TWI641393B - 用於美容用途之含有交聯玻尿酸及羥磷灰石的無菌可注射水性調配物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種用於美容目的之呈內聚性微粒黏彈性凝膠形式的即用型且可再吸收之無菌可注射水性調配物，其含有i)濃度為1%至4%(質量/體積)之交聯玻尿酸或其鹽中之一者；其中進行該交聯從而使得有可能獲得具有所謂之內聚性結構之具有交聯玻尿酸基質的凝膠，及ii)濃度為5%至60%(質量/體積)之羥磷灰石，該羥磷灰石呈平均尺寸小於或等於200μm的粒子形式；該無菌可注射水性調配物具有黏彈特性從而使得在1Hz之頻率下的Tanδ小於或等於0.60。
Description
本發明係關於一種呈內聚性微粒黏彈性凝膠形式的用於美容目的之即用型可再吸收無菌可注射水性調配物，其包含i)濃度為1%至4%(質量/體積)之交聯玻尿酸或其鹽中之一者；進行交聯以獲得具有該內聚性結構之交聯玻尿酸凝膠，及ii)濃度構成5%至60%(質量/體積)之羥磷灰石，該羥磷灰石呈平均尺寸小於或等於200μm的粒子形式；該無菌可注射水性調配物具有黏彈特性從而使得在1Hz之頻率下的Tanδ小於或等於0.60。
衰老為每個人均會面對的一種自然現象。其不可避免地伴有人體內細胞活性降低。
衰老最明顯之徵象表現在面部：皮膚鬆弛且最初皺紋出現。已研發出多種解決方案以試圖減緩此等衰老體征開始出現時間或修復已經出現之體征。
在此等解決方案當中，可提及一種技術，該技術由將所謂之填充劑物質注射至皮膚中或皮膚下組成；此等物質在活體內可具可再吸收性或不可再吸收性。此等物質之作用在於藉由在皮膚中或在皮膚下建構體積來填充鬆垂之部位，以治療身體不同部位，尤其是面部。經由此機械作用，使皮膚繃緊且撫平皺紋，從而使得所治療部位之外貌更年輕。
在稱之為具可再吸收性之填充劑物質當中，可提及交聯玻尿酸(HA)(亦稱作「穩定化HA」)，其用於皮膚美容中。將其注射至皮膚中或皮膚下方以在數月之時段內填充皺紋或恢復身體不同部位的體積。其優點在於具有極少之注射後副作用且在長時間內併發症很少。其次，在不良注射的狀況下，專業人員有可能藉由注射玻尿酸酶(HA特異性酶)溶液來糾正其治療。此溶液將使先前注射之基於交聯HA之產品降解。交聯HA注射劑因其逐漸消失(隨時間推移聚合物再吸收至組織中)而須每隔一段時間，一般每6至12個月重複注射，以維持治療之有效性。非交聯玻尿酸在皮膚內的滯留時間短暫(半衰期短於一週)；其在活體內由各種因素降解，諸如自由基、酵素、熱及機械降解。交聯可藉由減緩上述因素對玻尿酸進行降解的動力學來顯著地延長其半衰期，從而使得有效之美容治療持續長達約12個月。
在世界範圍內正在進行深入的科學研究以研發隨時間推移效能增強的基於玻尿酸之治療。目的在於提供能夠以較慢速度降解以在可能的最長時段內維持最佳之美容作用，同時維持所注射產品之高度安全性的產品。
在皮膚美容市場上存在其他用於可吸收填充劑之物質。可提及含有羥磷灰石鈣粒子之產品。此等粒子懸浮於水相中且可含有諸如羧甲基纖維素(一種纖維素衍生物)之聚合物。將此家族中之產品注射至皮膚中或皮膚下以填充皺紋或恢復身體不同部位的體積且尤其恢復面部之體積。其具有高度之生物相容性，這為在注射之前不進行過敏測試提供合理依據。對於此等產品，幾乎未報導副作用或併發症且已觀測到有效性之持續時間為約12個月或長於12個月。從再吸收之觀點來看，水相自所治療部位快速消除且羥磷灰石粒子隨時間推移由巨噬細胞降解及代謝。
對於作為注射至皮膚組織中之產品的此等產品，亦已描述羥磷灰石粒子刺激內源性膠原蛋白產生。
不幸的是，此等產品趨向於遷移，如若干科學報導中所述。此遷移因其會導致美容作用過早喪失(所矯正之部位中之生物材料較少)且可潛在地誘發副作用(特定而言，粒子可集中於在不同程度上遠離治療部位
之某些部分中(歸因於生物材料所承受之機械約束)且可局部誘導硬區)而成為一個問題。
在此情況下，重要的是向專業人員提供具有傑出之機械特性的適用於注射之用於美容及/或美容目的且組織壽命得到改良且不存在上述缺點的即用型調配物。
本發明係關於一種呈基於內聚性粒子之黏彈性凝膠形式的用於美容目的之無菌可注射且生物可再吸收之水性調配物，其包含i)濃度為1%至4%(質量/體積)之交聯玻尿酸或其鹽中之一者；玻尿酸或其鹽之分子量為2.5×105Da至4×106Da。進行交聯以獲得具有該內聚性結構之交聯玻尿酸凝膠，及ii)濃度為5%至60%(質量/體積)之羥磷灰石，該羥磷灰石呈平均尺寸小於或等於200μm的粒子形式；該無菌可注射水性調配物具有黏彈特性從而使得在1Hz之頻率下的Tanδ小於或等於0.60。
根據另一目的，本發明係關於一種製備無菌可注射水性調配物之方法，其包括下列步驟：a)製備包含至少1重量%至4重量%之交聯玻尿酸或其鹽的第一混合物，藉由使用雙官能或多官能分子在該生物聚合物之鏈之間形成共價鍵來達成。進行交聯以獲得具有該內聚性結構之交聯玻尿酸凝膠，b)純化該第一混合物，c)隨後藉由使羥磷灰石均勻分散於基於交聯玻尿酸之凝膠中而添加濃度為5%至60%(質量/體積)的羥磷灰石，d)使由此獲得之凝膠成為即用形式，e)用濕熱對產品進行滅菌。
亦根據另一目的，本發明係關於一種套組，該套組較佳呈含有如上文所述之調配物的注射器形式。
圖1展示根據實例2中所述之測試將凝膠B'、X及基於CMC之調配物以及羥磷灰石進行比較的照片。
下文所述之本發明可用於提供一種用於美容及/或美容目的且具有特定之黏彈特性、填充劑及長期效能的無菌可注射水性生物可吸收調配物。此調配物的特徵在於其呈基於內聚性粒子之黏彈性凝膠形式，含有：i)濃度為1%至4%(質量/體積)之交聯玻尿酸或其鹽中之一者；進行交聯以獲得具有該內聚性結構之含有交聯玻尿酸的凝膠，及ii)濃度為5%至60%(質量/體積)之羥磷灰石，該羥磷灰石呈平均尺寸小於或等於200μm的粒子形式；該無菌可注射水性調配物具有黏彈特性從而使得在1Hz之頻率下的Tanδ小於或等於0.60。
完全驚人的是，發現此調配物在本發明之情況下因交聯玻尿酸與羥磷灰石粒子之間的協同作用而具有顯著的在長時間內在組織中建構體積的能力。從機械觀點來看，羥磷灰石粒子(固體效能：具有相當大之彈性及可忽略之黏度)極大地增強凝膠之彈性且因此增強其藉由在組織上誘導顯著之力/壓力來建構體積以矯正欲治療之有缺陷部位的能力。
交聯玻尿酸提供黏彈特性(即彈性)且亦提供黏度，從而使其具有接近組織稠度的凝膠稠度且從而抵消由羥磷灰石粒子提供之極高彈性度及黏度缺乏。這使得有可能提供以均勻得多的方式整合至組織中(患者在觸診時將較少覺察到產品)且對於組織所造成之創傷較小(強烈限制注射後發炎)且在注射時疼痛較輕的產品。此外，交聯玻尿酸在本發明之情況下將使得羥磷灰石粒子之遷移有可能大幅減少，該等羥磷灰石粒子因交聯玻尿酸之內聚性質所提供之強內聚力而固定於凝膠中(交聯玻尿酸具有低再吸收動力學)。此對遷移之強限制作用使得能夠形成在長時間內恢復體積之能力得到改良的凝膠，且使得有可能減少患者所經歷之副作用，諸如出現硬區。
玻尿酸為一種由葡萄糖醛酸鹽及N-乙醯基葡萄糖胺之重複二醣單位構成的多醣。其廣泛分佈於人類以及動物的結締組織、上皮組織及神羥組織當中。其為細胞外基質之一種主要組分。其顯著地有助於細胞增殖及遷移。其主要以高濃度存在於前房水、滑液、皮膚及臍帶內。
根據本發明較佳之玻尿酸鹽包括具有陽離子之玻尿酸鹽，例如，單價鹽或二價鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽或錳鹽。鈉鹽尤其較佳。
根據本發明，玻尿酸或其鹽呈交聯形式。經由藉助於雙官能或多官能分子在該生物聚合物之鏈之間形成共價鍵來達成此交聯；進行交聯使得有可能獲得具有所謂之內聚性結構(亦稱為單相結構)的基於交聯玻尿酸之凝膠。
基於交聯玻尿酸之凝膠的內聚性質為本發明之重要且必要的特點。該凝膠不應如同具有非內聚性質之凝膠(亦稱作雙相凝膠，不能固定羥磷灰石粒子且從而防止遷移的基於交聯玻尿酸之凝膠)一般在引入於水中時會快速地崩解。實例2指出內聚性凝膠與非內聚性凝膠之間的此種差異。
本發明一般包含濃度為1%至4%(質量/體積)，較佳為1%至3%(質量/體積)之交聯玻尿酸或其鹽。根據一個尤其較佳之變體，交聯玻尿酸或其鹽之濃度為1.5%至2.5%(質量/體積)。或者，交聯玻尿酸或其鹽之濃度可為1.5%至3%(質量/體積)或1%至2.5%(質量/體積)。
有利的是，根據本發明之水性調配物包括分子量較佳為2.5×105Da至4×106Da的玻尿酸或其鹽。根據一個尤其較佳之變體，此分子量為1×106Da至3×106Da。或者，分子量為1×106Da至2.5×106Da或2.5×105Da至3×106Da。
羥磷灰石為磷酸鹽家族之一種礦物物質，具有式Ca5(PO4)3(OH)，通常寫成Ca10(PO4)6(OH)2以強調結晶結構之晶格含有兩個分子的事實。羥磷灰石屬於結晶磷灰石家族，該家族為具有相同之六方晶系結構的同構化合物。此化合物多年來已在各種醫學專業中用作生物材料。
本發明一般包括濃度為5%至60%(質量/體積)，較佳為10%至50%(質量/體積)，較佳為20%至40%(質量/體積)之羥磷灰石粒子，且平均羥磷灰石粒度小於或等於200μm，較佳小於50μm且較佳大於10μm。
已觀測到，根據本發明之調配物之黏度及彈性特性在1Hz之頻率下的參數Tanδ(對應於比率[黏度模數G"/彈性模數G'])為0.60或小於0.60且較佳為0.58或小於0.58時最佳。實際上，已經展示，根據本發明之調配物之彈性性質與其黏度相比須足夠大以防止羥磷灰石粒子沉降。因此，觀測到在高於0.60的情況下，羥磷灰石粒子趨向於隨時間推移發生沉澱。此沉降涉及獲得具有非均質羥磷灰石粒子之基質的調配物。此調配物對於以下方面而言不令人滿意，一方面，對於經由針注射調配物之操作而言(因為會阻塞針)，而另一方面，對於調配物在注射區域中的安全性及效能而言(例如，因為會在皮膚組織中形成硬區)。
一般而言，藉由使用具有40mm之平板幾何形狀、1000微米之工作氣隙及25℃之分析溫度的流變儀自0.01Hz至100Hz進行頻率掃描來量測彈性(G')及黏度與彈性之間的比率(Tanδ=G"/G')。
如實例2中所示，根據本發明之調配物之內聚力為主要因素，但同樣需要其黏彈性質為適合的以便：-避免羥磷灰石粒子隨時間推移在其容器中沉降，及-避免提供在注射期間及/或在注射部位處分成兩相(羥磷灰石粒子及交聯玻尿酸凝膠)，從而在所治療部位處產生異質性的產品。
本發明之另一目的在於使得與先前技術之調配物相比隨時間推移的壽命較長。經由交聯玻尿酸能夠在長時間內將羥磷灰石粒子固定於注射部位的能力以及經由羥磷灰石粒子能夠在長時間內賦予顯著之機械/流變特性的能力來達成此改良之美容作用壽命。因此，由於在臨床上壽命的增長可能為幾個月，所以將較少需要用根據本發明之調配物進行重複注射。
亦重要的是，應注意不透射線的羥磷灰石粒子的存在會賦予凝膠以優勢，這是因為其可在注射期間及/或注射後由專業人員經由放射攝影術容易地進行定位。
此外，羥磷灰石粒子刺激內源性膠原蛋白產生之能力為本發明之重要要素。產品緩慢吸收至組織中將伴有膠原蛋白產生(建構體積及彈性)，從而將使其參與治療之長期效能。
專業人員有可能注射玻尿酸酶溶液來糾正注射以及使構成該產品的交聯玻尿酸降解亦賦予本發明以優勢。然而，此注射不會加速羥磷灰石粒子之再吸收；因此，不會使組織內的產品完全降解。
本發明因此為如上文所述之調配物，其用於填充及/或恢復體積及/或替代生物組織，尤其是：i)恢復臉部體積(頰、下巴、顴骨、太陽穴等)；ii)在體內恢復體積(臀部、乳房、手等)；及iii)恢復患有臉部脂質營養不良之HIV患者臉部的體積。
一般原樣使用根據本發明之調配物；然而，不排除添加至少一種其他添加劑(除上述添加劑以外)及/或至少一種活性成分。
有利的是，根據本發明之調配物為「即用型調配物」，因為專業人員本人在即將注射之前不用混合交聯玻尿酸與羥磷灰石溶液。
因此，該調配物可進一步包括一或多種陶瓷材料。此等材料一般選自由以下組成之群組：磷酸三鈣、碳酸鈣以及硫酸鈣，或此等陶瓷材料中之多種陶瓷材料的組合。
根據本發明之調配物亦可包括一或多種麻醉劑，該一或多種麻醉劑選自包括以下之群組：利多卡因(lidocaine)，單獨或與腎上腺素組合；普魯卡因(procaine)；依替卡因(etidocaine)，單獨或與腎上腺素組合；阿替卡因(articaine)，單獨或與腎上腺素組合；甲哌卡因(mepivacaine)；普莫卡因(pramocaine)；奎尼卡因(quinisocaine)；或此等麻醉劑之一或多種鹽。根據一個尤其較佳之變體，所選之麻醉劑為鹽酸利多卡因。根據本發明之調配物中存在麻醉劑的主要意義在於可改善在注射期間及注射後患者的舒適性。
根據本發明之另一特定實施例，根據本發明之調配物亦可包括一或多種抗氧化劑，諸如多元醇家族中之抗氧化劑。抗氧化劑可選自由以下組成的多元醇群組：山梨糖醇、甘油、甘露醇或丙二醇。
根據另一目的，本發明係關於一種用於製備無菌可注射水性調配物之方法，其包括下列步驟：a)製備含有至少1重量%至4重量%之交聯玻尿酸或其鹽的第一混合物，經由藉助於雙官能或多官能分子在該生物聚合物之鏈之間形成共價鍵來達成，其中進行交聯以使得有可能獲得具有
該內聚性結構之含有交聯玻尿酸凝膠的凝膠，b)純化該第一混合物，c)隨後藉由使羥磷灰石均勻釋放於基於交聯玻尿酸之凝膠中而添加濃度為5%至60%(質量/體積)的羥磷灰石，d)使由此獲得之凝膠成為即用形式，e)使用濕熱對該產品進行滅菌。
使用濕熱根據階段e)對調配物進行滅菌。熟習此項技術者將選擇適用於對產品進行滅菌的熱滅菌循環(滅菌循環之溫度及持續時間)。舉例而言，可使用下列濕熱滅菌循環：131℃，持續1分鐘；130℃，持續3分鐘；125℃，持續7分鐘；121℃，持續20分鐘。
根據另一目的，本發明係關於一種套組，該套組較佳以含有如上文所述之調配物的注射器形式提供。
本發明亦係關於一種套組，該套組呈含有如上文所述之調配物的除注射器以外之容器形式，諸如安瓿或小瓶。
本發明者已在下列實例中展示根據本發明具有交聯HA基質之調配物須具有特定特性，尤其包括內聚力。若並非如此(參見對於非交聯HA或不具有所主張之結構的交聯HA進行之實例)，則羥磷灰石粒子未適當地固定於基質內且因此會相對容易地自凝膠中擴散，這會導致所治療部位的體積減小(即失去有效性)及因此遷移所致之可能的併發症，從而引起安全問題。
現在將經由下列實例1至4對本發明進行非限制性說明：
階段1：將3.5g具有2.6MDa之分子量的玻尿酸鈉添加至1%氫氧化鈉(30.5g)中。將混合物均質化1小時30分鐘。將420mg丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)添加至經均質化之混合物中，密封且在50℃下在水浴槽中置放2小時。接著藉由添加7.5g 1N HCl中和混合物。
藉由用具有中性pH值之等滲生理食鹽水溶液透析24小時(再生纖維素，分離極限：分子量=60kDa)來純化凝膠，獲得25mg/ml(2.5%)
之玻尿酸濃度。接著將其在習知之槳式混合器中均質化1小時30分鐘(=凝膠A1/124g)。
接著可將凝膠脫氣，裝入2ml玻璃注射器中，且藉由蒸氣高壓滅菌法在130℃滅菌3分鐘(=凝膠A/具有所謂之內聚性或單相結構的黏彈性凝膠)。
階段2：製備根據本發明之凝膠：在100g凝膠A1中，添加42.9g羥磷灰石磷酸鈣Ca10(PO4)6(OH)2，其粒子的平均粒度為30微米至50微米。接著將該凝膠在習知之槳式混合器中均質化1小時30分鐘(=凝膠B1/142.9g)。
接著可將凝膠脫氣，裝入2ml玻璃注射器中，且藉由蒸氣高壓滅菌法在120℃滅菌3分鐘(=凝膠B)。
該凝膠為基於內聚性粒子之黏彈性凝膠。實際上，其呈如下之黏彈性凝膠形式(其具有彈性特性G'及黏度特性G"/參見下文)，該黏彈性凝膠具有強內聚力(參見實例2)且含有羥磷灰石粒子。
凝膠中玻尿酸之濃度為17.5mg/ml(1.75%)(咔唑測定，歐洲藥典方法)。此外，凝膠之pH值(7.15)及容積滲透濃度(315mOsm/kg)為生理性的。
該凝膠可容易地經由針進行注射。在假定推動速度為12.5毫米/分鐘的情況下，需要26.3N之力來推動凝膠通過21G 1-1/2針。
從機械/流變學觀點對凝膠A及B進行特性分析：用於進行此等特性分析之流變儀為AR2000(TA Instruments)，其具有40mm之平板幾何形狀、1000微米之工作氣隙及25℃之分析溫度。
藉由自0.01Hz至100Hz進行頻率掃描來對彈性(G')及黏度與彈性之間的比率(Tanδ=G"/G')進行量測。
在1Hz下對參數進行比較。
發現產物B之彈性顯著高於產物A。然而，兩種產物A與B之Tanδ相對接近：儘管存在羥磷灰石粒子(其具有高彈性度及可忽略之黏度)，但凝膠B保持顯著之黏性特徵。
根據本發明之產品的此較高之彈性以及高內聚力給予該產品以較好的在組織中建構體積的能力。
藉由在珀爾帖板(Peltier plate)與幾何形狀之間在1500微米之工作氣隙及1.4g之凝膠量下壓縮樣本以對由欲測試之凝膠所誘導的法向力進行量測。
發現產物B之彈性及其誘導之法向力顯著高於產物A。
根據本發明之凝膠的此較高之彈性以及強內聚力給予該產物以較大的在組織內建構體積的能力。
用具有中性pH值之等滲生理食鹽水溶液透析(再生纖維素，分離極限：分子量=60kDa)如實例1中所述之凝膠A1(具有所謂之內聚性或單相結構)，獲得20mg/ml(2%)之玻尿酸濃度。
接著將羥磷灰石鈣添加至凝膠中以獲得200mg/ml(20%)之濃度，之後使用刮勺進行混合(每5g凝膠持續2分鐘)。
接著在高壓滅菌器中在121℃下對所得凝膠進行滅菌20分鐘(=根據本發明之凝膠B')。
藉由用刮勺混合(每5g凝膠持續2分鐘)使市售可得之基於交聯玻尿酸的凝膠Restylane® Perlane®(批號11363-1)富含200mg/ml(20%)之羥磷灰石鈣，該凝膠具有所謂之雙相或非內聚性結構且其玻尿酸濃度為20mg/ml(2%)。
接著在高壓滅菌器中在121℃下對所得凝膠進行滅菌20分鐘(=凝膠X)。
在下列測試中比較凝膠A1與Restylane® Perlane®凝膠：
在含有5ml純化水之30ml塑膠瓶中，將1ml凝膠A1引入瓶1中且將1ml Restylane® Perlane®凝膠引入瓶2中。在蓋上該等瓶子之後，手動混合該2個瓶子5秒。
在10秒之後，觀測到Restylane® Perlane®凝膠在水溶液中完全崩解/分散，呈大量粒子形式。Restylane® Perlane®凝膠因此具有所謂之非內聚性或雙相結構(該凝膠快速分散於水溶液中)。
凝膠A1在水溶液中保持「凝膠球」之形式。其因此的確實際上具有內聚性或單相結構(該凝膠未快速分散於水溶液內；其具有強內聚力，不同於Restylane® Perlane®凝膠)。
在下列測試中比較根據本發明之凝膠B'與凝膠X(參見圖1)：在含有5ml純化水之30ml塑膠瓶中，將1ml凝膠B'引入瓶1中且將1ml凝膠X引入瓶2中。在蓋上該等瓶子之後，手動混合該2個瓶子5秒。
在10秒之後，觀測到Restylane® Perlane®凝膠在水溶液中完全崩解/分散，呈大量粒子形式。凝膠X具有基於非內聚性粒子的黏彈性結構。其不對應於根據本發明之凝膠之特徵。在用於美容之醫學實踐中，其將在注射部位處擴散/遷移。
同時，凝膠B在水溶液內保持「凝膠球」之形式。其因此具有基於內聚性粒子之結構，該結構在用於美容應用之醫學實踐的情況下，會防止其在注射部位處擴散/遷移，從而避免與羥磷灰石粒子在組織中遷移有關的併發症，同時亦提供較好之長期產品特性，這是因為所注射之凝膠因生物材料不會自所治療部位遷移而能夠在長時間內維持其在組織中建構體積的能力。
C為根據與實例1中所述相同的方案(步驟1及2)，藉由引入200mg BDDE而非420mg所製備的凝膠。
D為根據與實例1中所述相同的方案(步驟1及2)，藉由引入290mg BDDE而非420mg所製備的凝膠。
從機械/流變學觀點對凝膠C進行特性分析：
用於進行此等流變學特性分析之流變儀為AR2000(TA Instruments)，其具有40mm之平板幾何形狀、1000微米之工作氣隙及25℃之分析溫度。
藉由自0.01Hz至100Hz進行頻率掃描來對黏度與彈性之間的比率(Tanδ=G"/G')進行量測。
在1Hz下對參數進行比較。
發現在凝膠C中羥磷灰石粒子趨向於隨時間推移而沉澱(藉由使樣品通過離心機所觀測到的一種熟知現象)，而對於凝膠D未觀測到該現象。
此沉降會導致獲得基於非均質微粒之羥磷灰石產品。此對於經由針注射凝膠之操作(因為會阻塞針)以及在調配物於注射區域中之安全性及效能方面(併發症之主要風險，諸如在皮膚組織中形成所謂之硬區)不令人滿意。
如實例2中所示，根據本發明之凝膠之內聚力尤為重要；然而，亦需要其黏彈性質為適合的以便：-避免羥磷灰石粒子隨時間推移在其容器中沉降，及-避免提供在注射期間及/或在注射部位處分成兩相(羥磷灰石粒子及交聯玻尿酸凝膠)，從而在所治療部位處產生異質性的產品。
因此，凝膠之彈性性質(相對於其黏度)須足夠大以防止粒子沉降。
a)基於非交聯HA及羥磷灰石之調配物
如文獻中所述，非交聯玻尿酸在活體內之半衰期短於一週。
因此，由非交聯HA及羥磷灰石組成的溶液無價值，因為非交聯玻尿酸將被極其快速地吸收且其將不會在長時間內防止羥磷灰石粒子遷移。
b)水性羥磷灰石調配物
製備水性羥磷灰石溶液(S1)(含30%之具有30微米至50微米之粒度的羥磷灰石磷酸鈣的具有中性pH值之等滲生理食鹽水溶液)。
在含有5ml純化水之30ml塑膠瓶中，添加1ml S1溶液。觀測到羥磷灰石粒子在該瓶中立即分散。
不同於根據本發明之調配物，S1溶液不能在長時間內將羥磷灰石粒子固定於注射部位處。
c)基於CMC及羥磷灰石之調配物(參見圖1)。
製備水性羧甲基纖維素(CMC)及羥磷灰石(S3)調配物(含30%具有30至50微米之粒度的羥磷灰石磷酸鈣及2%具有250,000Da之CMC的具有中性pH值之等滲生理食鹽水溶液)。
在含有5ml純化水之30ml塑膠瓶中，添加1ml S3調配物。在蓋上該瓶之後，手動混合該瓶5秒。
在10秒之後，觀測到S3調配物在水溶液中完全崩解/分散，呈大量粒子形式。
不同於根據本發明之調配物，S3溶液不能在長時間內將羥磷灰石粒子固定於注射部位處。
Claims (16)
- 一種無菌可注射水性調配物，其用於美容用途，呈基於內聚性粒子之黏彈性凝膠形式，其含有：i)濃度為1%至4%(質量/體積)之交聯玻尿酸或其鹽中之一者，藉由使用雙官能或多官能分子在玻尿酸的鏈之間形成共價鍵而進行該交聯，且該交聯係加以進行以獲得具有內聚性結構之基於交聯玻尿酸的凝膠，及ii)濃度為5%至60%(質量/體積)之羥磷灰石，該羥磷灰石呈平均尺寸小於或等於200μm之粒子形式，其中，該無菌可注射水性調配物具有黏彈特性從而使得在1Hz之頻率下的Tanδ小於或等於0.60，及其中，該無菌可注射水性調配物已使用濕熱進行滅菌。
- 如申請專利範圍第1項之無菌可注射水性調配物，其中該玻尿酸或其鹽中之一者的分子量為2.5×105 Da至4×106 Da。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之無菌可注射水性調配物，其中該交聯玻尿酸或其鹽中之一者的濃度為1%至3%(質量/體積)或為1.5%至2.5%(質量/體積)。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之無菌可注射水性調配物，其中該羥磷灰石之濃度為10%至50%(質量/體積)或為20%至40%(質量/體積)。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之無菌可注射水性調配物，其中該等羥磷灰石粒子之平均尺寸小於或等於50μm且大於或等於10μm。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之無菌可注射水性調配物，其中該調配物進一步包括一或多種陶瓷材料。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之無菌可注射水性調配物，其中該調配物進一步包括一或多種麻醉劑。
- 如申請專利範圍第7項之無菌可注射水性調配物，其中該一或多種麻醉劑選自由以下組成之群組：利多卡因(lidocaine)，單獨或與腎上腺素組合；普魯卡因(procaine)；依替卡因(etidocaine)，單獨或與腎上腺素組合；阿替卡因(articaine)，單獨或與腎上腺素組合；甲哌卡因(mepivacaine)；普莫卡因(pramocaine)；奎尼卡因(quinisocaine)；或此等麻醉劑之一或多種鹽。
- 如申請專利範圍第8項之無菌可注射水性調配物，其中該麻醉劑為鹽酸利多卡因。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之無菌可注射水性調配物，其中該調配物進一步包括一或多種抗氧化劑。
- 如申請專利範圍第10項之無菌可注射水性調配物，其中該一或多種抗氧化劑係選自多元醇家族。
- 如申請專利範圍第11項之無菌可注射水性調配物，其中該等多元醇包括山梨糖醇、甘油、甘露醇及丙二醇。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之無菌可注射水性調配物，其用於填充及/或恢復體積及/或替代生物組織。
- 一種套組，其含有如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之無菌可注射水性調配物。
- 如申請專利範圍第14項之套組，其以注射器、安瓿或瓶的形式提供。
- 一種用於製備如申請專利範圍第1項之無菌水性可注射調配物之方法，包含下列步驟：a)製備含有至少1重量%至4重量%之交聯玻尿酸或其鹽的第一混合物，藉由使用雙官能或多官能分子在該生物聚合物之鏈之間形成共價鍵來達成，其中進行該交聯以獲得具有內聚性結構之基於交聯玻尿酸凝膠的凝膠，b)純化該第一混合物，c)隨後藉由使羥磷灰石均勻分散於該基於交聯玻尿酸之凝膠中而添加濃度為5%至60%(質量/體積)的該羥磷灰石，d)使該由此獲得之凝膠產品成為即用形式，及e)使用濕熱對該即用形式之凝膠產品進行滅菌。
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