ITAN20110138A1 - Sintesi di un gel iniettabile multifasico a base di acido ialuronico monofasico libero e reticolato e di acido ialuronico bifasico associato con idrossiapatite con inibitore della ialuronidasi microincapsulato. - Google Patents
Sintesi di un gel iniettabile multifasico a base di acido ialuronico monofasico libero e reticolato e di acido ialuronico bifasico associato con idrossiapatite con inibitore della ialuronidasi microincapsulato. Download PDFInfo
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Description
Titolo: “Sintesi di un gel iniettabile multifasico a base di acido ialuronico monofasico libero e reticolato e di acido ialuronico bifasico associato con idrossiapatite con inibitore della ialuronidasi microincapsulato†.
Il presente trovato concerne una sintesi di un gel iniettabile multifasico a base di acido ialuronico reticolato monofasico, bifasico associato con idrossiapatite ed un inibitore della ialuronidasi microincapsulato che presenta una migliore capacità riempitiva dei tessuti per associazione dell’acido ialuronico bifasico con idrossiapatite, una migliore sua distribuzione e adesione ai tessuti per la presenza di acido ialuronico libero e reticolato monofasico ed una sua maggiore durata del tempo di permanenza in sito per la presenza di un inibitore della ialuronidasi microincapsulato.
Attualmente, nel campo della medicina estetica, à ̈ conosciuta una pluralità di sintesi di prodotti rivolti alla correzione delle rughe ed a conferire volumi del viso, senza però che nessuna di dette sintesi preveda associazione tra acido ialuronico multifasico ed idrossiapatite ed inibizione della ialuronidasi a lento rilascio. Allo stesso modo, nel campo ortopedico e odontoiatrico sono conosciuti molti prodotti destinati al riempimento osseo o all’osteoinduzione, senza però associazione tra acido ialuronico multifasico ed idrossiapatite ed inibizione della ialuronidasi a lento rilascio.
L’acido ialuronico à ̈ un polisaccaride costituito da catene di migliaia di unità di saccaridi formate da residui di acido gluronico e di N- acetilglucosamina e costituisce uno dei componenti fondamentali dei tessuti connettivi dell’essere umano.
L’idrossiapatite à ̈ un minerale facente parte del gruppo delle apatiti ed à ̈ prodotta ed assorbita dai tessuti organici ed à ̈ il principale costituente minerale del tessuto osseo.
Per ialuronidasi deve intendersi un gruppo di enzimi appartenenti alla classe delle idrolasi in grado di catalizzare l’idrolisi dell’acido ialuronico e di scinderlo nei suoi costituenti fondamentali che sono l’acido glucuronico N-Acetil-D – Glucosamina.
I prodotti iniettivi per il trattamento medico-estetico delle rughe e dei volumi del volto sono rivolti a svolgere una azione di riempimento, cioà ̈ a correggere gli inestetismi del volto in modo da conferire un aspetto più giovane.
I prodotti noti realizzati con le attuali sintesi possono essere monofasici o bifasici, riassorbibili o permanenti, ma non possiedono una correlazione sinergica dell’azione dell’acido ialuronico monofasico con l’acido ialuronico bifasico associato con idrossiapatite e non svolgono un’azione inibitrice della ialuronidasi a lento rilascio.
Per filler monofasico si intende un gel costituito da una unica fase fisica fluida (gelatinosa) senza presenza di particelle visibili.
Per filler a base di Acido Ialuronico bifasico si intende un prodotto contenente una fase fluida formata solitamente da acido ialuronico libero e/o acqua e una fase solida particellare formata da acido ialuronico altamente reticolato e frammentato.
Nello stato della tecnica citato nel prosieguo del presente brevetto la reticolazione di polisaccaridi con alto e basso peso molecolare per la formulazione di un idrogel monofasico à ̈ citata nel brevetto WO/2004/092222 ma, a differenza della presente invenzione, in detta privativa anteriore non si descrive né si rivendica alcuna associazione di gel multifasici con idrossiapatite e non si fanno cenni ad inibitori della ialuronidasi.
L’associazione contemporanea di un gel bifasico con idrossiapatite e un gel monofasico, come descritta e rivendicata nella presente invenzione, consente una migliore distribuzione di un gel monofasico nei tessuti e sfrutta le maggiori proprietà strutturali concernenti la maggiore densità , consistenza e persistenza di un filler bifasico associato all’idrossiapatite.
Nel brevetto WO 02/06350 à ̈ descritto un nuovo metodo per la reticolazione di polisaccaridi in cui, come nella presente invenzione, si hanno contemporaneamente l’idratazione e la reticolazione dell’acido ialuronico miscelandolo con una soluzione acquosa contenente idrossido di sodio e BDDE (intendendo per BDDE 1,4-Butan diol-diglicidil etere) come agente reticolante.
Le differenze rispetto alla presente domanda sono che il gel ottenuto nel brevetto anteriore citato à ̈ di preferenza monofasico e che in esso non si fa alcun cenno ad associazioni del gel con l’idrossiapatite e con inibitori della ialuronidasi a lento rilascio.
La reticolazione di polisaccaridi utilizzando il BDDE e l’associazione con sostanze attive inglobate nella struttura del gel reticolato à ̈ citata nel brevetto US 5827937, ma in detta privativa anteriore non si fa alcun accenno all’idrossiapatite e ad inibitori della ialuronidasi a lento rilascio.
Nel brevetto US 7385052 si descrive la reticolazione multipla di acido ialuronico utilizzando BDDE ed altri agenti reticolanti senza alcun cenno alla struttura multifasica con idrossiapatite e ad inibitori della ialuronidasi.
Nel brevetto WO 2006/020994 si cita una sintesi comprendente acido ialuronico, idrossiapatite, un inibitore della ialuronidasi tra cui acido ascorbico 6-esadecanoato e lidocaina come anestetico, ma non si fanno cenni alla struttura multifasica che si ottiene inglobando l’idrossiapatite nell’acido ialuronico bifasico come descritto e rivendicato nella presente invenzione. L’incapsulazione dell’idrossiapatite all’interno di particelle di acido ialuronico bifasico ha l’effetto di prolungare di molto la durata del prodotto perchà ̈ la degradazione dell’idrossiapatite inizia solo quando si completa il precedente processo di degradazione delle particelle di acido ialuronico bifasico in cui essa à ̈ incapsulata.
Nel brevetto WO 2005/051446 viene descritto e rivendicato un materiale multistrato composito comprendente acido ialuronico esterificato ed idrossiapatite utilizzata come sostituto del tessuto osseo per la sua rigenerazione, ma non si fanno cenni alla eterificazione dell’acido ialuronico che garantisce una maggiore sua resistenza alla degradazione enzimatica, né alcun cenno à ̈ fatto alla struttura multifasica del gel e all’inibitore della ialuronidasi.
Rispetto alla succitata invenzione l’acido ialuronico reticolato mediante BDDE unitamente all’inibitore della ialuronidasi micro incapsulato, come descritto e rivendicato nella presente domanda, permette di ottenere una maggiore permanenza del prodotto in sito, migliorando la rigenerazione del tessuto osseo.
Nel brevetto US 2007/0196426 si fa menzione di un nuovo processo produttivo che permette di ottenere un gel reticolato monofasico, polidensificato e coesivo ma privo della struttura multifasica, dell’associazione con l’idrossiapatite e dell’inibitore della ialuronidasi.
Nel brevetto US 2010/0041788 A1 si descrive una composizione per l’aumento tissutale composta da carbossimetilcellulosa ed idrossiapatite senza nessuna menzione alla struttura multifasica del gel e all’inibizione della ialuronidasi. Rispetto alla succitata invenzione l’inglobamento dell’idrossiapatite nelle particelle di acido ialuronico e la presenza dell’inibitore della ialuronidasi permette una maggiore persistenza del prodotto ed una maggiore biocompatibilità trattandosi di acido ialuronico invece di un derivato della cellulosa estraneo all’organismo umano.
Scopo della presente invenzione à ̈ la sintesi di un formulato derivante dalla miscelazione di acido ialuronico monofasico reticolato e di acido ialuronico bifasico associato con idrossiapatite e di un inibitore della ialuronidasi (Acido Ascorbico 6-Esadecanoato inglobato in micelle di Alfa- Lecitina) da usare per il riempimento delle rughe ed il ripristino dei volumi del viso e del corpo oppure come sostituto osseo.
Altro scopo della presente invenzione à ̈ quello di sinergizzare l’azione riempitiva e di maggiore persistenza dell’acido ialuronico bifasico associato con idrossiapatite con la migliore distribuzione nei tessuti dell’acido ialuronico reticolato libero e monofasico e con l’azione dell’inibitore della ialuronidasi per aumentare ulteriormente il tempo di permanenza del prodotto nel sito di iniezione rispetto ai prodotti attualmente conosciuti.
Ulteriore scopo della presente invenzione à ̈ la sintesi di un prodotto in cui l’inibitore della ialuronidasi sia microincapsulato in micelle per proteggerlo e rallentarne la degradazione.
Questi ed altri scopi sono raggiunti dalla sintesi oggetto della presente invenzione costituita da una soluzione comprendente acqua, come mezzo solubilizzante e diluente, acido ialuronico libero avente prevalentemente azione idratante, acido ialuronico reticolato monofasico, che svolge prevalentemente una funzione coesiva, acido ialuronico bifasico (particellare) contenente idrossiapatite con azione prevalente riempitiva ed osteoinduttiva nel caso venga utilizzato nei tessuti ossei, acido ascorbico 6-esadecanoato come inibitore della ialuronidasi, alfa-lecitina con funzione di emulsionantemicroincapsulante, lidocaina con funzione anestetizzante.
Tale sintesi ha permesso di ottenere:
a) una migliore capacità riempitiva dei tessuti per l’associazione dell’acido ialuronico bifasico con idrossiapatite ;
b) una migliore sua distribuzione e adesione ai tessuti per la presenza di acido ialuronico libero e reticolato monofasico;
c) una sua maggiore durata di permanenza nel sito per la presenza di idrossiapatite inglobata in particelle di gel bifasico e dell’inibitore della ialuronidasi microincapsulato.
La sintesi oggetto della presente invenzione à ̈ quindi una “soluzione base†per il riempimento e la correzione degli inestetismi cutanei o come sostituto osseo in tutti i casi si abbia una carenza di tale tessuto e può essere utilizzata in combinazione con dispositivi medici specifici per la correzione di rughe e volumi del volto e del corpo o per sostituire il tessuto osseo in concentrazioni variabili a seconda dell’uso a cui essa deve essere sottoposta.
La sua formulazione prevede la preparazione di quantità pesate dei componenti, in modo da ottenere la massa complessiva desiderata, con detti componenti aggiunti uno dopo l’altro, partendo dalla miscelazione di Acido Ialuronico 1 milione di dalton con acido ialuronico 2 milioni di dalton ed idrossiapatite con una soluzione costituita da BDDE (1,4-butan diol diglicidil etere), NaOH e acqua come solubilizzante in un miscelatore ad una temperatura compresa fra 20° e 25° C, miscelando il tutto per circa 60 minuti con velocità intorno a 30 g/min. e riscaldando successivamente la massa a 45°- 50° per circa 3 ore con miscelazione ogni 30 minuti, successivamente aggiungendo acido cloridrico per arrestare la reazione ed aggiustare il pH e procedendo alla frantumazione meccanica del polimero ottenuto in modo da ottenere delle particelle di circa 100-200 micron ed infine pervenendo alla purificazione mediante dialisi. Tale procedura porta alla formazione di un gel bifasico in cui la parte particellare à ̈ costituita da acido ialuronico reticolato con all’interno idrossiapatite e la parte fluida formata da acqua. Separatamente si procede alla pesatura dei componenti per la produzione della parte monofasica. Tali componenti vengono aggiunti uno dopo l’altro, partendo dalla miscelazione di Acido Ialuronico 1 milione di dalton con acido ialuronico 2 milioni di dalton con una soluzione costituita da BDDE (1,4-butan diol diglicidil etere), NaOH e acqua come solubilizzante in un miscelatore ad una temperatura compresa fra 20° e 25° C, miscelando il tutto per circa 15 ore con velocità intorno a 30 g/min., aggiungendo acido cloridrico per arrestare la reazione ed aggiustare il pH ed infine procedendo alla purificazione mediante dialisi.
Una volta ottenute le due soluzioni, una monofasica e l’altra bifasica, si procede alla loro miscelazione secondo le seguenti proporzioni:
da 50 a 70% di soluzione bifasica e da 30 a 50% di soluzione monofasica per prodotti destinati alla sostituzione ossea;
da 5 a 20% di soluzione bifasica e da 80 a 95% di soluzione monofasica per prodotti destinati all’aumento tissutale.
Ad entrambe le soluzioni ottenute viene aggiunta una soluzione gelatinosa costituita da acqua ed acido ialuronico libero 500 k Dalton preparata separatamente nella misura del 10% rispetto al peso finale.
Infine si aggiunge l’inibitore della ialuronidasi microincapsulato e la lidocaina con omogeneizzazione terminale.
Le materie prime utilizzate e opportunamente modificate nella presente sintesi sono:
• Acido ialuronico che à ̈ il principale componente della sintesi avente la funzione di legarsi chimicamente con l’agente reticolante in modo da formare un polimero con caratteristiche ottimali per il riempimento cutaneo o la sostituzione ossea, perchà ̈ estremamente plastico, biocompatibile e altamente idratante. La sua concentrazione nella sintesi finita à ̈ compresa tra l'1 e il 4%;
• 1,4-Butanediol-diglicidil etere (BDDE) che ha la funzione di cross linking delle molecole di acido ialuronico rallentandone la degradazione;
• NaOH che ha la funzione alcalinizzante per attivare i gruppi idrossilici e favorire la reazione di cross linking, in una soluzione acquosa 0,25 molare.
• Idrossiapatite che ha la funzione di aumentare il potere riempitivo della soluzione e di prolungarne la permanenza nei tessuti, nonché, nel caso in cui la soluzione venga utilizzata come sostitutivo osseo, per favorire la neoformazione ossea.
• Acido ascorbico 6-esadecanoato che ha la funzione di inibitore delle ialuronidasi rallentando la degradazione dell’acido ialuronico e prolungando di conseguenza la durata dell’impianto. La sua concentrazione, nella soluzione finita, à ̈ compresa fra 0,1 e 0,5%;
• Alfa-lecitina avente un’azione protettiva dell’inibitore della ialuronidasi formando delle microcapsule (micelle) all’interno delle quali si posiziona l’inibitore grazie ad un processo di microemulsione. La sua concentrazione nella soluzione finita à ̈ compresa fra 0,1 e 0,5%;
• Lidocaina avente un'azione anestetizzante. La sua concentrazione nella soluzione finita à ̈ compresa fra 0,3 e 0,4%;
• Tampone fosfato pH 7,4 avente un’azione tampone del pH.
Il prodotto descritto potrà essere utilizzato allo stato “puro†con quantità percentuali di prodotto bifasico, monofasico e libero dipendenti dall’azione che si intende conseguire.
In particolare si adotterà un dosaggio percentuale maggiore di gel bifasico associato con idrossiapatite se il prodotto deve essere utilizzato per il riempimento di volumi e per la sostituzione ossea; un dosaggio percentuale maggiore di gel monofasico reticolato e di acido ialuronico libero qualora il prodotto debba essere utilizzato per il trattamento e la correzione degli inestetismi più superficiali.
Gli obiettivi d’impiego sono rivolti principalmente a:
• “Volto†per il ripristino o l’aumento di volumi di zigomi, labbra, depressioni del viso, al fine di ottenere il giusto equilibrio volumetrico; • “Rughe e pliche o cicatrici†al fine di ottenere il riempimento di queste e quindi un aspetto più giovanile e gradevole;
“Corpo†al fine di riempire depressioni di varia origine come cicatrici o smagliature o per l’aumento volumetrico localizzato di seni o altre zone anatomiche;
“Cavità ossee†al fine di ottenere il riempimento di tali cavità e favorire la neoformazione di tessuto osseo;
“Cavità post estrazione dentale†al fine di favorire la cicatrizzazione e la neoformazione tissutale;
“Cavità cistiche†mascellari o mandibolari;
“Rialzo del seno mascellare†.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Sintesi di un gel iniettabile a base di acido ialuronico caratterizzata dal fatto di ottenere un gel iniettabile multifasico a base di acido ialuronico monofasico libero e reticolato e di acido ialuronico bifasico associato con idrossiapatite con inibitore della ialuronidasi microincapsulato ottenuta da una soluzione comprendente: = acqua come mezzo solubilizzante e diluente, = acido ialuronico libero avente prevalentemente azione idratante, = acido ialuronico reticolato monofasico per la funzione coesiva, = acido ialuronico bifasico (particellare) associato con idrossiapatite con azione prevalentemente riempitiva ed osteoinduttiva nel caso venga utilizzato nei tessuti ossei, = acido ascorbico 6-esadecanoato come inibitore della ialuronidasi microincapsulato in micelle di alfa-lecitina, = lidocaina con funzione anestetizzante, in cui l'azione sinergica dell’acido ialuronico monofasico libero e reticolato e dell’acido ialuronico bifasico associato con idrossiapatite e dell’inibitore della ialuronidasi micro incapsulato consente che il composto abbia una ottimale distribuzione ed adesione nei tessuti ed un lungo tempo di permanenza nel sito di iniezione.
- 2. Sintesi di un gel iniettabile a base di acido ialuronico secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto di essere determinata dalla associazione di un gel bifasico in cui la parte particellare à ̈ costituita da acido ialuronico reticolato con all’interno idrossiapatite e la parte fluida à ̈ costituita da acqua e di un gel monofasico a sua volta costituito da una unica fase fisica fluida (gelatinosa) senza presenza di particelle visibili.
- 3. Sintesi di un gel iniettabile a base di acido ialuronico secondo le rivendicazioni precedenti in cui la formulazione del gel bifasico si ottiene dalla miscelazione di acido ialuronico 1 milione di dalton con acido ialuronico 2 milioni di dalton e di idrossiapatite con una soluzione costituita da BDDE (1,4-butan diol diglicidil etere), NaOH e acqua come solubilizzante in un miscelatore ad una temperatura compresa fra 20° e 25° C per circa 60 minuti con velocità intorno a 30 g/min e dopo aver riscaldato per circa 3 ore la massa miscelata fino a 45° - 50° con miscelazione ogni 30 minuti si aggiunge acido cloridrico per arrestare la reazione ed aggiustare il pH e si procede alla frantumazione meccanica del polimero ottenuto in modo da ottenere delle particelle di circa 100-200 micron procedendo infine alla purificazione mediante dialisi.
- 4. Sintesi di un gel iniettabile a base di acido ialuronico secondo le rivendicazioni precedenti in cui la formulazione del gel monofasico à ̈ ottenuta dalla miscelazione di acido ialuronico 1 milione di dalton con acido ialuronico 2 milioni di dalton con una soluzione costituita da BDDE (1,4-butan diol diglicidil etere), NaOH e acqua come solubilizzante in un miscelatore ad una temperatura compresa fra 20° e 25° C miscelando il tutto per circa 15 ore con velocità intorno a 30 g/min. ed aggiungendo acido cloridrico per arrestare la reazione ed aggiustare il pH e procedendo alla purificazione mediante dialisi.
- 5. Sintesi di un gel iniettabile a base di acido ialuronico secondo le rivendicazioni precedenti caratterizzata dal fatto che le soluzioni di acido ialuronico monofasico e di acido ialuronico bifasico vengono miscelate secondo le proporzioni: = da 50 a 70% di soluzione di acido ialuronico bifasica e da 50 a 30% di soluzione di acido ialuronico monofasica per prodotti destinati alla sostituzione ossea; = da 5 a 20% di soluzione di acido ialuronico bifasica e da 80 a 95% di soluzione di acido ialuronico monofasica per prodotti destinati all’aumento tissutale.
- 6. Sintesi di un gel iniettabile a base di acido ialuronico secondo le rivendicazioni precedenti caratterizzata dal fatto che alla miscela della soluzione di acido ialuronico monofasica e della soluzione di acido ialuronico bifasica vengono aggiunti: = una soluzione gelatinosa costituita da acqua ed acido ialuronico libero da 500 k Dalton preparata separatamente nella misura del 10% rispetto al peso finale; = l’inibitore della ialuronidasi (acido ascorbico 6-esadecanoato) microincapsulato; = la lidocaina con omogeneizzazione terminale.
- 7. Sintesi di un gel iniettabile a base di acido ialuronico secondo le rivendicazioni precedenti caratterizzato dal fatto che l’inibitore della ialuronidasi (acido ascorbico 6-esadecanoato) à ̈ microincapsulato in micelle di alfalecitina per ottenere una migliore protezione dalla degradazione dell’inibitore della ialuronidasi ed il conseguente effetto di aumento del tempo di persistenza del filler multifasico nel sito di iniezione.
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