ES2642680T3 - Síntesis de un gel de fases múltiples inyectable que contenga ácido hialurónico monofásico reticulado y libre y ácido hialurónico bifásico combinado con hidroxiapatita con inhibidor de hialuronidasa microencapsulado - Google Patents

Síntesis de un gel de fases múltiples inyectable que contenga ácido hialurónico monofásico reticulado y libre y ácido hialurónico bifásico combinado con hidroxiapatita con inhibidor de hialuronidasa microencapsulado Download PDF

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Description

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DESCRIPCION
Sfntesis de un gel de fases multiples inyectable que contenga acido hialuronico monofasico reticulado y libre y acido hialuronico bifasico combinado con hidroxiapatita con inhibidor de hialuronidasa microencapsulado.
Campo de la invencion
[0001] La presente invencion se refiere al campo de la medicina cosmetica y, mas especificamente, a los productos inyectables que se usan para rellenar arrugas y restaurar volumen del rostro y del cuerpo o como un sustituto de tejido oseo, y se refiere a una sfntesis de un gel de fases multiples inyectable que contiene acido hialuronico monofasico reticulado, acido hialuronico bifasico combinado con hidroxiapatita y un inhibidor de hialuronidasa microencapsulado que ofrece una mejor capacidad de rellenado del tejido debido a la combinacion de acido hialuronico bifasico con hidroxiapatita, su mejor distribucion y adhesion en los tejidos debido a la presencia de acido hialuronico monofasico reticulado y libre y su mayor duracion in situ debido a la presencia de un inhibidor de hialuronidasa micro-encapsulado.
Antecedentes
[0002] En la actualidad, en el campo de la medicina cosmetica se conocen una diversidad de productos de sfntesis para la correccion de arrugas y para dar volumen al rostro, sin embargo ninguna de dichas sfntesis incluye una combinacion de acido hialuronico multifasico e hidroxiapatita e inhibicion de hialuronidasa de liberacion lenta. De la misma manera, en el campo ortopedico y dental se conocen muchos rellenos oseos e inductores oseos, no obstante, sin combinacion de acido hialuronico de fases multiples e hidroxiapatita e inhibicion de la hialuronidasa de liberacion lenta.
[0003] El acido hialuronico es un polisacarido consistente en cadenas de millares de sacaridos constituidos por restos de acido glucuronico y N-acetilglucosamina y es uno de los componentes basicos de los tejidos conjuntivos humanos. La hidroxiapatita es un mineral que pertenece al grupo de la apatita y es producida y absorbida por los tejidos organicos y es el componente mineral principal del tejido oseo.
[0004] El termino hialuronidasa se refiere a un grupo de enzimas pertenecientes a la clase de hidrolasas capaces de catalizar la hidrolisis de acido hialuronico y descomponerlo en sus constituyentes basicos que son acido glucuronico y NAcetil-D-glucosamina.
[0005] Los productos inyectables para el tratamiento medico-cosmetico de arrugas y restauracion del volumen facial estan destinados a realizar una accion de relleno, es decir, corregir las imperfecciones faciales para proporcionar un aspecto mas joven.
[0006] Los productos conocidos fabricados con las sfntesis actuales pueden ser monofasicos o bifasicos, reabsorbibles o permanentes, pero no tienen una correlacion sinergica de la accion del acido hialuronico monofasico con acido hialuronico bifasico combinado con hidroxiapatita y no realizan una accion de inhibicion de la hialuronidasa de liberacion lenta.
[0007] El termino relleno monofasico se refiere a un gel que consiste en una unica fase fluida fisica (gelatinosa) sin particulas presentes visibles.
[0008] El termino relleno bifasico a base de acido hialuronico se refiere a un producto que contiene una fase fluida habitualmente compuesta de acido hialuronico libre y/o agua y una fase de particulas solidas compuesta de acido hialuronico altamente reticulado y fragmentado.
[0009] En el estado de la tecnica mencionado mas adelante en la presente patente, la reticulacion de polisacaridos con alto y bajo peso molecular para la formulacion de un hidrogel monofasico se menciona en la patente WO 2004/092222 pero, a diferencia de la presente invencion, en dicha invencion anterior no se describe ni se reivindica ninguna combinacion de geles polifasicos con hidroxiapatita y no se hace mencion de los inhibidores de la hialuronidasa.
[0010] La combinacion contemporanea de un gel bifasico con hidroxiapatita y un gel monofasico, como se describe y reivindica en la presente invencion, permite una mejor distribucion de un gel monofasico en los tejidos y explota las mejores propiedades estructurales que conciernen a la mayor densidad, consistencia y persistencia de un relleno bifasico combinado con hidroxiapatita.
[0011] En la patente WO 02/06350, se describe un nuevo procedimiento para la reticulacion de polisacaridos, en el que, como en la presente invencion, hay hidratacion y reticulacion de acido hialuronico al mismo tiempo mezclandolo con una solucion acuosa que contiene hidroxido sodico y BDDE (que significa el 1,4-butanodiol diglicidil eter) como el agente de reticulacion.
[0012] Las diferencias con respecto a la presente solicitud son que el gel obtenido en la patente anterior mencionada es preferentemente monofasico y que no se hace mencion en el a combinaciones del gel con hidroxiapatita o con inhibidores de la hialuronidasa de liberacion lenta.
[0013] La reticulacion de polisacaridos utilizando BDDE y la combinacion con sustancias activas incorporadas en la estructura del gel reticulado se menciona en la patente US 5827937, pero en dicha patente anterior no se hace mencion a hidroxiapatita o a inhibidores de hialuronidasa de liberacion lenta.
[0014] En la patente US 7385052 se describe la reticulacion multiple de acido hialuronico utilizando BDDE y otros agentes de reticulacion sin mencion de la estructura de multiples fases con hidroxiapatita o de inhibidores de hialuronidasa.
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[0015] En la patente WO 2006/020994 se menciona una sintesis que comprende acido hialuronico, hidroxiapatita, un inhibidor de hialuronidasa que incluye 6-hexadecanoato de acido ascorbico y lidocaina como anestesico, pero no se hace mencion de la estructura de fases multiples que se obtiene incorporando hidroxiapatita en acido hialuronico bifasico como se describe y reivindica en la presente invencion. La encapsulacion de hidroxiapatita dentro de las particulas de acido hialuronico bifasico tiene el efecto de prolongar considerablemente la duracion del producto porque la degradacion de la hidroxiapatita comienza solamente cuando termina el proceso previo de degradacion de las particulas bifasicas de acido hialuronico en las que esta encapsulado.
[0016] En la patente WO 2005/051446 se describe y reivindica un material de capas multiples compuesto que comprende acido hialuronico esterificado e hidroxiapatita utilizado como un sustituto del tejido oseo para su regeneracion, pero no se menciona la eterificacion del acido hialuronico que garantiza su mayor resistencia a degradacion enzimatica y tampoco se hace ninguna mencion del inhibidor de la hialuronidasa o de la estructura de fases multiples del gel.
[0017] Comparado con la invencion mencionada anteriormente, el acido hialuronico reticulado por medio de BDDE junto con el inhibidor de hialuronidasa microencapsulado, tal como se describe y reivindica en la presente solicitud, permite una mayor permanencia in situ del producto que se obtiene, mejorando asi la regeneracion del tejido oseo.
[0018] En la patente US 2007/0196426 se hace mencion de un nuevo proceso de produccion que permite obtener un gel monofasico cohesivo, polidensificado, reticulado, pero sin la estructura de fases multiples, sin la combinacion con hidroxiapatita y sin el inhibidor de hialuronidasa.
[0019] En la patente US 2010/0041788 A1, se describe una composicion para acrecentamiento tisular que consiste en carboximetilcelulosa e hidroxiapatita sin mencion de la estructura de fases multiples del gel o de la inhibicion de hialuronidasa. La incorporacion de hidroxiapatita en particulas de acido hialuronico y la presencia de inhibidor de hialuronidasa permiten una mayor persistencia del producto y una compatibilidad biologica mayor puesto que se utiliza acido hialuronico en lugar de un derivado de celulosa ajeno al cuerpo humano.
Revelacion de la invencion
[0020] Un objeto de la presente invencion es sintetizar una formulacion resultante de mezclar acido hialuronico monofasico reticulado y acido hialuronico bifasico combinado con hidroxiapatita y un inhibidor de hialuronidasa (acido ascorbico 6-hexadecanoato incorporado en micelas de alfa-lecitina) que se utiliza para rellenar arrugas y restaurar el volumen de la cara y el cuerpo o como sustituto oseo.
[0021] Es otro objeto de la presente invencion hacer sinergicas la accion de relleno y la mayor persistencia del acido hialuronico bifasico combinado con hidroxiapatita con mejor distribucion en los tejidos de acido hialuronico monofasico reticulado y libre y con la accion del inhibidor de la hialuronidasa para aumentar aun mas el tiempo que el producto permanece en el sitio de inyeccion en comparacion con los productos actualmente conocidos.
[0022] Otro objeto de la presente invencion es la sintesis de un producto en el que el inhibidor de hialuronidasa esta micro-encapsulado en micelas para protegerlo y retardar su degradacion.
Descripcion detallada
[0023] Estos y otros objetos se obtienen mediante la sintesis objeto de la presente invencion que consiste en una solucion que comprende agua, como medio de solubilidad y diluyente, acido hialuronico libre que tiene principalmente una accion hidratante, acido hialuronico monofasico reticulado, que realiza principalmente una funcion cohesiva, acido hialuronico bifasico (particulas) que contiene hidroxiapatita, principalmente con una accion de rellenado e inductora osea cuando se usa en tejidos oseos, acido ascorbico 6-hexadecanoato como inhibidor de hialuronidasa, alfa-lecitina con funcion de emulsionante y de micro-encapsulado, lidocaina con funcion anestesica.
[0024] Esta sintesis ha permitido obtener lo siguiente:
a) mejor capacidad de rellenado del tejido debido a la combinacion de acido hialuronico bifasico con hidroxiapatita;
b) su mejor distribucion y adhesion en los tejidos debido a la presencia de acido hialuronico monofasico reticulado y libre;
c) mas tiempo de permanencia en el sitio debido a la presencia de hidroxiapatita incorporada en particulas de gel bifasico e inhibidor de hialuronidasa micro-encapsulado.
[0025] La sintesis objeto de la presente invencion es por lo tanto una "solucion basica" para el llenado y correccion de imperfecciones de la piel o como sustitutivo oseo en todos los casos en que exista una deficiencia de este tejido y se puede utilizar en combinacion con dispositivos medicos especificos para la correccion de arrugas faciales y corporales y volumen o para reemplazar el tejido oseo en concentraciones variables de acuerdo con el uso al que se va a poner.
[0026] Su formulacion requiere la preparacion de cantidades ponderadas de los componentes, con el fin de obtener el peso total requerido, con los componentes anadidos uno tras otro, comenzando con la mezcla de acido hialuronico de 1 millon de daltons con acido hialuronico de 2 millones de daltons e hidroxiapatita con una disolucion que consiste en BDDE (1,4-butanodiol diglicidil eter), NaOH y agua como agente de solubilidad en un mezclador a una temperatura entre 20° y 25° C, mezclando todo juntos durante aproximadamente 60 minutos a una velocidad de alrededor de 30 rpm y luego calentando la masa a 45 hasta 50° C durante aproximadamente 3 horas mezclando cada 30 minutos y a continuacion anadiendo acido clorhidrico para detener la reaccion y ajustar el pH y triturar mecanicamente el polimero producido para obtener particulas de aproximadamente 100 a 200 micrometros y finalmente realizar la purificacion mediante dialisis. Este procedimiento conduce a la formacion de un gel bifasico en el que la parte de particulas consiste en acido hialuronico reticulado que contiene en su interior hidroxiapatita y la
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[0027] Una vez obtenidas las dos soluciones, una monofasica y la otra bifasica, se mezclan entre si en las siguientes proporciones:
del 50 al 70% de solucion bifasica y del 30 al 50% de solucion monofasica para productos de sustitucion osea; del 5 al 20% de solucion bifasica y del 80 al 95% de solucion monofasica para productos de aumento tisular;
[0028] Se anade una solucion gelatinosa constituida por agua y acido hialuronico libre de 500 kilodaltons, preparada separadamente al 10% del peso final, a ambas soluciones obtenidas.
[0029] Finalmente, se anaden el inhibidor de hialuronidasa micro-encapsulado y la lidocaina con homogeneizacion final.
[0030] Las materias primas utilizadas y adecuadamente modificadas en la presente sintesis son:
• Acido hialuronico que es el componente principal de la sintesis que tiene la funcion de unirse quimicamente al agente de reticulacion para formar un polimero con caracteristicas optimas para relleno o reemplazo oseo, porque es plastico, compatible bilogicamente y altamente hidratante. Su concentracion en la sintesis final se encuentra entre el 1 y el 4%.
• 1,4-butanodiol diglicidil eter (BDDE), cuya funcion es reticular las moleculas de acido hialuronico para retardar su degradacion.
• NaOH que tiene una funcion alcalinizante para activar los grupos hidroxilo y promover la reaccion de reticulacion, en una solucion acuosa 0,25 molar.
• Hidroxiapatita, cuya funcion es aumentar el poder de rellenado de la solucion y aumentar el tiempo que permanece en los tejidos, y tambien, en el caso de que la solucion se utilice como sustituto oseo, para promover la formacion de hueso nuevo.
• Acido ascorbico 6-hexadecanoato, cuya funcion es inhibir la hialuronidasa, lo que ralentiza la degradacion del acido hialuronico y, en consecuencia, prolonga la duracion del implante. Su concentracion en la solucion terminada se encuentra entre el 0,1 y el 0,5%.
• Alfa-lecitina que tiene una accion de proteccion del inhibidor de la hialuronidasa mediante la formacion de microcapsulas (micelas) dentro de las cuales se encuentra el inhibidor gracias a un proceso de micro-emulsionado. Su concentracion en la solucion acabada se encuentra entre el 0,1 y el 0,5%.
• Lidocaina que tiene una accion anestesica. Su concentracion en la solucion acabada es de entre el 0,3 y el 0,4%.
• Tampon de fosfato a pH 7,4 que tiene una accion tampon de pH.
[0031] El producto descrito puede utilizarse en estado "puro" con cantidades porcentuales de producto bifasico, monofasico y libre dependiendo de la accion que se planea obtener.
[0032] En particular, se seleccionara un porcentaje mayor de gel bifasico combinado con hidroxiapatita si el producto necesita ser utilizado para rellenado volumetrico y para sustitucion osea; se seleccionara una mayor cantidad porcentual de gel monofasico reticulado y acido hialuronico libre si el producto precisa ser usado para el tratamiento y correccion de imperfecciones mas superficiales. Los objetivos de utilizacion se dirigen principalmente a lo siguiente:
• "Cara", para restaurar o aumentar el volumen de mejillas, labios, depresiones faciales, para obtener el equilibrio de volumen correcto.
• "Arrugas y pliegues o cicatrices" para obtener el relleno de estos y por lo tanto un aspecto mas joven y mas agradable.
• "Cuerpo" para llenar depresiones de diversos origenes, como cicatrices o estrias, o para el aumento de volumen localizado de senos u otras areas anatomicas.
• "Cavidades oseas" para obtener el relleno de estas cavidades y favorecer la formacion de hueso nuevo.
• "Cavidad de extraccion dental " con el fin de promover el proceso de cicatrizacion y la formacion de tejido nuevo.
• "Caries quisticas" maxilares y mandibulares.
• "Elevacion del seno maxilar".
• "Cavidades oseas" para obtener el relleno de estas cavidades y favorecer la formacion de hueso nuevo.
• "Cavidad de extraccion dental " con el fin de promover el proceso de cicatrizacion y la formacion de tejido nuevo.
• "Caries quisticas" maxilares y mandibulares.
• "Elevacion del seno maxilar".

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Sfntesis de un gel inyectable a base de acido hialuronico en el que la formulacion de un gel bifasico consiste en la mezcla de acido hialuronico de 1 millon de daltons con acido hialuronico de 2 millones de daltons y de hidroxiapatita
    5 con una solucion constituida por BDDE (1,4-butanodiol diglicidil eter), NaOH y agua como agente de solubilidad en un mezclador a una temperatura entre 20° y 25° C durante aproximadamente 60 minutos a una velocidad de alrededor de 30 rpm y, despues de calentar la masa mezclada durante aproximadamente 3 horas hasta 45 a 50° C con mezclado cada 30 minutos, anadiendose acido clorhidrico para detener la reaccion y ajustar el pH, y despues el polimero producido se tritura mecanicamente para obtener particulas de aproximadamente, de 100 a 200 10 micrometro y finalmente efectuar purificacion mediante dialisis,
    y en el que la formulacion del gel monofasico se obtiene mezclando acido hialuronico de 1 millon de daltons con acido hialuronico de 2 millones de daltons con una solucion constituida por BDDE (1,4-butanodiol diglicidil eter), NaOH y agua como agente de solubilidad en un mezclador a una temperatura entre 20° y 25° C, mezclando todo juntos durante aproximadamente 15 horas a una velocidad de alrededor de 30 rpm y anadiendo acido clorhidrico 15 para detener la reaccion y ajustar el pH y finalmente llevar a cabo una purificacion por dialisis y en el que se mezcla en las siguientes proporciones:
    = del 50 al 70% de solucion de acido hialuronico bifasico y del 50 al 30% de solucion de acido hialuronico monofasico para productos de reemplazo oseo;
    = del 5 al 20% de solucion de acido hialuronico bifasico y del 80 al 95% de solucion de acido hialuronico monofasico 20 para productos de crecimiento de tejido y en la que la preparacion se mezcla con:
    = una solucion gelatinosa que consiste en agua y acido hialuronico libre de 500 kilo-daltons preparada por separado al 10% del peso final,
    = un inhibidor de hialuronidasa micro-encapsulado (acido ascorbico 6-hexadecanoato),
    25 = lidocaina con homogeneizacion final.
  2. 2. Gel inyectable a base de basado en acido hialuronico producido por el procedimiento de la reivindicacion 1.
    REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION
    La lista de referencias citada por el solicitante lo es solamente para utilidad del lector, no formando parte de los documentos de patente europeos. Aun cuando las referencias han sido cuidadosamente recopiladas, no pueden 5 excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto.
    Documentos de patente citados en la descripcion
    • WO 2004092222 A [0009]
    • WO 0206350 A [0011]
    • US 5827937 A [0013]
    • US 7385052 B [0014]
    • WO 2006020994 A [0015]
    • WO 2005051446 A [0016]
    • US 20070196426 A [0018]
    • US 20100041788 A1 [0019]
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