольку продукт, получаемый в способе в соответствии с настоящим изобретением, предназначен использоваться для введения.
[00179] В одном варианте осуществления шприц заполняется продуктом, полученным на стадии (iv) или на стадии (v), и стерилизуется.
[00180] Соответственно, в одном варианте осуществления способ в соответствии с настоящим изобретением дополнительно включает в себя после стадии (iv) или стадии (v) стадию (vi):
(vi) заполнение шприца продуктом, полученным на стадии (iv) или на стадии (v), и его стерилизация.
[00181] В одном варианте осуществления продукт, полученный на стадии (iv) или стадии (v), экструдируется в шприц, посредством чего производится его заполнение.
[00182] Стерилизация может быть произведена способами, известными в данной области техники. Используемый в настоящем документе термин «стерилизация» охватывает любой процесс, который устраняет или удаляет или уничтожает все формы микробной жизни, включая средства передачи (такие как грибы, бактерии, вирусы, споровые формы и т.д.), присутствующие на поверхности шприца и/или в композиции или в геле, приготовленном в соответствии со способом по настоящему изобретению. Стерилизация может быть достигнута способами, известными в данной области техники, такими как применение тепла, химикатов, радиации, высокого давления или фильтрации, или подходящей комбинации перечисленного.
[00183] В одном варианте осуществления стерилизация производится перед заполнением в соответствии со стадией (vi), то есть композиция или гель, полученный на стадии (iv) или полученный на стадии (v), и шприц стерилизуются независимо друг от друга.
[00184] В другом варианте осуществления стерилизация производится во время заполнения шприца в соответствии со стадией (vi).
[00185] В другом варианте осуществления стерилизация производится после заполнения шприца в соответствии со стадией (vi).
[00186] В одном варианте осуществления полное содержание гиалуроновой кислоты в заключительной композиции в форме геля, находится в диапазоне от 1 до 5% по общей массе композиции. В другом варианте осуществления полное содержание находится в диапазоне от 1,5 до 4 мас. %, или от 2 до 2,5 мас. %.
[00187] В одном варианте осуществления продукт, полученный в соответствии со стадией (iv) или полученный в соответствии со стадией (v) или полученный в соответствии со стадией (vi), является изотонической, стерильной, вязкоупругой композицией в форме геля. Эта композиция или гель могут быть впрыснуты, и могут действовать в качестве имплантата для увеличения объема кожной ткани, то есть для ее наращивания.
[00188] В одном варианте осуществления продукт, полученный в соответствии со стадией (iv) или полученный в соответствии со стадией (v) или полученный в соответствии со стадией (vi), является изотоническим, стерильным, вязкоупругим впрыскиваемым гелем или имплантатом для увеличения объема, например, кожной ткани лица, или для исправления умеренных или глубоких морщин.
[00189] В одном варианте осуществления кожная ткань включает в себя или является тканью губ.
[00190] В других вариантах осуществления кожная ткань включает в себя или является кожной тканью от умеренных до тяжелых лицевых морщин или складок, таких как носогубные складки.
[00191] В одном варианте осуществления композиция, полученная в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, обеспечивает безопасную и эффективную, биологически совместимую неиммуногенную композицию, которая является легко распределяемой и хранимой, и для которой не требуется аллергического тестирования. Дополнительно к этому, данная композиция имеет приемлемую стойкость при применении к кожной ткани. В одном варианте осуществления композиция, полученная в соответствии со способом по настоящему изобретению, при применении к кожной ткани является стабильной в течение значительного периода времени.
[00192] Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения композиции в соответствии с первым аспектом, или в соответствии со способом первого аспекта и любым вариантом осуществления или любой комбинацией определенных в нем по меньшей мере двух вариантов осуществления, причем композиция, полученная на стадии (iii), подвергается диализу на стадии (iv) так, чтобы она имела значение pH в диапазоне от 6,5 до 7,5, например от 6,7 до 7,2, или от 6,8 до 7,1 или от 6,8 до 6,9.
[00193] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения композиции в соответствии с первым аспектом, или в соответствии со способом первого аспекта и любым вариантом осуществления или любой комбинацией определенных в нем по меньшей мере двух вариантов осуществления, причем гель, полученный на стадии (iii), подвергается диализу на стадии (iv) так, чтобы он имел величину набухания в диапазоне от 5 до 25% по общей массе геля, например, от 6 до 23% или от 7 до 22% или от 9 до 21%.
[00194] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения композиции в соответствии с первым аспектом, или в соответствии со способом первого аспекта и любым вариантом осуществления или любой комбинацией определенных в нем по меньшей мере двух вариантов осуществления, причем значение tanδ композиции, полученной на стадии (iv) или стадии (v), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,1 до 0,9 и/или значение вязкости η* находится в диапазоне от 2000 мПа*c до 200000 мПа*с; или значение tanδ композиции, полученной на стадии (iv) или стадии (v), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,1 до 3,5 и/или значение вязкости η* находится в диапазоне от 2000 мПа*с до 150000 мПа*с; или значение tanδ композиции, полученной на стадии (iv) или стадии (v), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,15 до 3,5 и/или значение вязкости η*, измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 2100 мПа*с до 145000 мПа*с, или от 2500 мПа*с до 145000 мПа*с, или от 4000 мПа*с до 145000 мПа*с; или значение tanδ композиции, полученной на стадии (iv) или стадии (v), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,10 до 0,25 и/или значение вязкости η*, измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 15000 мПа*с до 28000 мПа*с; или значение tanδ композиции, полученной на стадии (iv) или стадии (v), измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 0,10 до 0,25 и/или значение вязкости η*, измеренное на частоте 0,7 Гц при температуре 30°C, находится в диапазоне от 22000 мПа*с до 28000 мПа*с.
[00195] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения композиции в соответствии с первым аспектом, или в соответствии со способом первого аспекта и любым вариантом осуществления или любой комбинацией определенных в нем по меньшей мере двух вариантов осуществления, причем композиция при ее введении в кожную ткань является стабильной в течение по меньшей мере трех месяцев, например по меньшей мере 4 месяцев, или пяти месяцев, или шести месяцев.
[00196] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения композиции в соответствии с первым аспектом, или в соответствии со способом первого аспекта и любым вариантом осуществления или любой комбинацией определенных в нем по меньшей мере двух вариантов осуществления, в котором упомянутое анестезирующее средство и/или антиаритмическое средство, такое как лидокаин или тетракаин, или лидокаин и тетракаин на стадии (v), высвобождается при введении в кожную ткань; и в котором композиция является стерильной.
[00197] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения композиции в соответствии с первым аспектом, или в соответствии со способом первого аспекта и любым вариантом осуществления или любой комбинацией определенных в нем по меньшей мере двух вариантов осуществления, в котором полное содержание гиалуроновой кислоты в заключительной композиции в форме геля, находится в диапазоне от 1 до 5% по общей массе композиции, например от 1,5 до 4 мас. %, или от 2 до 2,5 мас. %.
[00198] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения композиции в соответствии с первым аспектом, или в соответствии со способом первого аспекта и любым вариантом осуществления или любой комбинацией определенных в нем по меньшей мере двух вариантов осуществления, в котором композиция не раздражает кожную ткань при ее введении в упомянутую кожную ткань.
[00199] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения композиции в соответствии с первым аспектом, или в соответствии со способом первого аспекта и любым вариантом осуществления или любой комбинацией определенных в нем по меньшей мере двух вариантов осуществления, в котором композиция используется в качестве впрыскиваемого наполнителя ткани, в то время как композиция находится в форме геля.
[00200] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения композиции в соответствии с первым аспектом, или в соответствии со способом первого аспекта и любым вариантом осуществления или любой комбинацией определенных в нем по меньшей мере двух вариантов осуществления, в котором гиалуроновая кислота, или гиалуроновая кислота и анестезирующее средство и/или антиаритмическое средство являются единственными активными ингредиентами данной композиции.
[00201] В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к композиции в форме геля, включающей сшитый первый полимер, необязательно второй полимер, который может быть сшитым или несшитым, и воду, причем первый и второй полимер выбирают из полисахарида, такого как гиалуроновая кислота.
[00202] В одном варианте осуществления композиция в форме геля, включающая сшитый первый полимер, необязательно второй полимер, который может быть сшитым или несшитым, и воду, первый и второй полимер выбирают из полисахарида, получается способом в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, или получается способом в соответствии с первым аспектом и определенным в нем любым вариантом осуществления или любой комбинацией по меньшей мере двух вариантов осуществления.
[00203] В одном варианте осуществления композиция в форме геля, включающая сшитый первый полимер, необязательно второй полимер, который может быть сшитым или несшитым, и воду, и необязательно анестезирующее средство и/или антиаритмическое средство, причем первый и второй полимер выбирают из полисахарида, получается способом в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, или получается способом в соответствии с первым аспектом и определенным в нем любым вариантом осуществления или любой комбинацией по меньшей мере двух вариантов осуществления.
[00204] В соответствии с третьим аспектом настоящее изобретение относится к набору, включающему шприц и композицию в форме геля, в соответствии со вторым аспектом, или шприц и композицию в форме геля, полученную согласно способу в соответствии с первым аспектом.
[00205] В соответствии с четвертым аспектом настоящее изобретение относится к применению композиции в форме геля, в соответствии со вторым аспектом, или композиции в форме геля, полученной в соответствии с первым аспектом для косметического применения.
[00206] В одном варианте осуществления композиция в форме геля используется в качестве дерматологического наполнителя.
[00207] Используемый в настоящем документе термин «дерматологический наполнитель» означает, что композиция в форме геля, полученная в соответствии с настоящим изобретением, является подходящей для увеличения объема кожной ткани, то есть для ее наращивания.
[00208] В одном варианте осуществления композиция в форме геля используется для наращивания кожной ткани, например, для наращивания кожной ткани лица, и/или для коррекции умеренных или глубоких морщин.
[00209] В одном варианте осуществления данная композиция является впрыскиваемой композицией, то есть она вводится в кожную ткань при ее применении.
[00210] В соответствии с дополнительным аспектом композиция в соответствии со вторым аспектом может использоваться в качестве фармацевтической композиции или в составе фармацевтической композиции.
[00211] В одном варианте осуществления композиция используется в медицинских приложениях, которые требуют применения композиций, таких как гели, на основе гиалуроновой кислоты.
[00212] Таким образом, согласно пятому аспекту настоящее изобретение относится к композиции в форме геля, в соответствии со вторым аспектом для применения в качестве лекарственного средства.
[00213] В соответствии с шестым аспектом настоящее изобретение относится к способу получения композиции в форме геля, включающей сшитый первый полимер и необязательно второй полимер, который может быть сшитым или несшитым, и воду, первый и второй полимер выбирают из полисахарида, причем способ включает в себя по меньшей мере первую стадию (a) экструдирования через сито.
[00214] Термин «стадия экструдирования через сито» охватывает стадию, в которой сшитый полимер, такой как сшитая гиалуроновая кислота, и вода экструдируются через сито.
[00215] В одном варианте осуществления термин «стадия экструдирования через сито» охватывает стадию, в которой продукт, полученный в любой из стадий (i)-(vi), определенных в первом аспекте настоящего изобретения, экструдируется через сито. Термин «экструдирование через сито», как, например, упоминается в первом аспекте настоящего изобретения, охватывает такие термины, как «прохождение через сито», или «выдавливание через сито» или «направление через сито» или «фильтрация».
[00216] Термин «сито» охватывает термин «фильтр».
[00217] Термин «сито» или «фильтр» охватывает любое устройство, имеющее поры или отверстия, через которые может проникнуть жидкость, в котором частицы, которые могут содержаться в жидкости, могут быть удалены или могут быть рассечены так, чтобы они проходили через поры сита или фильтра. Таким образом, в одном варианте осуществления частицы изменяют свой размер в результате экструдирования через сито или фильтрования. Сито может быть обеспечено, например, в форме сетки из металлической проволоки или волокон, таких как пластмассовые волокна. Подходящие сита известны в области просеивания и фильтрования.
[00218] В одном варианте осуществления данный способ включает в себя по меньшей мере вторую стадию (b) экструдирования через сито.
[00219] В другом варианте осуществления данный способ включает в себя помимо первой стадии (a) экструдирования через сито и второй стадии (b) экструдирования через сито по меньшей мере третью стадию (c) экструдирования через сито.
[00220] В другом варианте осуществления данный способ включает в себя помимо первой стадии (a) экструдирования через сито и второй стадии (b) экструдирования через сито и третьей стадии (c) экструдирования через сито по меньшей мере одну дополнительную стадию экструдирования через сито, или по меньшей мере две дополнительных стадии экструдирования через сито, или по меньшей мере три дополнительных стадии экструдирования через сито, или по меньшей мере четыре дополнительных стадии экструдирования через сито.
[00221] В одном варианте осуществления вторая стадия (b) экструдирования через сито выполняется с использованием второго сита, имеющего размер отверстий меньше, чем размер отверстий первого сита, которое используется на первой стадии (a) экструдирования через сито.
[00222] В другом варианте осуществления третья стадия (c) экструдирования через сито выполняется с использованием третьего сита, имеющего размер отверстий меньше, чем размер отверстий второго сита, используемого на второй стадии (b) экструдирования через сито.
[00223] В другом варианте осуществления третья стадия (c) экструдирования через сито выполняется с использованием третьего сита, имеющего размер отверстий меньше, чем размер отверстий второго сита, используемого на второй стадии (b) экструдирования через сито, которое в свою очередь имеет размер отверстий меньше, чем размер отверстий первого сита, используемого на первой стадии (a) экструдирования через сито.
[00224] В еще одном варианте осуществления каждое последующее используемое сито имеет размер отверстий меньше, чем размер отверстий сита, используемого на предыдущей стадии экструдирования через сито.
[00225] В одном варианте осуществления первое сито имеет размер отверстий в диапазоне от 200 мкм до 600 мкм.
[00226] В другом варианте осуществления первое сито имеет размер отверстий в диапазоне от 200 мкм до 600 мкм; а второе сито имеет размер отверстий в диапазоне от 100 мкм до 400 мкм.
[00227] В еще одном варианте осуществления первое сито имеет размер отверстий в диапазоне от 200 мкм до 600 мкм; второе сито имеет размер отверстий в диапазоне от 100 мкм до 400 мкм; и третье сито имеет размер отверстий в диапазоне от 50 мкм до 300 мкм.
[00228] В одном варианте осуществления первое сито имеет размер отверстий в диапазоне от 300 мкм до 500 мкм.
[00229] В другом варианте осуществления первое сито имеет размер отверстий в диапазоне от 300 мкм до 500 мкм; а второе сито имеет размер отверстий в диапазоне от 100 мкм до 300 мкм.
[00230] В еще одном варианте осуществления первое сито имеет размер отверстий в диапазоне от 300 мкм до 500 мкм; второе сито имеет размер отверстий в диапазоне от 100 мкм до 300 мкм; и третье сито имеет размер отверстий в диапазоне от 50 мкм до 200 мкм.
[00231] В одном варианте осуществления первое сито имеет размер отверстий в диапазоне от 325 мкм до 425 мкм.
[00232] В другом варианте осуществления первое сито имеет размер отверстий в диапазоне от 325 мкм до 425 мкм; а второе сито имеет размер отверстий в диапазоне от 175 мкм до 225 мкм.
[00233] В другом варианте осуществления первое сито имеет размер отверстий в диапазоне от 325 мкм до 425 мкм; второе сито имеет размер отверстий в диапазоне от 175 мкм до 225 мкм; и третье сито имеет размер отверстий в диапазоне от 110 мкм до 170 мкм.
[00234] В одном варианте осуществления экструдирование через сито в соответствии по меньшей мере с одной из стадий (a), (b) или (c) экструдирования через сито выполняется при температуре от 5°C до 30°C, например от 5°C до 25°C или от 5°C до 20°C или от 5°C до 15°C или от 5°C до 10°C.
[00235] В одном варианте осуществления до или после первой стадии (a) экструдирования через сито, или до или после второй стадии (b) экструдирования через сито, или до или после третьей стадии (c) экструдирования через сито способ включает в себя по меньшей мере одну из следующих стадий (i)-(vi), определенных в первом аспекте настоящего изобретения.
[00236] Соответственно, в одном варианте осуществления шестого аспекта до или после первой стадии (a) экструдирования через сито, или до или после второй стадии (b) экструдирования через сито, или до или после третьей стадии (c) экструдирования через сито способ включает в себя по меньшей мере одну из следующих стадий (i)-(vi):
(i) сшивание смеси, включающей в себя первый полимер и воду;
(ii) после сшивания на стадии (i) завершение сшивания;
(iii) необязательное смешивание продукта, полученного на стадии (ii), со вторым полимером;
(iv) диализ продукта, полученного на стадии (ii) или на стадии (iii);
(v) добавление анестезирующего или антиаритмического средства, такого как лидокаин, или лидокаин гидрохлорид, или лидокаин гидрохлорид моногидрат, или тетракаин, к продукту, полученному на стадии (iv);
(vi) заполнение шприца продуктом, полученным на стадии (iv) или стадии (v), и его стерилизация.
[00237] В другом варианте осуществления до или после первой стадии (a) экструдирования через сито, или до или после второй стадии (b) экструдирования через сито, или до или после третьей стадии (c) экструдирования через сито способ включает в себя по меньшей мере одну из следующих стадий (i)-(vi):
(i) сшивание смеси, включающей в себя первый полимер и воду;
(ii) после сшивания на стадии (i) завершение сшивания;
(iii) необязательное смешивание продукта, полученного на стадии (ii), со вторым полимером;
(iv) диализ продукта, полученного на стадии (i) или на стадии (ii) или на стадии (iii);
(v) добавление анестезирующего или антиаритмического средства, такого как лидокаин, или лидокаин гидрохлорид, или лидокаин гидрохлорид моногидрат, или тетракаин, к продукту, полученному на стадии (i) или на стадии (ii) или на стадии (iii) или на стадии (iv);
(vi) заполнение шприца продуктом, полученным на стадии (i) или на стадии (ii) или на стадии (iii) или на стадии (iv) или на стадии (v), и его стерилизация.
[00238] В одном варианте осуществления первая стадия (a) экструдирования через сито выполняется сразу после стадии (i).
[00239] В другом варианте осуществления первая стадия (a) экструдирования через сито и вторая стадия (b) экструдирования через сито выполняются сразу после стадии (i).
[00240] В еще одном варианте осуществления первая стадия (a) экструдирования через сито и вторая стадия (b) экструдирования через сито и третья стадия (c) экструдирования через сито выполняются сразу после стадии (i).
[00241] В одном варианте осуществления первая стадия (a) экструдирования через сито выполняется сразу после стадии (ii).
[00242] В другом варианте осуществления первая стадия (a) экструдирования через сито и вторая стадия (b) экструдирования через сито выполняются сразу после стадии (ii).
[00243] В еще одном варианте осуществления первая стадия (a) экструдирования через сито и вторая стадия (b) экструдирования через сито и третья стадия (c) экструдирования через сито выполняются сразу после стадии (ii).
[00244] В одном варианте осуществления первая стадия (a) экструдирования через сито выполняется сразу после стадии (iii).
[00245] В другом варианте осуществления первая стадия (a) экструдирования через сито и вторая стадия (b) экструдирования через сито выполняются сразу после стадии (iii).
[00246] В еще одном варианте осуществления первая стадия (a) экструдирования через сито и вторая стадия (b) экструдирования через сито и третья стадия (c) экструдирования через сито выполняются сразу после стадии (iii).
[00247] В одном варианте осуществления первая стадия (a) экструдирования через сито выполняется сразу после стадии (iv).
[00248] В другом варианте осуществления первая стадия (a) экструдирования через сито и вторая стадия (b) экструдирования через сито выполняются сразу после стадии (iv).
[00249] В еще одном варианте осуществления первая стадия (a) экструдирования через сито и вторая стадия (b) экструдирования через сито и третья стадия (c) экструдирования через сито выполняются сразу после стадии (iv).
[00250] В одном варианте осуществления первая стадия (a) экструдирования через сито выполняется сразу после стадии (v).
[00251] В другом варианте осуществления первая стадия (a) экструдирования через сито и вторая стадия (b) экструдирования через сито выполняются сразу после стадии (v).
[00252] В еще одном варианте осуществления первая стадия (a) экструдирования через сито и вторая стадия (b) экструдирования через сито и третья стадия (c) экструдирования через сито выполняются сразу после стадии (v).
[00253] Использование сит поддерживает удаление посторонних соединений и частиц, таких как сгустки, которые могут отрицательно воздействовать на желаемую гомогенность продукта, или помогают изменить размеры частиц так, чтобы они проходили через отверстия сита, путем приложения усилий сдвига. Таким образом, в одном варианте осуществления стадия экструдирования через сито или несколько стадий экструдирования через сито, используемых в способе в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивают получение особенно гомогенной композиции, то есть особенно гомогенного геля, включающего в себя первый полимер, необязательно второй полимер, и воду. Гомогенность поддерживает и улучшает применение по назначению, такое как применение композиции для косметических или медицинских целей.
[00254] В соответствии с седьмым аспектом настоящее изобретение относится к композиции в форме геля, включающей сшитый первый полимер и необязательно второй полимер, который может быть сшитым или несшитым, и воду, причем первый и второй полимер выбирают из полисахарида, приготовленного или полученного способом, определенным в шестом аспекте настоящего изобретения или в любом из вариантов осуществления или в любом из по меньшей мере двух вариантов осуществления, определенных в шестом аспекте.
[00255] В соответствии с восьмым аспектом настоящее изобретение относится к набору, включающему шприц и композицию, приготовленную или полученную способом, определенным в шестом аспекте настоящего изобретения или в любом из вариантов осуществления шестого аспекта, или к набору, включающему шприц и композицию, определенные в седьмом аспекте настоящего изобретения.
[00256] В соответствии с девятым аспектом настоящее изобретение относится к применению композиции, приготовленной или полученной способом, определенным в шестом аспекте настоящего изобретения или в любом из вариантов осуществления или в любом из по меньшей мере двух вариантов осуществления, определенных в шестом аспекте, или к применению композиции, определенной в седьмом аспекте настоящего изобретения, в косметическом применении или в качестве дерматологического наполнителя.
[00257] В соответствии с десятым аспектом настоящее изобретение относится к композиции в форме геля, включающей сшитый первый полимер и необязательно второй полимер, который может быть сшитым или несшитым, и воду, причем первый и второй полимер выбирают из полисахарида, приготовленного или полученного способом, определенным в шестом аспекте настоящего изобретения, или в любом из вариантов осуществления или в любом из по меньшей мере двух вариантов осуществления, определенных в шестом аспекте, или к композиции, определенной в седьмом аспекте настоящего изобретения, для применения в качестве лекарственного средства.
[00258] В соответствии с одиннадцатым аспектом настоящее изобретение относится к использованию по меньшей мере одного сита или по меньшей мере одной стадии экструдирования через сито в получении композиции, включающей в себя сшитую гиалуроновую кислоту и воду.
[00259] В одном варианте осуществления этого использования используются по меньшей мере два сита или две стадии экструдирования через сито.
[00260] В другом варианте осуществления используются по меньшей мере три сита или по меньшей мере три стадии экструдирования через сито.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Приготовление буферного раствора
[00261] Буферный раствор готовят из хлористого натрия, двухосновного безводного фосфорнокислого натрия, одноосновного дигидрата фосфорнокислого натрия и воды путем растворения солей в воде.
Приготовление гиалуроновой кислоты в буфере
[00262] После приготовления буферного раствора, гиалуронат натрия, имеющий молекулярную массу от 2,5 МДальтон до менее чем 3,0 МДальтон, добавляется в смесительный бачок емкостью в одну кварту (1,14 л), и к нему добавляется часть буферного раствора. Содержимое перемешивается в течение 2,0-2,5 час с использованием мешалки при скорости 250 об./мин, в то время как уставка температуры рубашки на смесительном бачке задается равной 50°C. После смешивания содержимое охлаждается до температуры от 5°C до 7°C.
Добавление щелочного раствора
[00263] Первый щелочной раствор готовится путем растворения гидроксида натрия в вышеупомянутом буферном растворе. Затем второй щелочной раствор готовится путем растворения гидроксида натрия в вышеупомянутом буферном растворе. Первый щелочной раствор затем добавляется в смесительный бачок и содержимое перемешивается в течение 30-40 минут при скорости 250 об./мин и уставке температуры рубашки на смесительном бачке, равной 5°C.
Реакция сшивания [стадия (i)]
[00264] Раствор для сшивания готовится путем добавления BDDE к части второго щелочного буферного раствора. Этот щелочной раствор, включающий в себя сшивающий агент BDDE, добавляется в смесительный бачок и перемешивается в течение 10-15 минут при скорости 500 об./мин и уставке температуры рубашки на смесительном бачке, равной 5°C. Скорость перемешивания затем понижается до 100 об./мин, а температурная уставка изменяется на температуру 30°C. После достижения температуры 28°C перемешивание выключается и содержимое смесительного бачка отстаивается в течение приблизительно 3 час.
Приготовление раствора для закалки для завершения реакции сшивания
[00265] Для того, чтобы создать раствор для закалки, к части буферного раствора добавляется 1 м раствор HCl.
Реакция закалки [стадия (ii)]
[00266] Температурная уставка на рубашке задается равной 5°C, и раствор для закалки добавляется к содержимому смесительного бачка. Затем содержимое перемешивается в течение 10-15 мин при скорости 500 об./мин.
Обработка сшитой гиалуроновой кислоты
[00267] Полимер, получающийся на стадии (ii), затем разрезается на куски, которые могут быть сформированы как ломти или полосы. Размер кусков или полос может составлять 1,27 см × 1,27 см × 1,27 см (0,5×0,5×0,5 дюйма) или меньше. Куски или полосы затем перемешиваются в течение приблизительно от 2,5 до 3,0 час при скорости мешалки 150 об./мин и при уставке температуры рубашки на смесительном бачке, равной 5°C. После этого перемешанный продукт экструдируется через сито с размером отверстий 558,8 мкм (0,022 дюйма) и помещается обратно в смесительный бачок и дополнительно перемешивается в течение от 2,0 до 2,5 час при скорости мешалки 150 об./мин и при уставке температуры рубашки на смесительном бачке, равной 5°C.
Обеспечение второго полимера
[00268] Гиалуроновая кислота (натриевая соль), имеющая Mw>3,0 МДальтон, добавляется к части буферного раствора. Содержимое перемешивается верхней мешалкой в течение короткого периода времени.
Приготовление геля [стадия (iii)]
[00269] Часть второго полимера в буфере (1 мас. %) добавляется к содержимому в смесительном бачке. Содержимое перемешивается в течение 1-5 минут при скорости мешалки 250 об/мин.
Реакция диализа [стадия (iv)]
[00270] Мембраны диализа, имеющие MWCO от 12000 до 14000 Дальтон, гидратируются в стерилизованной воде. Затем гель, полученный на стадии (iii), экструдируется через сито, имеющее размер отверстий приблизительно 380 мкм, например 381 мкм (0,015 дюйма), затем через сито, имеющее размер отверстий приблизительно 200 мкм, например 203,2 мкм (0,008 дюйма), а затем через сито, имеющее размер отверстий приблизительно 140 мкм, например, 139,7 мкм (0,0055 дюйма), в мембраны диализа. Мембраны диализа заполняются и имеют эффективную длину приблизительно 20,3 см (8 дюймов) и полную длину приблизительно 25,4 см (10 дюймов). Мембраны затем помещаются в емкость, содержащую вышеупомянутый буферный раствор. Емкость охлаждается до температуры 5°C и содержимое перемешивается. Раствор для диализа меняется дважды на интервале 12±2 час. Диализ продолжается в течение 37±2 час.
Экструдирование продукта, полученного на стадии (iv) [стадия (vi)]
[00271] После диализа мембраны объединяются, перемешиваются и дважды экструдируются через сито, имеющее размер отверстий приблизительно 140 мкм, например 139,7 мкм (0,0055 дюйма), а затем дополнительно перемешиваются в течение 30-40 минут под вакуумом. Получаемый материал экструдируется в шприцы и стерилизуется паром.
[00272] Продукт, полученный после стадии (iv) и содержащийся в шприце после стадии (vi), является изотоническим, стерильным, вязкоупругим впрыскиваемым гелем. Этот гель может использоваться в качестве имплантата, подходящего для увеличения объема, например, кожной ткани лица, то есть для наращивания упомянутой кожной ткани, и/или для коррекции умеренных или глубоких морщин кожи.
Пример 2
[00273] Реакция выполняется в соответствии с примером 1 со следующим отличием в стадии (i) сшивания:
[00274] Раствор для сшивания готовится путем добавления BDDE к части второго щелочного буферного раствора. Этот щелочной раствор, включающий в себя сшивающий агент BDDE, добавляется к содержимому смесительного бачка и перемешивается в течение от 0 до 15 мин при скорости мешалки 500 об./мин и при уставке температуры рубашки на смесительном бачке, равной 5°C. Скорость перемешивания затем понижается до 100 об./мин, и температурная уставка изменяется на температуру 33,33°C. После достижения температуры 31,33°C перемешивание выключается, и содержимому дают отстояться в течение приблизительно 3 час.
[00275] Продукт, полученный после стадии (iv) и содержащийся в шприце после стадии (vi), является изотоническим, стерильным, вязкоупругим впрыскиваемым гелем. Этот гель может использоваться в качестве имплантата, подходящего для увеличения объема, например, кожной ткани лица, то есть для наращивания упомянутой кожной ткани, и/или для коррекции умеренных или глубоких морщин кожи. Этот гель имеет более высокую эластичность и вязкость, чем гель в соответствии с примером 1.
Пример 3
[00276] Реакция выполняется в соответствии с примером 1 с тем отличием, что анестезирующее средство и антиаритмическое средство, такое как лидокаин, добавляется к гелю, полученному после стадии (iii):
Добавление лидокаина [стадия (v)]
[00277] Раствор моногидрата лидокаина гидрохлорида растворяется в буферном растворе и добавляется в мембраны диализа, содержащие гель, приготовленный в соответствии со стадией (iii), в количестве 0,35 мас. % по массе геля. Содержимое может быть дважды экструдировано через сито, имеющее размер отверстий приблизительно 140 мкм, например 139,7 мкм (0,0055 дюйма), а затем дополнительно перемешивается в течение 30-40 мин под вакуумом.
[00278] Продукт, полученный после стадии (v) и содержащийся в шприце после стадии (vi), является изотоническим, стерильным, вязкоупругим впрыскиваемым гелем. Этот гель может использоваться в качестве имплантата, подходящего для увеличения объема, например, кожной ткани лица, то есть для наращивания упомянутой кожной ткани, и/или для коррекции умеренных или глубоких морщин кожи.
Пример 4
[00279] Реакция выполняется в соответствии с примером 1 со следующим отличием в стадии (i) сшивания:
[00280] Раствор для сшивания готовится путем добавления BDDE к части второго щелочного буферного раствора. Этот щелочной раствор, включающий в себя сшивающий агент BDDE, добавляется к содержимому смесительного бачка и перемешивается в течение 10-15 мин при скорости мешалки 500 об./мин и при уставке температуры рубашки на смесительном бачке, равной 5°C. Скорость перемешивания затем понижается до 100 об./мин, и температурная уставка изменяется на температуру 27°C. После достижения температуры 25°C перемешивание выключается, и содержимому дают отстояться в течение приблизительно 3 час.
[00281] Продукт, полученный после стадии (iv) и содержащийся в шприце после стадии (vi), является изотоническим, стерильным, вязкоупругим впрыскиваемым гелем. Этот гель может использоваться в качестве имплантата, подходящего для увеличения объема, например, кожной ткани лица, то есть для наращивания упомянутой кожной ткани, и/или для коррекции умеренных или глубоких морщин кожи. Этот гель имеет более низкую эластичность и вязкость, чем гель в соответствии с примером 1.
Пример 5
[00282] Реакция выполняется в соответствии с примером 1 со следующими отличиями в стадии (i) сшивания и стадии (iii) смешивания:
[00283] Раствор для сшивания готовится путем добавления BDDE к части второго щелочного буферного раствора. Этот щелочной раствор, включающий в себя сшивающий агент BDDE, добавляется к содержимому смесительного бачка и перемешивается в течение 10-15 минут при скорости мешалки 500 об./мин и при уставке температуры рубашки на смесительном бачке, равной 5°C. Скорость перемешивания затем понижается до 100 об./мин, и температурная уставка изменяется на температуру 30°C. После достижения температуры 27°C перемешивание выключается, и содержимому дают отстояться в течение приблизительно 3 час.
Обеспечение второго полимера
[00284] Гиалуроновая кислота (натриевая соль), имеющая Mw>3,0 МДальтон, добавляется к части буферного раствора. Содержимое перемешивается верхней мешалкой в течение короткого периода времени.
Приготовление геля [стадия (iii)]
[00285] Часть второго полимера в буфере (3 мас. %) добавляется к содержимому в смесительном бачке. Содержимое перемешивается в течение 1-5 минут при скорости мешалки 250 об/мин.
[00286] Продукт, полученный после стадии (iv) и содержащийся в шприце после стадии (vi), является изотоническим, стерильным, вязкоупругим впрыскиваемым гелем. Этот гель может использоваться в качестве имплантата, подходящего для увеличения объема, например, кожной ткани лица, то есть для наращивания упомянутой кожной ткани, и/или для коррекции умеренных или глубоких морщин кожи.
Пример 6
[00287] Реакция выполняется в соответствии с примером 1 со следующими отличиями в стадии (i) сшивания и стадии (iii) смешивания:
[00288] Раствор для сшивания готовится путем добавления BDDE к части второго щелочного буферного раствора. Этот щелочной раствор, включающий в себя сшивающий агент BDDE, добавляется к содержимому смесительного бачка и перемешивается в течение 10-15 минут при скорости мешалки 500 об./мин и при уставке температуры рубашки на смесительном бачке, равной 5°C. Скорость перемешивания затем понижается до 100 об./мин, и температурная уставка изменяется на температуру 25°C. После достижения температуры 22°C перемешивание выключается, и содержимому дают отстояться в течение приблизительно 3 час.
Обеспечение второго полимера
[00289] Гиалуроновая кислота (натриевая соль), имеющая Mw>3,0 МДальтон, добавляется к части буферного раствора. Содержимое перемешивается верхней мешалкой в течение короткого периода времени. После этого часть раствора для сшивания, используемого на стадии (i), добавляется ко второму полимеру в буферном растворе.
Приготовление геля [стадия (iii)]
[00290] Часть сшитого второго полимера в буфере (1 мас. %) добавляется к содержимому в смесительном бачке. Содержимое перемешивается в течение 1-5 минут при скорости мешалки 250 об./мин.
[00291] Продукт, полученный после стадии (iv) и содержащийся в шприце после стадии (vi), является изотоническим, стерильным, вязкоупругим впрыскиваемым гелем. Этот гель может использоваться в качестве имплантата, подходящего для увеличения объема, например, кожной ткани лица, то есть для наращивания упомянутой кожной ткани, и/или для коррекции умеренных или глубоких морщин кожи.
Пример 7
[00292] Реакция выполняется в соответствии с примером 2 с тем отличием, что анестезирующее средство и антиаритмическое средство, такое как лидокаин, добавляется к гелю, полученному после стадии (iii):
Добавление лидокаина [стадия (v)]
[00293] Раствор моногидрата лидокаина гидрохлорида растворяется в буферном растворе и добавляется в мембраны диализа, содержащие гель, приготовленный в соответствии со стадией (iii), в количестве 0,35 мас. % по массе геля. Содержимое может быть дважды экструдировано через сито, имеющее размер отверстий приблизительно 140 мкм, например, 139,7 мкм (0,0055 дюйма), а затем дополнительно перемешивается в течение 30-40 мин под вакуумом.
[00294] Продукт, полученный после стадии (v) и содержащийся в шприце после стадии (vi), является изотоническим, стерильным, вязкоупругим впрыскиваемым гелем. Этот гель может использоваться в качестве имплантата, подходящего для увеличения объема, например, кожной ткани лица, то есть для наращивания упомянутой кожной ткани, и/или для коррекции умеренных или глубоких морщин кожи.
Пример 8
[00295] Реакция выполняется в соответствии с примером 1 с тем отличием, что после стадии (ii) стадия (iii) смешивания опускается.
[00296] Продукт, полученный после стадии (iv) и содержащийся в шприце после стадии (vi), является изотоническим, стерильным, вязкоупругим впрыскиваемым гелем. Этот гель может использоваться в качестве имплантата, подходящего для увеличения объема, например, кожной ткани лица, то есть для наращивания упомянутой кожной ткани, и/или для коррекции умеренных или глубоких морщин кожи.
Примеры 9-14
[00297] Реакция выполняется в соответствии с примерами 2-7 с тем отличием, что после стадии (ii) стадия (iii) смешивания опускается.
[00298] Продукты, которые соответственно получаются после стадии (iv), и которые содержатся в шприце после стадии (vi), являются изотоническими, стерильными, вязкоупругими впрыскиваемыми гелями. Упомянутые гели могут использоваться в качестве имплантата, подходящего для увеличения объема, например, кожной ткани лица, то есть для наращивания упомянутой кожной ткани, и/или для коррекции умеренных или глубоких морщин кожи.

Claims (31)

1. Способ получения композиции для использования в качестве дерматологического наполнителя в косметических и медицинских применениях в форме геля, включающей сшитый первый полимер, необязательно второй полимер, который может быть сшитым или несшитым, и воду, причем первый и второй полимеры выбирают из полисахарида, включающий по меньшей мере стадии (i), (ii) и (iv) и необязательно стадию (iii):
(i) сшивание смеси, включающей в себя первый полимер и
воду;
(ii) после сшивания на стадии (i) завершение сшивания;
(iii) необязательное смешивание продукта, полученного на стадии (ii), со вторым полимером;
(iv) диализ продукта, полученного на стадии (ii) или на стадии (iii),
где стадия диализа (iv) включает стадии (iv.1)-(iv.3):
(iv.1) экструдирование продукта, полученного на стадии (ii) или (iii), через первое сито. и последующее экструдирование экструдированного через первое сито продукта через второе сито, в котором размер отверстий второго сита меньше, чем размер отверстий первого сита; или
экструдирование продукта, полученного на стадии (ii) или (iii), через первое сито и последующее экструдирование экструдированного через первое сито продукта через второе сито, и последующее экструдирование экструдированного через второе сито продукта через третье сито, в котором размер отверстий второго сита меньше, чем размер отверстий первого сита, а размер отверстий третьего сита меньше, чем размер отверстий второго сита;
(iv.2) заполнение мембраны диализа продуктом, полученным на стадии (iv.1); и
(iv.3) обработка заполненной мембраны, полученной на стадии (iv.2), раствором для диализа.
2. Способ по п. 1, в котором первый и второй полимеры могут быть одним и тем же полимером или могут отличаться друг от друга.
3. Способ по п. 1, в котором второй полимер является несшитым.
4. Способ по п. 1, в котором первый и второй полимеры выбирают из гиалуроновой кислоты и/или ее натриевой соли.
5. Способ по пп. 1-3, в котором первый полимер, используемый на стадии (i), имеет молекулярную массу Mw в диапазоне от 2,5 до менее чем 3,0 МДа.
6. Способ по пп. 1-3, в котором второй полимер, используемый на стадии (iii), имеет молекулярную массу по меньшей мере 3,0 МДа.
7. Способ по пп. 1-3, в котором масса второго полимера составляет меньше чем 5% от массы первого полимера, или меньше чем 4%, например, находится в диапазоне от 0,01 до 5%, или находится в диапазоне от 0,1 до 4%, или находится в диапазоне от 0,1 до 2,5%, или находится в диапазоне от 0,2 до 2,0%, или находится в диапазоне от 0,5 до 1,5%.
8. Способ по пп. 1-3, дополнительно включающий стадию (v):
(v) добавление анестезирующего или антиаритмического средства, такого как лидокаин, или лидокаин гидрохлорид, или лидокаин гидрохлорид моногидрат, или тетракаин, или лидокаин и тетракаин, к продукту, полученному на стадии (iv).
9. Способ по пп. 1-3, дополнительно включающий стадию (vi):
(vi) заполнение шприца продуктом, полученным на стадии (iv) или стадии (v), и его стерилизация.
10. Способ по п. 8, дополнительно включающий стадию (vi):
(vi) заполнение шприца продуктом, полученным на стадии (iv) или стадии (v), и его стерилизация.
11. Способ по п. 1, в котором стадия (ii) включает в себя стадию (ii.1) или стадии (ii.1) и (ii.2):
(ii.1) обработка продукта, полученного на стадии (i), кислотой;
(ii.2) экструдирование продукта, полученного на стадии (ii.1); или
экструдирование продукта, полученного на стадии (ii.1), через сито; или
экструдирование продукта, полученного на стадии (ii.1), через сито, имеющее размер отверстий сита в диапазоне от 500 до 600 мкм, например 558,8 мкм.
12. Композиция для использования в качестве дерматологического наполнителя в косметических и медицинских применениях в форме геля, включающая сшитый первый полимер, необязательно второй полимер, который может быть сшитым или несшитым, и воду, причем первый и второй полимеры выбирают из полисахарида, получаемая с помощью способа по любому из пп. 1-11.
13. Набор для использования в качестве дерматологического наполнителя в косметических и медицинских применениях, включающий шприц композицию по п. 12.
14. Применение композиции по п. 12 в качестве дерматологического наполнителя в косметических и медицинских применениях.
RU2015101105A 2012-06-15 2013-06-14 Способ получения композиции на основе гиалуроновой кислоты RU2640911C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261660269P 2012-06-15 2012-06-15
US61/660,269 2012-06-15
EP12004962.2 2012-07-04
EP12004962 2012-07-04
EP13000961 2013-02-26
EP13000961.6 2013-02-26
PCT/EP2013/001782 WO2013185934A1 (en) 2012-06-15 2013-06-14 Method of preparing a composition based on hyaluronic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015101105A RU2015101105A (ru) 2016-08-10
RU2640911C2 true RU2640911C2 (ru) 2018-01-12

Family

ID=49757607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015101105A RU2640911C2 (ru) 2012-06-15 2013-06-14 Способ получения композиции на основе гиалуроновой кислоты

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9822223B2 (ru)
EP (1) EP2861626B1 (ru)
JP (1) JP6174690B2 (ru)
KR (2) KR20150022934A (ru)
CN (1) CN104395348B (ru)
AR (1) AR091454A1 (ru)
AU (1) AU2013276844B2 (ru)
BR (1) BR112014031412B1 (ru)
CA (1) CA2876070C (ru)
HK (1) HK1205750A1 (ru)
IL (1) IL235918B (ru)
IN (1) IN2014DN10147A (ru)
LT (1) LT2861626T (ru)
MX (1) MX354947B (ru)
PL (1) PL2861626T3 (ru)
RU (1) RU2640911C2 (ru)
SG (1) SG11201408312UA (ru)
TW (1) TWI605834B (ru)
WO (1) WO2013185934A1 (ru)
ZA (1) ZA201409155B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR099900A1 (es) 2014-04-01 2016-08-24 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Rellenos para tejidos blandos con polisacáridos con persistencia mejorada, kit, procedimiento, uso
FR3029928B1 (fr) * 2014-12-15 2018-03-09 Teoxane Gel reticule
EP3316921B1 (en) * 2015-06-30 2021-05-05 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Method for producing crosslinked hyaluronic acid
EP3316911B1 (en) * 2015-06-30 2020-11-04 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Method of preparing a composition based on hyaluronic acid
US20180326375A1 (en) * 2015-09-01 2018-11-15 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Method of making a cross-linked polymer gel and device for performing the method
TWI727014B (zh) 2016-03-24 2021-05-11 德商梅茲製藥有限兩合公司 修飾透明質酸與其製造方法及其用途
US11324672B2 (en) 2016-11-03 2022-05-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Method for preparing hyaluronic acid dermal fillers, dermal fillers obtained thereby and their use
EP3354258A1 (en) * 2017-01-31 2018-08-01 Teoxane SA Use of a cohesive gel as a matrix material in a periodontal pocket
JP2021515088A (ja) * 2018-02-06 2021-06-17 レゲン ラブ エスエー 架橋ヒアルロン酸及びｐｒｐ／ｂｍｃとの組み合わせ
WO2020002597A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Fatty acid-grafted hyaluronic acid, dermal filler formulations comprising same, process for preparation and use thereof
JP7474239B2 (ja) * 2018-08-07 2024-04-24 メルツ ファルマ ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲーアーアー 架橋ヒドロゲルの動的濾過の方法
EP4073148A1 (en) 2019-12-09 2022-10-19 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Process for producing a composition comprising a crosslinked hydrogel
CN112940300B (zh) * 2019-12-10 2023-03-31 爱博诺德(北京)医疗科技股份有限公司 交联透明质酸凝胶的制备方法
WO2021115310A1 (zh) * 2019-12-10 2021-06-17 爱博诺德(北京)医疗科技股份有限公司 交联透明质酸凝胶及其制备方法
FR3111903B1 (fr) * 2020-06-24 2022-12-02 Lab Vivacy Procede d’incorporation de composes organiques en solution au sein d’un hydrogel
US20230173481A1 (en) * 2021-12-03 2023-06-08 Parasight System Inc. Method of fecal sample preparation for automated image analysis
AR128245A1 (es) 2022-01-11 2024-04-10 Gpq S R L Nuevos derivados de ácido hialurónico como rellenos innovadores

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2351367C2 (ru) * 2003-12-22 2009-04-10 Аника Терапьютикс, Инк. Композиция со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
RU2363496C2 (ru) * 2004-04-08 2009-08-10 Ку-Мед Аб Способ увеличения объема мягких тканей
WO2010115081A2 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Allergan, Inc. Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation
US20110118206A1 (en) * 2008-08-04 2011-05-19 Allergan Industrie, Sas Hyaluronic acid based formulations

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4713448A (en) 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
DE3636590A1 (de) * 1986-10-28 1988-05-26 Braun Melsungen Ag Blutersatzmittel
US5143724A (en) * 1990-07-09 1992-09-01 Biomatrix, Inc. Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use
US5248772A (en) 1992-01-29 1993-09-28 Coulter Corporation Formation of colloidal metal dispersions using aminodextrans as reductants and protective agents
US5827937A (en) 1995-07-17 1998-10-27 Q Med Ab Polysaccharide gel composition
FR2861734B1 (fr) 2003-04-10 2006-04-14 Corneal Ind Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus
AU2004312532B2 (en) 2003-12-30 2010-05-20 Genzyme Corporation Cohesive gels form cross-linked hyaluronan and/or hylan, their preparation and use
FR2865737B1 (fr) 2004-02-03 2006-03-31 Anteis Sa Gel reticule biocompatible
EP1818344A4 (en) 2004-11-15 2012-04-18 Shiseido Co Ltd METHOD FOR SYNTHESIZING RETICULATED HYALURONIC ACID GEL
EP1891941A1 (en) 2006-08-11 2008-02-27 OctoPlus Technologies B.V. Aqueous gels comprising microspheres
FR2909560B1 (fr) * 2006-12-06 2012-12-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique
CA2686505A1 (fr) 2007-05-11 2008-11-20 Galderma Research & Development Preparations pharmaceutiques ou cosmetiques pour application topique et/ou parenterale, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations
US20110166530A1 (en) 2007-07-25 2011-07-07 S & V Technologies Ag Hyaluronic acid dispersion, production and use
US8318695B2 (en) 2007-07-30 2012-11-27 Allergan, Inc. Tunably crosslinked polysaccharide compositions
FR2919999B1 (fr) 2007-08-13 2010-01-29 Oreal Compositions d'acide hyaluronique
US8394782B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having increased longevity
FR2924615B1 (fr) 2007-12-07 2010-01-22 Vivacy Lab Hydrogel cohesif biodegradable.
FR2927255B1 (fr) 2008-02-07 2011-08-12 Keysan Consulting Produits injectables biocompatibles a liberation de zinc et/ou de sel de saccharide sous forme de zinc et leurs utilisations.
US8744072B2 (en) 2009-03-16 2014-06-03 Thomson Licensing Exponentiation method resistant against side-channel and safe-error attacks
IT1395392B1 (it) * 2009-08-27 2012-09-14 Fidia Farmaceutici Geli viscoelastici come nuovi filler
DK2550027T4 (da) 2010-03-22 2019-05-13 Allergan Inc Tværbundne polysaccharid- og protein-polysaccharid-hydrogeler til blødvævsforøgelse
ES2867153T3 (ru) * 2010-11-08 2021-10-20

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2351367C2 (ru) * 2003-12-22 2009-04-10 Аника Терапьютикс, Инк. Композиция со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
RU2363496C2 (ru) * 2004-04-08 2009-08-10 Ку-Мед Аб Способ увеличения объема мягких тканей
US20110118206A1 (en) * 2008-08-04 2011-05-19 Allergan Industrie, Sas Hyaluronic acid based formulations
WO2010115081A2 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Allergan, Inc. Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation

Also Published As

Publication number Publication date
EP2861626B1 (en) 2018-12-19
EP2861626A1 (en) 2015-04-22
WO2013185934A1 (en) 2013-12-19
ZA201409155B (en) 2015-11-25
CN104395348A (zh) 2015-03-04
AR091454A1 (es) 2015-02-04
MX2014015133A (es) 2015-03-05
TW201404409A (zh) 2014-02-01
US20150232623A1 (en) 2015-08-20
PL2861626T3 (pl) 2019-05-31
JP6174690B2 (ja) 2017-08-02
AU2013276844B2 (en) 2017-09-28
US9822223B2 (en) 2017-11-21
KR20180122758A (ko) 2018-11-13
MX354947B (es) 2018-03-27
CA2876070C (en) 2021-01-26
TWI605834B (zh) 2017-11-21
CN104395348B (zh) 2019-07-30
BR112014031412B1 (pt) 2021-01-05
IL235918B (en) 2018-11-29
BR112014031412A2 (pt) 2017-06-27
HK1205750A1 (en) 2015-12-24
JP2015526537A (ja) 2015-09-10
CA2876070A1 (en) 2013-12-19
LT2861626T (lt) 2019-01-25
AU2013276844A1 (en) 2014-12-18
IN2014DN10147A (ru) 2015-08-21
KR20150022934A (ko) 2015-03-04
IL235918A0 (en) 2015-01-29
SG11201408312UA (en) 2015-01-29
RU2015101105A (ru) 2016-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2640911C2 (ru) Способ получения композиции на основе гиалуроновой кислоты
KR102076337B1 (ko) 히알루론산 유도체 및 dna 분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물 및 이의 이용
RU2683286C2 (ru) Способ поперечного сшивания гиалуроновой кислоты, способ приготовления инъекционного гидрогеля, гидрогель и его применение
RU2496473C2 (ru) Гели на основе гиалуроновой кислоты, включающие обезболивающие агенты
JP7368940B2 (ja) ｉｎ ｓｉｔｕ架橋性多糖類組成物及びその使用
US9919076B2 (en) Biodegradable single-phase cohesive hydrogels
TWI641393B (zh) 用於美容用途之含有交聯玻尿酸及羥磷灰石的無菌可注射水性調配物
RU2689559C2 (ru) Способ получения продукта из поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты
EP3316911B1 (en) Method of preparing a composition based on hyaluronic acid
CN101502675A (zh) 一种注射用含大分子水凝胶的透明质酸或其盐的混悬液及其制备方法
CN105705137B (zh) 获得基于含有以粉末形式添加的利多卡因和碱剂的透明质酸且热灭菌的可注射水凝胶的方法
JP2022512363A (ja) アルデヒド変性ヒアルロン酸、それを調製するための方法およびその用途
EP3851130B1 (en) Injection formulation containing poly-l-lactic acid filler and hyaluronic acid filler conjugate, and method for preparing same
US20210052769A1 (en) Resorbable implantable device based on crosslinked glycosaminoglycans, and process for the preparation thereof
ES2705231T3 (es) Método para preparar una composición basada en ácido hialurónico
RU2778332C2 (ru) Рассасывающиеся имплантируемые устройства на основе сшитых гликозаминогликанов и способ их получения
CN115894969A (zh) 一种琼脂糖基水凝胶、其制备方法及应用