KR20200046649A - 혼합상 히알루론산 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혼합상 히알루론산 제조방법에 대한 것으로서 단상성 및 이상성의 특성을 모두 갖는 조직 수복용 히알루론산 조성물은, 점탄성 및 조직 수복능이 우수한 효과 및 지속기간을 길게 유지하여, 초기 부풀어오름 정도가 낮아 회복속도가 빠르고, 체내 안 전성 및 안정성이 우수한 효과가 있는 혼합상 히알루론산 제조방법에 대한 것이다.

Description

혼합상 히알루론산 제조방법{ The method of Producing Hyaluronic Acid Mixed with Mono and Biphasic}
본 발명은 혼합상 히알루론산 제조방법에 대한 것으로서, 구체적으로, 단상성과 이상성 히알루론산의 혼합물을 제조하는 방법에 대한 것이다.
히알루론산은 투명하고 점성이 있는 젤 타입의 제품으로 생체분화성이 있고 친수성이 높은 물질로, 1분자 당 214개의 물 분자를 끌어당기는 특성이 있어 피부의 수분을 유지하고 피부의 볼륨과 탄력성을 유지하는 데 중요 한 역할을 한다. 따라서 히알루론산을 성분으로 하는 필러가 얼굴의 탱탱한 복원, 옅은 윤곽 개선, 얼굴 주름 완화 및 전반적인 안면 윤곽술에 이용되는 추세이다.
그러나 천연의 히알루론산 구조는 반감기가 1 내지 2일에 불과하기 때문에 필러에서 사용되는 히알루론산은 피부에서 장기간 동안 유지시키기 위해 교차결합(cross-linking) 상태로 만들어진다. 이러한 교차결합은 분해효소 에 의한 파괴를 방지하고, 점성을 높여 볼륨감을 형성할 수 있게 한다.
한국 공개특허 제2017-0126416호에서는 다공성의 생분해성 미세입자의 함량, 히알루론산의 가교율, 가교 히알루론산 및 정제수의 혼합 농도를 최적 조건으로 조합함에 따라서, 조직수복력 및 콜라겐 함량이 현저히 향상된 다공성의 생분해성 미세입자 및 수용성 천연고분자를 포함하는 성형 필러용 주사제 조성물이 개시되어 있다.
일본 공개특허 제2017-210491호에서는 가교 히알루론산 기반의 폴리머 및 항출혈제 및/또는 혈관 수축제로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 추가 작용 물질을 포함한 하이드로겔 조성물로서, 오토클레이브 처리 중에 실질적으로 안정적이고 실온에서 적어도 12개월간 안정적인 조성물을 개시하고 있다.
일본 등록특허 제5860060호에서는 35℃미만의 온도에서 가교되어 있지 않은 형태 중 적어도 하나의 다당을 포함한 수성 겔을 적어도 하나의 이작용성 또는 다관능성 에폭시 가교제와 함께 제공하는 공정; 및 상기 혼합물을 35℃미만의 온도에서 적어도 1시간 유지하는 공정; 상기 혼합물의 가교 반응을 촉진해 가교 겔을 형성하는 공정으로서, 35내지 60℃의 사이의 온도에서 열적으로 수행되는 공정을 포함한 히알루론산의 가교 겔 제조 방법이 개시되어 있다.
일본 공개특허 제2015-531280호에서는 1%~4질량%의 농도 가교 히알루론산 또는 그 염으로서 수행되는 가교가 응집성으로 불리는 구조를 가지는 가교 히알루론산계 겔을 취득하는 것을 가능하게 하는, 가교 히알루론산 또는 그 염과 10%~70질량%의 농도 수산화 인회석으로서, 650μm이하의 평균 사이즈를 가지는 입자 형태인 수산화 인회석을 포함하고 상기 주입용 무균 수성 제제가 1 Hz의 주파수의 Tanδ가 0.60 이하가 되는 점탄 특성을 가지는, 주입용 무균 수성 제제가 개시되어 있다.
미국등록특허 제8,357,795 호는 미세한 바늘을 통해 압출할 수 있는 주사가능한 단상성 히알루론산 필러를 기재하고 있다. 미국등록특허 제5,827,937호는 이상성 히알루론산 필러를 기재하고 있다.
그러나, 쥬비넴(Juvedem), 테오살(Teosyal), 힐라폼(Hylaform)등에서 제품화된 히알루론산을 미세하게 분할해 겔타입으로 주입하는 제품으로 가교율 10%이상이며 팔자주름 이나 이마에 시술되어 고르게 퍼지는 장점이 있으나, 볼륨감이 적은 단상성(Monophasic) 히알루론산과 레스티렌(Restylane), 이보레(Yvoire), 퍼펙타(Perfectha), 베리오뎀(Varioderm) 등에서 제품화된 히알루론산을 크게 분할해 입자 타입으로 주입하는 제품으로 가교율이 1% 정도이며 코, 볼, 턱 등에 시술되어 볼륨감이 높은 장점이 있으나, 불균일한 단점을 가진 이상성(Biphasic) 히알루론산을 혼합하여 가교시키는 제조방법에 대해서는 개시된 바가 없다.
이와 같이, 2가지 상의 히알루론산의 시술이 용이하고 유지기간이 긴 장점을 극대화시키는 혼합상 히알루론산 제조방업에 대한 기술에 대한 필요성이 높은 실정이다.
한국 공개특허 제2017-0126416호 일본 공개특허 제2017-210491호 일본 등록특허 제5860060호 일본 공개특허 제2015-531280호 미국등록특허 제8,357,795 호 미국등록특허 제5,827,937호
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물을 소정의 조성비로 혼합하는 단계를 포함하는, 혼합상 히알루론산의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 다른 목적은 외형, p H, 점도, 삼투압 조건에서 특징이 있는 혼합상 히알루론산의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 단상성 및 이상성을 갖는 조직 수복용 히알루론산 조성물을 개체에 투여하기 위한 혼합상 히알루론산의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이러한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 혼합상 히알루론산 조성물 제조방법은, 히알루론산 나트륨에 정제수 및 수산화나트륨을 혼합하여 교반하는 제1단계; 상기 혼합액에 가교제를 혼합하여 가교반응을 진행하여 겔을 제조하는 제2단계; 상기 겔을 단상성 및 이상성 히알루론산 겔로 제조하는 제3단계; 및 상기 단상성 히알루론산 및 이상성 히알루론산 겔을 소정의 혼합비로 혼합하여 혼합 히알루론산 조성물을 제조하는 제4단계;를 포함하는 혼합상 히알루론산 조성물 제조방법이다.
또한, 상기 제1단계의 히알루론산 나트륨:정제수:수산화나트륨의 중량 혼합비는 0.5 내지 1.5: 8.5 내지 9.5내지: 1 일 수 있다.
또한, 상기 제1단계는 수산화나트륨 1중량부, 정제수 81중량부 및 히알루론산 나트륨 10중량부일 수 있다.
또한, 상기 제2단계의 가교반응을 위해 상기 가교제 혼합액을 500 내지 550 rpm, 24시간 교반할 수 있다.
또한, 상기 교반이 완료된 후, 25℃, 1기압조건에서 24시간 보존할 수 있다.
또한, 상기 혼합상 히알루론산은 단상성 및 이상성의 특성을 동시에 갖을 수 있다.
또한, 상기 단계는 진공 또는 환원분위기에서 이루어 질 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 혼합상 히알루론산 조성물 제조방법에 따른 단상성 및 이상성의 특성을 모두 갖는 조직 수복용 히알루론산 조성물은, 점탄성 및 조직 수복능이 우수한 효과가 있다.
또한, 단상성 및 이상성의 특성을 모두 갖는 조직 수복용 히알루론산 조성물은 지속기간을 길게 유지하여, 초기 부풀어오름 정도가 낮아 회복속도가 빠르고, 체내 안 전성 및 안정성이 우수한 효과가 있다.
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 쉽게 실시할 수 있는 실시예를 상세히 설명한다. 다만, 본 발명의 바람직한 실시예에 대한 동작 원리를 상세하게 설명함에 있어 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략한다.
또한, 도면 전체에 걸쳐 유사한 기능 및 작용을 하는 부분에 대해서는 동일한 도면 부호를 사용한다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 연결되어 있다고 할 때, 이는 직접적으로 연결되어 있는 경우뿐만 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고, 간접적으로 연결되어 있는 경우도 포함한다. 또한, 어떤 구성요소를 포함한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라, 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
상기 히알루론산은 β-D-N-아세틸글루코사민(N-Acetylglucosamine)과 β-D-글루쿠론산(Glucuronic Acid)이 교대로 결합된 직쇄상의 고분자로, 본 발명에서는 히알루론산 자체, 이의 염 또는 이들의 조합을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다. 상기 히알루론산의 분자량은 100,000 내지 5,000,000 Da일 수 있으나 이에 제한되지 않 는다. 상기 히알루론산의 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등의 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등의 유기염이 모두 포함될 수 있다. 본 발명에서, 히알루론산은 히알루론산 자체, 또는 이의 염을 단독으로, 또는 히알루론산 자체, 또는 이의 염을 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 상기 히알루론산 또는 이의 염은 미생물로부터 분리되거나, 합성, 또는 구입한 것일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 일 예로 상기 히알루론산은 스트렙토코커스 (Streptococcus) 속 미생물(Streptocossus equi, Streptococcus zooepidemicus)에서 분리, 정제된 것일 수 있 다.
상기 히알루론산 겔은 겔 성상의 히알루론산을 의미하는 것일 수 있고, 히알루론산 하이드로겔(hydrogel) 또는 수화겔과 동일한 의미로 사용될 수 있다. 예를 들어, 히알루론산이 하이드록실기를 통하여 공유결합 가교반응을 이룬 것을 의미할 수 있다. 히알루론산의 함수율 또는 가교율은 당업계에서 사용되는 일반적인 방법으로 조절될 수 있다.
상기 히알루론산 겔은 교차결합제에 의하여 가교된 것일 수 있다. 상기 교차결합제는 이에 제한되지 않으나, 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether:EGDGE), 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether:BDDE), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), DVS(divinyl sulfone), BCDI (biscarbodiimidie), 또는 그의 조합일 수 있다.
상기 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물은 pH, 점도, 삼투압 및 탄성률이 상이한 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 히알루론산 겔의 혼합물은 상기 히알루론산 겔이 혼합된 것으로, 상기 혼합은 당업계에서 사용되는 일반적인 방법에 의해 2 이상의 물질을 균일 또는 불균일하게 단순 혼합, 배합, 또는 교반하는 것을 의미할 수 있다.
점도(viscous modulus)란 유체의 흐름에 대한 저항을 의미하는 점성의 크기를 나타내는 양으로, 점성도, 점성률과 동일한 의미로 사용될 수 있다. 점도는 G" 로 나타낼 수 있다. 점도가 클수록 수술 용이성이 크며, 섬세한 모양을 만들기에 유용하다. 예를 들어 단상성 히알루론산 필러는 점도가 크므로, 주입이 부드러우며, 섬세한 모양을 만들기에 유용하다.
탄성률(elastic modulus)이란 탄성체가 탄성한계 내에서 가지는 응력과 변형의 비를 의미한다. 탄성률은 G' 로 나타낼 수 있다. 탄성률이 클수록 겔이 단단하고 변형에 대하여 저항하는 능력이 높아진다. 예를 들어 이상성 히알루론산 필러는 탄성률이 크므로, 모양 유지와 볼륨 증대의 장점이 있다.
히알루론산 기반의 폴리머는 약 5 mg/g~ 약 40 mg/g의 농도로 존재하고 300,000 Da보다 크고 약 800,000 Da미만의 평균 분자량, 예를 들면 2,000,000 Da보다 크고 약 5,000,000 Da미만의 평균 분자량을 가지는 저분자량 히알루론산 폴리머를 포함한다. 몇개의 실시 예에서는 히알루론산 기반의 폴리머는 고분자량 히알루론산 및 저분자량 히알루론산의 양쪽 모두를 포함하고 여기서 고분자량 히알루론산은 2,000,000 Da보다 큰 분자량을 가지며, 저분자량 히알루론산은 1,000,000 Da미만의 분자량을 가진다.
단상성(monophasic) 히알루론산은 히알루론산이 주로 겔 형태로만 존재하는 것으로, 히알루론산의 교차결합 비율에 따라 물성이 조절된다. 단상성 히알루론산은 이상성 히알루론산에 비하여 탄성이 낮고 응집성이 높다. 단상성은 단일상과 동일한 의미로 사용될 수 있다. 예를 들어 단상성 히알루론산은 0.01Hz 내지 1Hz(진동수, frequency)에서 300 Pa 미만의 G' 값을 나타내고, 0.3 이상의 tanδ 값을 가지는 것일 수 있다.
상기 단계는 7분 내지 30분 동안 이루어지는 것일 수 있다. 본 발명에 따른 일 실시예에서는 공자전을 7분 미만으로 진행할 경우 외관에 기포가 발생하여 이화학적 기준에 부적합함을 확인하였다. 또한 공자전을 30분 초과하여 진행하는 경우 과도한 열이 발생하여 히알루론산에 변성이 발생하며, 작업 비용이 증가하는 단점이 있다.
본 발명에 따른 혼합상 히알루론산 겔은 균일화 공정을 수행하는 점에서 유리하다. 이 수성 겔을 형성하는 공정은 35℃미만의 온도, 바람직하게는 15내지 25℃의 범위 온도, 더욱 적합하게는 실온에서 수행되어도 좋다.
어느 실시 예를 문제로서도 공정에 있어서 고려하는 수성 겔의 형성은 적어도 하나의 균일화 조작을 포함한다.
이 조작의 목적은 가교제의 존재 하에서 수행되어도 수행되지 않아도 보다 상세하게는 수성 매체 중의 다당 및 필요가 있으면 가교제에 대해서 완전하게 수화시켜 균일화시키고 이것에 의해 기대되는 가교 겔의 특성을 최적화하는 것을 돕는 것이다. 이들의 이유에서 가교 겔의 균일성은 가교하기 전의 겔 균일성에 크게 의존한다. 균일화는 얻어진 용액이 균일하게 착색되고 응집물이 존재하지 않고, 균일한 점도를 가지기에 충분하다고 생각된다.
균일화는 유리하게는 온화한 조작 조건 하에서 수행되고, 다당쇄의 분해를 방지하는 온화한 조작 조건 하에서 수행되어도 좋다. 이 공정은 다당이 고분자량을 가질 경우에 의해 중요하고 그것은 이러한 화합물의 수화가 응집체의 외관이 일반적으로 관찰되는 고점도의 용액 형성을 초래하는 경향이 있기 때문이다. 이 균일화 공정의 시간은 다당의 성질, 보다 상세하게는 그 분자량 및 그 농도, 수성 매체 중의 조작 조건 및 사용하는 균일화 장치에 의존한다. 충분히 균일한 수성 다당 겔을 얻기 위해 적합한 균일화 시간을 조정하는 것은, 당업자가 일반적인 지식의 범위 내이다. 바람직하게는, 본 발명에 의한 균일화 공정은 200 분 미만, 바람직하게는 150 분 미만, 또한 15내지 100분의 간의 시간에 걸쳐 수행되어도 좋다. 전술과 같이 차례차례에 2개의 다른 가교 속도를 공정 a)의 수성 겔에 적용할 수 있다. 가교의 목적은 다당쇄, 특히 히알루론산 사슬 사이에 가교를 만드는 것이며 이것에 의해 점성 용액에서 치밀한 고체의 3차원 구조를 얻을 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 수행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (7)

  1. 히알루론산 나트륨에 정제수 및 수산화나트륨을 혼합하여 교반하는 제1단계;
    상기 혼합액에 가교제를 혼합하여 가교반응을 진행하여 겔을 제조하는 제2단계;
    상기 겔을 단상성 및 이상성 히알루론산 겔로 제조하는 제3단계; 및
    상기 단상성 히알루론산 및 이상성 히알루론산 겔을 소정의 혼합비로 혼합하여 혼합 히알루론산 조성물을 제조하는 제4단계;를 포함하는 혼합상 히알루론산 조성물 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1단계의 히알루론산 나트륨:정제수:수산화나트륨의 중량 혼합비는 0.5 내지 1.5: 8.5 내지 9.5내지: 1인
    혼합상 히알루론산 조성물 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제1단계는 수산화나트륨 1중량부, 정제수 81중량부 및 히알루론산 나트륨 10중량부인 혼합상 히알루론산 조성물 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제2단계의 가교반응을 위해 상기 가교제 혼합액을 500 내지 550 rpm, 24시간 교반하는 혼합상 히알루론산 조성물 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 교반이 완료된 후, 25℃, 1기압조건에서 24시간 보존하는 혼합상 히알루론산 조성물 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 혼합상 히알루론산은 단상성 및 이상성의 특성을 동시에 갖는 혼합상 히알루론산 조성물 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 단계는 진공 또는 환원분위기에서 이루어지는 혼합상 히알루론산 조성물 제조방법.
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