ES2595252T3 - Formulación acuosa estéril inyectable a base de ácido hialurónico reticulado y de hidroxiapatita para uso terapéutico - Google Patents

Formulación acuosa estéril inyectable a base de ácido hialurónico reticulado y de hidroxiapatita para uso terapéutico Download PDF

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Abstract

Formulación acuosa estéril inyectable, esterilizada con calor húmedo, usada con fines terapéuticos, en forma de gel viscoelástico cohesivo particulado, que comprende i) ácido hialurónico reticulado, o una de sus sales, a una concentración comprendida entre el 1% y el 4% (masa/volumen); permitiendo la reticulación realizada obtener un gel a base de ácido hialurónico reticulado de estructura denominada cohesiva, y ii) hidroxiapatita, a una concentración comprendida entre el 10% y el 70% (masa/volumen), estando dicha hidroxiapatita en forma de partículas cuyo tamaño medio es inferior o igual a 80 μm, o inferior o igual a 500 nm; presentando dicha formulación acuosa estéril inyectable propiedades viscoelásticas tales que Tanδ a la frecuencia de 1 Hz es inferior o igual a 0,60 tal como se determina realizando un barrido de frecuencia de 0,01 a 100 Hz con ayuda de un reómetro con una geometría de placa de 40 mm, un entrehierro de 1000 micrómetros y una temperatura de análisis de 25ºC.

Description

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FORMULACION ACUOSA ESTERIL INYECTABLE A BASE DE ACIDO HIALURONICO RETICULADO Y DE
HIDROXIAPATITA PARA USO TERAPEUTICO
descripciOn
Campo de la invencion
La presente invencion tiene por objeto una formulacion acuosa esteril inyectable reabsorbible, lista para el empleo, usada con fines terapeuticos en forma de gel viscoelastico cohesivo particulado que comprende i) acido hialuronico reticulado, o una de sus sales, a una concentracion comprendida entre el 1% y el 4% (masa/volumen); permitiendo la reticulacion realizada obtener un gel a base de acido hialuronico reticulado de estructura denominada cohesiva, y ii) hidroxiapatita, a una concentracion comprendida entre el 10% y el 70% (masa/volumen), estando dicha hidroxiapatita en forma de partfculas de tamano medio inferior o igual a 80 |im, o inferior o igual a 500 nm; presentando dicha formulacion acuosa esteril inyectable propiedades viscoelasticas tales que Tan8 a la frecuencia de 1 Hz es inferior o igual a 0,60.
Contexto de la invencion
La presente invencion se refiere al campo de la cirugfa en el ser humano o los animales y en particular de la cirugfa ortopedica, de la cirugfa dental o maxilofacial, de la cirugfa ORL (otorrinolaringologica), de la cirugfa urologica o ginecologica y de la cirugfa gastroenterologica.
Se han desarrollado numerosos biomateriales en cirugfa para rellenar y/o restablecer volumenes y/o remplazar tejidos biologicos a lo largo de un periodo mas o menos prolongado.
En estos biomateriales, existen soluciones no reabsorbibles tales como, por ejemplo, las protesis de cadera de material metalico usadas en cirugfa ortopedica o soluciones reabsorbibles tales como, por ejemplo, las endoprotesis biorreabsorbibles a base de polfmero usadas en cirugfa cardiaca.
Los biomateriales dirigidos al relleno pueden usarse para una multitud de aplicaciones terapeuticas en los tejidos blandos o en los tejidos duros. Pueden mencionarse, por ejemplo:
- en cirugfa maxilofacial: la reconstruccion de la cavidad orbital tras la enucleacion con ayuda de una bola en material ceramico;
- en cirugfa dental: el tratamiento de la periodontitis mediante la aplicacion de materiales ceramicos para rellenar cavidades periodontales;
- en cirugfa urologica: el tratamiento de la incontinencia urinaria o del reflujo vesicoureteral mediante la inyeccion endouretral de productos de relleno tales como por ejemplo productos a base de colageno;
- en cirugfa gastroenterologica: el tratamiento de la incontinencia fecal mediante la inyeccion de productos de relleno tales como, por ejemplo productos, a base de silicona;
- en cirugfa ORL: el tratamiento de las cuerdas vocales para mejorar la fonacion mediante la inyeccion de productos de relleno tales como, por ejemplo, productos a base de carbomero;
- en cirugfa ortopedica: tratamiento de los defectos oseos mediante el uso de un sustituto oseo a base de ceramica porosa;
De manera general, puede decirse que los productos implantados dirigidos al relleno permiten tratar los tejidos deseados:
- creando principalmente un llenado/aumento de estos tejidos a largo plazo para los tejidos blandos.
- favoreciendo principalmente la construccion/regeneracion de estos tejidos para los tejidos duros.
Entre los biomateriales denominados reabsorbibles dirigidos al relleno, pueden mencionarse, por ejemplo, los productos que contienen partfculas de hidroxiapatita.
La hidroxiapatita presenta una composicion qmmica muy proxima a la de la fase mineral del hueso, sus propiedades biologicas y su biocompatibilidad hacen de ella un excelente producto de sustitucion osea. Una colonizacion osea del sustituto depende estrechamente de las caractensticas porosas del material y en particular del tamano y de la distribucion de los poros, asf como de la interconexion entre los macroporos (numero y dimension). Las interconexiones constituyen tuneles que permiten el paso de las celulas y de la circulacion sangumea entre los poros y favorecen asf la formacion osea en el interior del sustituto
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La hidroxiapatita, debido a su alto nivel de biocompatibilidad y su lenta reabsorcion en el organismo, se administra en tejidos muy diferentes y para aplicaciones variadas en formas diferentes tales como, por ejemplo:
- cementos a base de hidroxiapatita. Estos cementos los prepara el cirujano en el quirofano (material maleable a lo largo de la preparacion durante algunos minutos) y despues los administra a la zona que va a tratarse (material que endurece in situ). Se usan como sustitutos oseos debido a su buena osteointegracion y su capacidad de biorreabsorcion que permite dejar sitio para un hueso neoformado a lo largo del tiempo (documento WO2005/051446).
- disoluciones o geles a base de hidroxiapatita que pueden contener un polfmero tal como la carboximetilcelulosa. Estos productos pueden usarse en diferentes campos tales como para rellenar deficiencias periodontales en cirugfa dental o tratar la incontinencia urinaria o incluso realizar el relleno en cirugfa ortopedica tras la extirpacion de quistes o de tumores benignos (documento US 5 922 025).
- productos a base de hidroxiapatita que se presentan en forma de bloque, polvo, granulos usados en ortopedia y que presentan una rapida osteointegracion, usados por ejemplo en relleno para la recuperacion de cadera o en contexto maxilofacial, como complemento a los implantes dentales.
Entre los productos a base de hidroxiapatita, muchos son los que no estan listos para el empleo y necesitan una preparacion previa por parte del cirujano (es el caso de los cementos a base de hidroxiapatita que requieren un mezclado previo de un polvo y de una disolucion, en un momento determinado, antes de la deposicion sobre o en la zona que va a tratarse y el endurecimiento del cemento in situ). Otros productos necesitan conformarse por parte del cirujano (material solido que debe “cortarse” en la forma correcta) antes de la implantacion sobre o en la zona que va a tratarse. Tambien se notifican problemas asociados con la migracion de las partfculas de hidroxiapatita. Estos problemas pueden generarse por complicaciones y/o perdidas de rendimiento del producto considerado. Por ejemplo, la migracion de las partfculas de hidroxiapatita induce una perdida del efecto de relleno de los tejidos biologicos y puede posiblemente inducir efectos secundarios. En efecto, las partfculas de hidroxiapatita pueden concentrarse concretamente en determinadas zonas mas o menos alejadas de la zona que va a tratarse debido a las tensiones mecanicas a las que se somete el biomaterial. La presencia de partfculas o la concentracion demasiado elevada de partfculas en una zona no deseada puede inducir complicaciones mas o menos graves.
El acido hialuronico (AH) es otro biomaterial reabsorbible contenido en numerosos productos concretamente para realizar el relleno. Se usa en su forma nativa (no modificada qmmicamente) o incluso en forma reticulada en numerosos campos terapeuticos o esteticos.
El acido hialuronico reticulado se conoce bien en la dermoestetica, campo para el que se inyecta en o bajo la dermis para rellenar las arrugas o restablecer el volumen de diferentes zonas del cuerpo durante un periodo de varios meses. Presenta la ventaja de presentar muy pocos efectos secundarios tras la inyeccion y complicaciones extremadamente poco frecuentes a largo plazo. Por otro lado, en caso de una mala inyeccion, el profesional sanitario tiene la posibilidad de corregir su tratamiento inyectando una disolucion de hialuronidasas (enzimas espedficas del AH), disolucion que va a degradar el producto a base de AH reticulado previamente inyectado. Las inyecciones de AH reticulado, debido a su desaparicion progresiva (reabsorcion del polfmero en los tejidos a lo largo del tiempo), deben repetirse a intervalos regulares, generalmente de 6 a 12 meses, con el fin de mantener la eficacia del tratamiento. El acido hialuronico no reticulado, por su parte, tiene un tiempo de residencia corto a nivel de la piel (semivida inferior a una semana), se degrada in vivo mediante diferentes factores tales como la degradacion radicalaria, enzimatica, termica y mecanica. Es la reticulacion la que permite aumentar significativamente su semivida ralentizando las cineticas de degradacion del acido hialuronico segun los factores descritos anteriormente, permitiendo asf una eficacia del tratamiento estetico que puede alcanzar aproximadamente 12 meses.
El acido hialuronico, reticulado o no reticulado, se usa en campos terapeuticos tales como, por ejemplo:
- en ortopedia, en la que se administra como viscosuplemento en las articulaciones afectadas por artrosis, para reducir el dolor y aumentar la movilidad del paciente tratado,
- en oftalmologfa, como disolucion viscoelastica durante la cirugfa de cataratas para crear un espacio intraocular y proteger los tejidos del ojo o como implante de drenaje en el contexto de la cirugfa del glaucoma,
- en urologfa, como producto de relleno para tratar la incontinencia urinaria o fecal, o
- en maxilofacial, para reconstruir la cavidad orbitaria tras la enucleacion.
Se realizo una intensa investigacion cientffica a escala mundial con el fin de optimizar tratamientos a base de acido hialuronico que presentan un rendimiento reforzado a lo largo del tiempo. El objetivo era concretamente disponer de productos que pudieran degradarse menos rapidamente en los tejidos biologicos con el fin de conservar un efecto de relleno optimo a lo largo de un periodo lo mas prolongado posible, al tiempo que se conservara un nivel muy alto de seguridad de los productos inyectados. Por otro lado, el acido hialuronico presenta ventajas muy numerosas, lo que
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hace de el un biomaterial de eleccion para diferentes aplicaciones medicas. No obstante, desgraciadamente no presenta propiedades que le confieran una gran actividad en el campo de la osteosmtesis para la reconstruccion osea, al contrario que un biomaterial tal como la hidroxiapatita.
En este contexto, es importante poner a disposicion de los profesionales sanitarios formulaciones biocompatibles listas para su empleo y facilmente administrables que presenten propiedades mecanicas notables y un efecto a largo plazo adaptadas para las inyecciones con fines terapeuticos sin conllevar complicaciones asociadas con una migracion del producto implantado.
El documento FR 2 938 187 ya da a conocer una composicion viscoelastica inyectable a base de acido hialuronico y que comprende uno o varios polioles y lidocama. Esta composicion presenta propiedades reologicas mejoradas y una larga permanencia in vivo.
Sumario de la invencion
La invencion se refiere a una formulacion acuosa esteril inyectable y biorreabsorbible, lista para el empleo, usada con fines terapeuticos, en forma de gel viscoelastico cohesivo particulado que comprende i) acido hialuronico reticulado, o una de sus sales, a una concentracion comprendida entre el 1% y el 4% (masa/volumen); permitiendo la reticulacion realizada obtener un gel a base de acido hialuronico reticulado de estructura denominada cohesiva, y ii) hidroxiapatita, a una concentracion comprendida entre el 10% y el 70% (masa/volumen), estando dicha hidroxiapatita en forma de partfculas de tamano medio inferior o igual a 80 pm, o inferior o igual a 500 nm; presentando dicha formulacion acuosa esteril inyectable propiedades viscoelasticas tales que Tan8 a la frecuencia de 1 Hz es inferior o igual a 0,60.
Segun otro objeto, la presente invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de una formulacion acuosa esteril inyectable que comprende las etapas que consisten en: a) preparar una primera mezcla que comprende al menos del 1% al 4% en peso de acido hialuronico reticulado o de una de sus sales, mediante formacion de enlaces covalentes entre las cadenas de dicho biopolfmero con ayuda de moleculas bi o polifuncionales, permitiendo la reticulacion realizada obtener un gel a base de acido hialuronico reticulado de estructura denominada cohesiva, b) purificar dicha primera mezcla, c) anadir a continuacion la hidroxiapatita a una concentracion comprendida entre el 10% y el 70% (masa/volumen) dispersandola de manera homogenea en el gel a base de acido hialuronico reticulado, d) poner el gel asf obtenido en forma lista para el empleo, e) esterilizar el producto con calor humedo.
Segun tambien otro objeto, la presente invencion se refiere a un kit que se presenta preferiblemente en forma de jeringa, ampolla o frasco, que contiene la formulacion tal como se menciono anteriormente.
Breve descripcion de la figura
La figura 1 representa fotograffas de la comparacion de los geles B', X y de la formulacion a base de CMC y de hidroxiapatita, segun la prueba descrita en el ejemplo 2.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion descrita a continuacion tiene como objetivo proponer una nueva formulacion acuosa esteril inyectable biorreabsorbible, lista para el empleo, usada con fines terapeuticos y que presenta propiedades espedficas de viscoelasticidad, de rellenos, de rendimiento a largo plazo y en determinados casos de una capacidad para favorecer activamente el restablecimiento de los tejidos biologicos circundantes. Esta formulacion se caracteriza porque esta en forma de gel viscoelastico cohesivo particulado que comprende
i) acido hialuronico reticulado, o una de sus sales, a una concentracion comprendida entre el 1% y el 4% (masa/volumen); permitiendo la reticulacion realizada obtener un gel a base de acido hialuronico reticulado de estructura denominada cohesiva, y
ii) hidroxiapatita, a una concentracion comprendida entre el 10% y el 70% (masa/volumen), estando dicha hidroxiapatita en forma de partfculas de tamano medio inferior o igual a 80 pm, o inferior o igual a 500 nm;
presentando dicha formulacion acuosa esteril inyectable propiedades viscoelasticas tales que Tan8 a la frecuencia de 1 Hz es inferior o igual a 0,60.
La nueva formulacion de la presente invencion es biorreabsorbible. Comprende biomateriales que son biocompatibles y asimilables por los tejidos biologicos a plazo mas o menos largo. En numerosas aplicaciones, y concretamente en el campo de la reconstruccion osea en ortopedia, puede desempenar el papel de promotor del nuevo crecimiento de los tejidos biologicos circundantes. En el caso de las aplicaciones en reconstruccion osea, la formulacion segun la invencion se reabsorbe y deja sitio para un hueso neoformado a lo largo del tiempo.
De manera totalmente sorprendente, se ha constatado que esta formulacion presenta una capacidad notable para el
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relleno y/o el restablecimiento de volumenes y/o el remplazo de tejidos biologicos a largo plazo, esto gracias a una sinergia entre el acido hialuronico reticulado y las partfculas de hidroxiapatita, segun las condiciones de la invencion.
Desde un punto de vista mecanico, las partfculas de hidroxiapatita (de comportamiento solido: gran elasticidad y viscosidad despreciable) refuerzan considerablemente la elasticidad del gel y, por tanto, su capacidad para crear volumen induciendo una fuerza/presion importante sobre los tejidos para corregir la zona deficiente que va a tratarse.
El acido hialuronico reticulado aporta propiedades de viscoelasticidad, es decir, de elasticidad pero tambien de viscosidad permitiendo tener una consistencia de gel que se aproxima a la de los tejidos blandos y, por tanto, contrarrestar asf la elasticidad demasiado grande y la ausencia de viscosidad aportadas por las partfculas de hidroxiapatita. Esto permite disponer de un producto que se integra en los tejidos de manera mucho mas homogenea, menos traumatica para los tejidos (gran limitacion de la inflamacion tras la inyeccion) y menos dolorosa en la inyeccion.
Por otra parte, el acido hialuronico reticulado, en las condiciones de la invencion, va a permitir reducir considerablemente la migracion de las partfculas de hidroxiapatita, partfculas que se retienen en el interior del gel, debido a la gran cohesividad aportada por el acido hialuronico reticulado de naturaleza cohesiva (acido hialuronico reticulado que presenta una baja cinetica de reabsorcion). Esta fuerte limitacion de la migracion permite disponer de:
- un gel con una capacidad de generacion de volumen mejorada a largo plazo,
- una reduccion de los efectos secundarios permitiendo que las partfculas de hidroxiapatita permanezcan en el sitio de inyeccion.
El acido hialuronico es un polisacarido compuesto por la repeticion de unidades de disacarido de glucuronato y de N- acetil-glucosamina. Se distribuye en gran medida entre los tejidos conjuntivos, epiteliales y nerviosos en los seres humanos asf como en los animales. Constituye uno de los principales componentes de la matriz extracelular. Contribuye de manera significativa a la proliferacion y a la migracion de las celulas. Se encuentra concretamente en concentracion importante en el humor acuoso, el lfquido sinovial, la piel y el cordon umbilical.
Entre las sales de acido hialuronico preferidas segun la invencion, se mencionaran las sales de acido hialuronico con un cation, por ejemplo, una sal mono o divalente tal como las sales de sodio, potasio, magnesio, calcio, manganeso. Las sales de sodio se prefieren muy particularmente.
Segun la invencion, el acido hialuronico, o una de sus sales, esta en forma reticulada. Esta reticulacion se obtiene mediante formacion de enlaces covalentes entre las cadenas de dicho biopolfmero con ayuda de moleculas bi o polifuncionales, permitiendo la reticulacion realizada obtener un gel a base de acido hialuronico reticulado de estructura denominada cohesiva, tambien denominada monofasica.
En un ejemplo no limitativo de la presente invencion, el acido hialuronico reticulado se prepara a partir de fibras de hialuronato de sodio puestas en contacto con diglicidil eter de butanodiol (BDDE) para formar una red gelificada.
La naturaleza cohesiva del gel a base de acido hialuronico reticulado es una especificidad principal y necesaria de la invencion. El gel no debe desagregarse rapidamente cuando se introduce en agua, como lo hace un gel de naturaleza no cohesiva, tambien denominado gel bifasico (tipo de gel a base de acido hialuronico reticulado que no puede mantener las partfculas de hidroxiapatita y, por tanto, evitar la migracion). El ejemplo 2 pone de relieve esta diferencia entre un gel cohesivo y un gel no cohesivo.
La presente invencion comprende una concentracion de acido hialuronico reticulado, o una de sus sales, comprendida entre el 1% y el 4% (masa/volumen), preferiblemente entre el 1% y el 3% (masa/volumen). Segun una variante particularmente preferida, la concentracion de acido hialuronico reticulado, o una de sus sales, esta comprendida entre el 1,5% y el 2,5% (masa/volumen). Alternativamente, la concentracion de acido hialuronico reticulado, o una de sus sales, puede estar comprendida entre el 1,5% y el 3% (masa/volumen), o del 1% al 2,5% (masa/volumen).
Ventajosamente, la formulacion acuosa segun la invencion comprende acido hialuronico, o una de sus sales, cuya masa molecular esta preferiblemente comprendida entre 2,5x105 Da y 4x106 Da. Segun una variante particularmente preferida, esta masa molecular esta comprendida entre 1x106 Da y 3x106. Alternativamente, la masa molecular esta comprendida entre 1x106 Da y 2,5x106, o 2,5x105 Da y 3x106 Da.
La hidroxiapatita es una especie mineral de la familia de los fosfatos, de formula Ca5(PO4)3(OH), habitualmente escrita como Ca10(PO4)6(OH)2 para destacar el hecho de que la malla de la estructura cristalina comprende 2 moleculas. La hidroxiapatita pertenece a la familia cristalografica de las apatitas, compuestos isomorficos que presentan una misma estructura hexagonal. Este compuesto se usa como biomaterial desde hace muchos anos en diferentes especialidades medicas.
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La presente invencion comprende una concentracion de partfculas de hidroxiapatita comprendida entre el 10 y el 70% (masa/volumen), preferiblemente entre el 20 y el 60% (masa/volumen), preferiblemente entre el 30 y el 50% (masa/volumen) y el tamano medio de las partfculas de hidroxiapatita es inferior o igual a 80 |im, o inferior o igual a 500 nm.
Se ha observado que las propiedades de viscosidad y de elasticidad de la formulacion segun la invencion son optimas cuando el parametro Tan delta o Tan8, correspondiente a la razon [modulo viscoso G” /modulo elastico G'] a la frecuencia de 1 Hz, es inferior o igual a 0,60, preferiblemente inferior o igual a 0,58. En efecto, se ha mostrado que el caracter elastico de la formulacion segun la invencion, con respecto a su viscosidad, debe ser lo suficientemente importante como para poder evitar la sedimentacion de las partfculas de hidroxiapatita. Asf, se ha observado que por encima de 0,60, las partfculas de hidroxiapatita tienen tendencia a sedimentar a lo largo del tiempo. Esta sedimentacion implica la obtencion de una formulacion a base de partfculas de hidroxiapatita no homogenea, lo cual no es satisfactorio por un lado para la accion de inyeccion de la formulacion a traves de la aguja (obstruccion de la aguja) y, por otro lado, para la seguridad y el rendimiento de la formulacion a nivel de la zona de inyeccion (por ejemplo, creacion de zonas denominadas duras en los tejidos inducidos por la concentracion de partfculas de hidroxiapatita en determinadas zonas mas o menos alejadas de la zona que va a tratarse debido a las tensiones mecanicas a las que se somete el biomaterial. La presencia de partfculas o la concentracion demasiado grande de partfculas en una zona no deseada pueden inducir complicaciones mas o menos graves.
En general, la medicion de la elasticidad (G') y de la razon de la viscosidad con respecto a la elasticidad (Tan delta=G”/G') se lleva a cabo realizando un barrido de frecuencia de 0,01 a 100 Hz con ayuda de un reometro con una geometna de placa de 40 mm, un entrehierro de 1000 micrometres y una temperatura de analisis de 25°C.
Tal como se muestra en el ejemplo 2, la cohesividad de la formulacion segun la invencion es un elemento principal, pero tambien es necesario que el caracter viscoelastico de la misma sea apropiado con el fin de:
- evitar la sedimentacion a lo largo del tiempo de las partfculas de hidroxiapatita en el interior de su recipiente, y
- evitar tener un producto que va separarse en 2 fases (partreulas de hidroxiapatita y gel de acido hialuronico reticulado) durante la inyeccion y/o a nivel de la zona de inyeccion, creando asf heterogeneidades a nivel de la zona tratada.
La invencion tambien tiene como objetivo presentar una mejor longevidad a lo largo del tiempo en comparacion con las formulaciones de la tecnica anterior. Esta mejor longevidad del relleno de la zona que va a tratarse se obtiene gracias a la capacidad del acido hialuronico reticulado de mantener a largo plazo las partreulas de hidroxiapatita a nivel de la zona de inyeccion y de las partreulas de hidroxiapatita de conferir propiedades mecanicas / reologicas notables a largo plazo. La ganancia en cuanto a la longevidad en clrnica es probablemente de varios meses.
Tambien es importante precisar que la presencia de las partreulas de hidroxiapatita, radiopacas, confiere una ventaja al gel ya que puede localizarse facilmente por el profesional sanitario con radiograrta durante y/o tras la inyeccion.
La posibilidad que se le da al profesional sanitario de inyectar una disolucion de hialuronidasas para corregir su inyeccion y degradar el acido hialuronico reticulado que compone el producto tambien confiere una ventaja a la invencion. No obstante, esta inyeccion no permite acelerar la reabsorcion de las partreulas de hidroxiapatita: por tanto, no hay una degradacion completa del producto en el interior de los tejidos.
Por tanto, la presente invencion consiste en una formulacion, tal como se describio anteriormente, usada para el relleno y/o el restablecimiento de volumenes y/o el remplazo y/o la regeneracion de tejidos biologicos, tal como por ejemplo:
- en cirugfa maxilofacial para la reconstruccion de la cavidad orbitaria;
- en cirugfa dental para el tratamiento de la periodontitis;
- en cirugfa urologica para el tratamiento de la incontinencia urinaria o del reflujo vesicoureteral mediante inyeccion endouretral;
- en cirugfa gastroenterologica para el tratamiento de la incontinencia fecal;
- en cirugfa ORL para el tratamiento de las cuerdas vocales para mejorar la fonacion;
- en cirugfa ortopedica para el tratamiento de los defectos oseos y
- en cirugfa ginecologica.
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La formulacion segun la invencion se usa generalmente tal cual, pero no se excluye que se le anada al menos otro aditivo (distinto de los mencionados anteriormente) y/o al menos un principio activo.
Asf, la formulacion puede comprender ademas uno o varios materiales ceramicos. Estos materiales se eligen generalmente del grupo que comprende fosfato de tricalcio, carbonato de calcio y sulfato de calcio, o una combinacion de varios de esos materiales ceramicos.
La formulacion segun la invencion puede comprender ademas uno o varios factores de crecimiento, tales como los de la familia de las “protemas morfogenetica oseas” (BMP) y/o de los “factores de crecimiento transformantes b” (TGF-P). En la gran familia de los factores de crecimiento TGF p, los factores de crecimiento morfogeneticos (BMP) tienen una accion mas espedfica sobre la osteogenesis. Las BMP pueden inducir la formacion de huesos, son biomateriales osteoinductores. Estan presentes en una cantidad infinitesimal en el esqueleto (1 |ig/kg de hueso). El desarrollo de la biologfa molecular, y en particular de las tecnicas de clonacion, ha permitido producir estos factores en cantidad limitada y muy pura mediante ingeniena genetica en forma de rhBMP-2 recombinante.
La formulacion segun la invencion tambien puede comprender ademas uno o varios anestesicos, elegidos del grupo que comprende lidocama sola o en combinacion con adrenalina, procama, etidocama sola o en combinacion con adrenalina, articama sola o en combinacion con adrenalina, mepivacama, pramocama, quinisocama, o una o varias de las sales de estos anestesicos. Segun una variante particularmente preferida, el anestesico elegido es el clorhidrato de lidocama. La presencia de un anestesico en la formulacion segun la invencion presenta un interes principal para la mejora de la comodidad del paciente a lo largo y despues de la inyeccion.
Segun otro modo particular de la invencion, la formulacion segun la invencion tambien puede comprender ademas uno o varios antioxidantes, tales como los antioxidantes de la familia de los polioles. El antioxidante podra elegirse del grupo de los polioles que comprende concretamente sorbitol, glicerol, manitol o propilenglicol.
Segun otro objeto, la presente invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de una formulacion acuosa esteril inyectable que comprende las etapas que consisten en: a) preparar una primera mezcla que comprende al menos del 1% al 4% en peso de acido hialuronico reticulado o de una de sus sales, mediante formacion de enlaces covalentes entre las cadenas de dicho biopolfmero con ayuda de moleculas bi o polifuncionales, permitiendo la reticulacion realizada obtener un gel a base de acido hialuronico reticulado de estructura denominada cohesiva, b) purificar dicha primera mezcla, c) anadir a continuacion la hidroxiapatita a una concentracion comprendida entre el 10% y el 70% (masa/volumen) dispersandola de manera homogenea en el gel a base de acido hialuronico reticulado, d) poner el gel asf obtenido en forma lista para el empleo, e) esterilizar el producto con calor humedo.
La esterilizacion de la formulacion segun la etapa e) se realiza con calor humedo. El experto en la tecnica sabra seleccionar un ciclo de esterilizacion con calor (temperatura y duracion del ciclo de esterilizacion) apropiado para la esterilizacion de su producto. Por ejemplo, pueden usarse los siguientes ciclos de esterilizacion con calor humedo: 131°C, 1 min / 130°C, 3 min / 125°C, 7 min / 121°C, 20 min.
Segun otro objeto, la presente invencion se refiere a un kit que se presenta preferiblemente en forma de jeringa que contiene la formulacion tal como se describio anteriormente.
De manera ventajosa, la formulacion esta lista para el empleo, puede inyectarse directamente por el profesional sanitario. El tipo de inyeccion depende del sitio y/o de los tejidos biologicos considerados. La invencion puede usarse para numerosas aplicaciones terapeuticas, en concreto:
- en cirugfa maxilofacial para la reconstruccion de la cavidad orbitaria;
- en cirugfa dental para el tratamiento de la periodontitis;
- en cirugfa urologica para el tratamiento de la incontinencia urinaria o del reflujo vesicoureteral mediante inyeccion endouretral;
- en cirugfa gastroenterologica para el tratamiento de la incontinencia fecal;
- en cirugfa ORL para el tratamiento de las cuerdas vocales para mejorar la fonacion;
- en cirugfa ortopedica para el tratamiento de los defectos oseos y
- en cirugfa ginecologica.
La presente invencion tambien se refiere a un kit en forma de un recipiente diferente de una jeringa tal como una ampolla o un frasco que contiene la formulacion tal como se describio anteriormente.
Ahora va a ilustrarse la invencion a tttulo no limitativo mediante los siguientes ejemplos 1 a 4:
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Ejemplos
Ejemplo 1
Preparacion de un gel a base de acido hialuronico reticulado de estructura denominada cohesiva
Etapa 1: se anaden 3,5 g de hialuronato de sodio con un peso molecular de 2,6 MDa a sosa al 1% (30,5 g). Se deja que se homogenice la mezcla durante 1 h 30. Se anaden 420 mg de diglicidil eter de butanodiol (BDDE) a la mezcla que se homogeniza, se cierra y despues se coloca en un bano mana a 50°C durante 2 h. A continuacion se neutraliza la mezcla mediante adicion de 7,5 g de HCl 1 N.
Se purifica el gel durante 24 h mediante dialisis con una solucion fisiologica isoosmolar y que presenta un pH neutro (celulosa regenerada, lfmite de separacion: masa molecular = 60 kDa) con el fin de obtener una concentracion de acido hialuronico de 25 mg/ml (2,5%). A continuacion se homogeniza en una mezcladora clasica de paletas durante 1 h 30 (= gel A1 / 124 g).
Finalmente puede desgasificarse el gel, llenarse en jeringas de vidrio de 2 ml y esterilizarse mediante tratamiento en autoclave con vapor a 130°C durante 3 minutos (= gel A / gel viscoelastico de estructura denominada cohesiva o monofasica).
Etapa 2: preparacion del gel segun la invencion. En 100 g de gel A1, se anaden 42,9 g de hidroxiapatita fosfocalcica Ca10(PO4)6(OH)2 cuyas partfculas tienen una granulometna media comprendida entre 30 y 50 micrometros, despues se homogeniza el gel en una mezcladora clasica de paletas durante 1 h 30 (= gel B1 / 142,9 g). Finalmente puede desgasificarse el gel, llenarse en jeringas de vidrio de 2 ml y esterilizarse mediante tratamiento en autoclave con vapor a 130°C durante 3 minutos (= gel B). El gel es viscoelastico, cohesivo, particulado. En efecto, se presenta en forma de un gel viscoelastico (presenta propiedades de elasticidad G' y de viscosidad G” / vease a continuacion), que presenta una gran cohesividad (vease ejemplo 2) y que contiene partfculas de hidroxiapatita. La concentracion de acido hialuronico del gel es de 17,5 mg/ml (1,75%) (valoracion con carbazol, metodo de la farmacopea europea). Por otro lado, el pH (7,15) y la osmolaridad (315 mOsm/kg) del gel son fisiologicos. El gel es facilmente inyectable a traves de una aguja: se necesita una fuerza de 26,3 N para empujar el gel a traves de una aguja de 21 G, considerando una velocidad de empuje de 12,5 mm/minuto.
Se caracterizan los geles A y B desde el punto de vista mecanico/reologico: El reometro usado para realizar estas caracterizaciones es un AR2000 (TA instruments) con una geometna de placa de 40 mm, un entrehierro de 1000 micrometres y una temperatura de analisis de 25°C.
Se realiza una medicion de la elasticidad (G') y de la razon de la viscosidad con respecto a la elasticidad (Tan delta=G”/G') realizando un barrido de frecuencia de 0,01 a 100 Hz. Se realiza una comparacion de los parametros a 1 Hz.
Gel
G'(1 Hz) en Pa Tan delta (1 Hz)
A
184 0,25
B
381 0,29
Se constata que el producto B presenta una elasticidad significativamente mas grande que el producto A. La Tan delta de los 2 productos A y B, por su parte, es relativamente parecida: el gel B conserva un caracter viscoso importante, a pesar de la presencia de las partfculas de hidroxiapatita (que presentan una gran elasticidad y una viscosidad despreciable).
Una medicion de la fuerza normal inducida por el gel que va a someterse a prueba se realiza mediante compresion de la muestra entre el plato Peltier y la geometna para un entrehierro de 1500 micrometros y una cantidad de gel de 1,4 g.
Gel
Fuerza normal (N)
A
0,86
B
1,47
Se constata que el producto B presenta una elasticidad y una fuerza normal inducida significativamente mas grande que el producto A.
Esta elasticidad mayor, en combinacion con la gran cohesividad del gel segun la invencion, confiere una mejor capacidad del producto para crear volumen en lostejidos.
Ejemplo 2
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Importancia de la estructura denominada cohesiva del gel a base de HA reticulado - Comparativo
Se somete el gel A1 (de estructura denominada cohesiva o monofasica) descrito en el ejemplo 1 a dialisis con una solucion fisiologica isoosmolar y que presenta un pH neutro (celulosa regenerada, lfmite de separacion: masa molecular = 60 kDa) con el fin de obtener una concentracion de acido hialuronico de 20 mg/ml (2%).
A continuacion se anade hidroxiapatita de calcio en el gel con el fin de obtener una concentracion de 200 mg/ml (20%) y despues se realiza un mezclado con la espatula (2 minutos para 5 g de gel).
A continuacion se esteriliza el gel asf obtenido en el autoclave a 121°C durante 20 minutos (= gel B' segun la invencion).
Se dopa el gel comercial Restylane® Perlane® (lote 11363-1) a base de acido hialuronico reticulado de estructura denominada no cohesiva o bifasica, cuya concentracion de acido hialuronico es de 20 mg/ml (2%) con 200 mg/ml (20%) de hidroxiapatita de calcio mediante mezclado con la espatula (2 minutos para 5 g de gel).
A continuacion se esteriliza el gel asf obtenido en el autoclave a 121°C durante 20 minutos (= gel X).
Se comparan el gel A1 y el gel Restylane® Perlane® segun la siguiente prueba:
En frascos en plastico de 30 ml que contienen 5 ml de agua purificada, se introduce 1 ml de gel A1 en el frasco 1 y 1 ml de gel Restylane® Perlane® en el frasco 2. Tras cerrar los frascos, se mezclan manualmente los 2 frascos durante 5 segundos. Tras 10 segundos, se observa que el gel Restylane® Perlane® se ha desagregado/dispersado completamente en forma de una multitud de partfculas en la disolucion acuosa. El gel Restylane® Perlane® presenta por tanto correctamente una estructura denominada no cohesiva o bifasica (el gel se dispersa rapidamente en la disolucion acuosa).
El gel A1, por su parte, sigue en forma de una “bola de gel” en la disolucion acuosa. Por tanto, presenta correctamente una estructura denominada cohesiva o monofasica (el gel no se dispersa rapidamente en la disolucion acuosa, presenta una gran cohesividad, al contrario que el gel Restylane® Perlane®).
Se comparan El gel B' segun la invencion y el gel X segun la siguiente prueba (vease la figura 1): En frascos de plastico de 30 ml que contienen 5 ml de agua purificada, se introduce 1 ml de gel B' en el frasco 1 y 1 ml de gel X en el frasco 2. Tras cerrar los frascos, se mezclan manualmente los 2 frascos durante 5 segundos. Tras 10 segundos, se observa que el gel X se ha desagregado/dispersado completamente en forma de una multitud de partfculas en la disolucion acuosa. El gel X presenta una estructura viscoelastica no cohesiva particulada. No corresponde a las caractensticas del gel segun la invencion. En la practica medica para un uso en estetica, este va a difundirse/migrar a nivel de la zona de inyeccion.
El gel B', por su parte, sigue en forma de una “bola de gel” en la disolucion acuosa. Por tanto, presenta correctamente una estructura cohesiva particulada que va a permitir, en el contexto de la practica medica para un uso en estetica, no difundirse/migrar a nivel de la zona inyectada, y por tanto evitar las complicaciones asociadas a la migracion de partfculas de hidroxiapatita en los tejidos, pero tambien tener un mejor rendimiento a largo plazo del producto ya que el gel inyectado va a poder mantener su capacidad de crear volumen en los tejidos a lo largo de un periodo prolongado, debido a la ausencia de migracion del biomaterial de la zona tratada.
Ejemplo 3
Importancia de la viscoelasticidad del gel segun la invencion - Comparativo
Siendo C un gel preparado segun el mismo protocolo (etapas 1 y 2) que el descrito en el ejemplo 1 introduciendo 200 mg de BDDE en lugar de 420 mg.
Siendo D un gel preparado segun el mismo protocolo (etapas 1 y 2) que el descrito en el ejemplo 1 introduciendo 290 mg de BDDE en lugar de 420 mg.
Se caracteriza el gel C desde un punto de vista mecanico/reologico.
El reometro usado para realizar las caracterizaciones reologicas es un AR2000 (TA instruments) con una geometna de placa de 40 mm, un entrehierro de 1000 micrometres y una temperatura de analisis de 25°C.
Se realiza una medicion de la razon de la viscosidad con respecto a la elasticidad (Tan delta=G”/G') realizando un barrido de frecuencia de 0,01 a 100 Hz.
Se realiza una comparacion de los parametros a 1 Hz.
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Gel
Tan delta = G”/G' (1 Hz)
C
0,84
D
0,58
Se constata que las partfculas de hidroxiapatita tienen tendencia a sedimentarse a lo largo del tiempo (fenomeno correctamente observado haciendo pasar una muestra en la centrifugadora) para el gel C, lo cual no se observa para el gel D.
Esta sedimentacion implica la obtencion de productos a base de partfculas de hidroxiapatita no homogeneos, lo cual no es satisfactorio para la accion de inyeccion del gel a traves de la aguja (obstruccion de la aguja) pero tampoco para la seguridad y el rendimiento del producto a nivel de la zona de inyeccion (riesgos importantes de complicaciones tales como por ejemplo la creacion de zonas denominadas duras).
Tal como se muestra en el ejemplo 2, la cohesividad del gel segun la invencion es importante pero tambien es necesario que el caracter viscoelastico del mismo sea apropiado con el fin de:
- evitar la sedimentacion a lo largo del tiempo de las partfculas de hidroxiapatita en el interior de su recipiente
- evitar tener un producto que va a separarse 2 fases (partfculas de hidroxiapatita y gel de acido hialuronico reticulado) durante la inyeccion y/o a nivel de la zona de inyeccion, creando asf heterogeneidades a nivel de la zona tratada.
Por tanto, el caracter elastico del gel (con respecto a su viscosidad) debe ser suficientemente importante como para poder evitar la sedimentacion de las partfculas.
Ejemplo 4
Comparacion de un gel segun la invencion con soluciones de la tecnica anterior
a) Formulacion a base de HA no reticulado y de hidroxiapatita
Tal como se describe en la bibliograffa, in vivo, el acido hialuronico no reticulado tiene una semivida inferior a una semana.
Por consiguiente, una disolucion de HA no reticulado con hidroxiapatita no es interesante ya que el acido hialuronico no reticulado va a reabsorberse muy rapidamente y no va a permitir impedir la migracion de las partfculas de hidroxiapatita a largo plazo.
b) Formulacion acuosa de hidroxiapatita
Se prepara una disolucion acuosa de hidroxiapatita (S1) (el 30% de hidroxiapatita fosfocalcica que presenta una granulometna comprendida entre 30 y 50 micrometros en una solucion fisiologica isoosmolar y que presenta un pH neutro).
En un frasco de plastico de 30 ml que contiene 5 ml de agua purificada, se introduce 1 ml de la disolucion S1. Se observa una dispersion inmediata de las partfculas de hidroxiapatita en el frasco.
Al contrario que la formulacion segun la invencion, la disolucion S1 no puede mantener las partfculas de hidroxiapatita a nivel de la zona de inyeccion a largo plazo.
c) Formulacion a base de CMC y de hidroxiapatita (vease la figura 1).
Se prepara una formulacion acuosa de carboximetilcelulosa (CMC) y de hidroxiapatita (S3) (el 30% de hidroxiapatita fosfocalcica que presenta una granulometna comprendida entre 30 y 50 micrometros, y el 2% de CMC a 250.000 Da en una solucion fisiologica isoosmolar y que presenta un pH neutro).
En un frasco de plastico de 30 ml que contiene 5 ml de agua purificada, se introduce 1 ml de la formulacion S3. Tras cerrar el frasco, se mezcla manualmente el frasco durante 5 segundos.
Tras 10 segundos, se observa que la formulacion S3 se ha desagregado/dispersado completamente en forma de una multitud de partfculas en la disolucion acuosa.
Al contrario que la formulacion segun la invencion, la formulacion S3 no puede mantener las partfculas de hidroxiapatita a nivel de la zona de inyeccion a largo plazo.

Claims (15)

10
15
2.
20
3.
25 4.
5.
30
6.
35
7.
8.
40
9. 45
10.
50 11.
12.
55
13.
60
14.
REIVINDICACIONES
Formulacion acuosa esteril inyectable, esterilizada con calor humedo, usada con fines terapeuticos, en forma de gel viscoelastico cohesivo particulado, que comprende
i) acido hialuronico reticulado, o una de sus sales, a una concentracion comprendida entre el 1% y el 4% (masa/volumen); permitiendo la reticulacion realizada obtener un gel a base de acido hialuronico reticulado de estructura denominada cohesiva, y
ii) hidroxiapatita, a una concentracion comprendida entre el 10% y el 70% (masa/volumen), estando dicha hidroxiapatita en forma de partmulas cuyo tamano medio es inferior o igual a 80 |im, o inferior o igual a 500 nm;
presentando dicha formulacion acuosa esteril inyectable propiedades viscoelasticas tales que Tan8 a la frecuencia de 1 Hz es inferior o igual a 0,60 tal como se determina realizando un barrido de frecuencia de 0,01 a 100 Hz con ayuda de un reometro con una geometna de placa de 40 mm, un entrehierro de 1000 micrometros y una temperatura de analisis de 25°C.
Formulacion acuosa esteril inyectable segun la reivindicacion 1, caracterizada porque la masa molecular del acido hialuronico, o de una de sus sales, esta comprendida entre 2,5x105 Da y 4x106 Da.
Formulacion acuosa esteril inyectable segun la reivindicacion 1, caracterizada porque la concentracion del acido hialuronico reticulado, o de una de sus sales, esta comprendida entre el 1% y el 3% (masa/volumen).
Formulacion acuosa esteril inyectable segun reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la concentracion de la hidroxiapatita esta comprendida entre el 20% y el 60% (masa/volumen), preferiblemente entre el 30% y el 50%.
Formulacion acuosa esteril inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque la formulacion comprende ademas uno o varios materiales ceramicos tales como el fosfato de tricalcio.
Formulacion acuosa esteril inyectable segun la reivindicacion 5, caracterizada porque el material ceramico es el fosfato de tricalcio.
Formulacion acuosa esteril inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque la formulacion comprende ademas uno o varios anestesicos.
Formulacion acuosa esteril inyectable segun la reivindicacion 7, caracterizada porque el uno o varios anestesicos se elige del grupo que comprende lidocama sola o en combinacion con adrenalina, procama, etidocama sola o en combinacion con adrenalina, articama sola o en combinacion con adrenalina, mepivacama, pramocama, quinisocama, o una o varias de las sales de estos anestesicos.
Formulacion acuosa esteril inyectable segun la reivindicacion 8, caracterizada porque el anestesico es el clorhidrato de lidocama.
Formulacion acuosa esteril inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque la formulacion comprende ademas uno o varios antioxidantes.
Formulacion acuosa esteril inyectable segun la reivindicacion 10, caracterizada porque el uno o varios antioxidantes se elige de la familia de los polioles.
Formulacion acuosa esteril inyectable segun la reivindicacion 10, caracterizada porque los polioles comprenden sorbitol, glicerol, manitol o propilenglicol.
Formulacion acuosa esteril inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque la formulacion comprende ademas uno o varios factores de crecimiento, tales como los de la familia de las “protemas morfogeneticas oseas” (BMP) y/o “factores de crecimiento transformantes P” (TGF-P).
Formulacion acuosa esteril inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, usada en cirugfa ortopedica, dental, maxilofacial ORL, gastroenterologica, urologica o ginecologica.
Formulacion acuosa esteril inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, usada para el relleno y/o el restablecimiento de volumenes y/o el remplazo de tejidos biologicos.
16. Kit que contiene la formulacion acuosa esteril inyectable, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
17. 5
18.
10
15
Kit segun la reivindicacion 16 que se presenta en forma de jeringa, ampolla o frasco.
Procedimiento de preparacion de una formulacion acuosa esteril inyectable que comprende las etapas que consisten en: a) preparar una primera mezcla que comprende al menos del 1% al 4% en peso de acido hialuronico reticulado o de una de sus sales, mediante formacion de enlaces covalentes entre las cadenas de dicho biopolfmero con ayuda de moleculas bi o polifuncionales, permitiendo la reticulacion realizada obtener un gel a base de acido hialuronico reticulado de estructura denominada monofasica o cohesiva, b) purificar dicha primera mezcla, c) anadir a continuacion la hidroxiapatita a una concentracion comprendida entre el 10% y el 70% (masa/volumen) dispersandola de manera homogenea en el gel a base de acido hialuronico reticulado estando dicha hidroxiapatita en forma de partfculas cuyo tamano medio es inferior o igual a 80 |im, o inferior o igual a 500 nm, d) poner el gel asf obtenido en forma lista para el empleo, e) esterilizar el producto con calor humedo.
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