HUE031598T2 - Érzéstelenítõ szereket tartalmazó hialuronsav alapú gélek - Google Patents

Érzéstelenítõ szereket tartalmazó hialuronsav alapú gélek Download PDF

Info

Publication number
HUE031598T2
HUE031598T2 HUE09785852A HUE09785852A HUE031598T2 HU E031598 T2 HUE031598 T2 HU E031598T2 HU E09785852 A HUE09785852 A HU E09785852A HU E09785852 A HUE09785852 A HU E09785852A HU E031598 T2 HUE031598 T2 HU E031598T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
gel
lidocaine
cohesive
cross
alkaline
Prior art date
Application number
HUE09785852A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Lebreton
Original Assignee
Allergan Ind Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41608613&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUE031598(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Allergan Ind Sas filed Critical Allergan Ind Sas
Publication of HUE031598T2 publication Critical patent/HUE031598T2/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0241—Containing particulates characterized by their shape and/or structure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
    • A61L2/0023—Heat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
    • A61L2/0029—Radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/001—Preparations for care of the lips
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/91—Injection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction

Description

Érzéstelenítő szereket tartalmazó híaluronsav alapú gélek [0002] A találmány tárgya általában eljárás injekciózható lágyszövet töltőanyagok előállítá sára, pontosabban eljárás híaluronsav alapú, dermal!san és szubdermálisan használható töltőanyagok előállítására, amelyek az igénypontokban meghatározott érzéstelenítő szert tartalmaznak, {0003] Általánosan elfogadott tény, hogy ahogy egy ember öregszik, arca elkezdi mutatni a gravitáció, a napfény, és az. amizom mozgás, azaz például a mosolygás, homlokráneolás, rágás, kan-csalitás hatásait, A szubdermális szövetek, amelyek megtartják a bőr fiatalos megjelenését, elkezdenek lebomlaní, és gyakran eredményeznek nevetési vonalakat, roosolyvonalafcal, „szarkalábakat5' és arc táncokat, amelyeket gyakran az „öregedés hatásaidnak neveznek, 10004] Annak érdekében, hogy kezeljék vagy kijavítsák az öregedés hatásait, lágyszövet töl tőanyagokat fejlesztettek ki, hogy segítsék feltölteni az arc ráncait és bemélyedéseit, valamint, helyreállítsák a zsírvesztéshez kapcsolódó szoveitéribgat vesztést. Tehát a lágyszöveí töltőanyagok ideiglenesen visszaállítanak egy simább, fiatalosabb megjelenést.
[0005] Ideális esetben a lágyszövet töltőanyagok hosszú élettartamú, lágy, sima és természetes megjelenésnek, ha a bőrbe vagy a bőr alá ültetik be. Továbbá, a lágyszövet töltőanyagokat köny-nyen be lehet ültetni egy betegbe egy vékony tűvel, és az injekeiózáshoz alacsony kínyomó-erőre van szükség. Emellett az ideális töltőanyagok nem okoznak káros mellékhatásokat, és úgy iniekciózhatók, hogy a betegnek csak minimális, vagy semmilyen kellemetlenséget nem okoznak, [0006) A kollagén alapú lágyszövet töltőanyagokat több mint 20 évvel ezelőtt fejlesztették ki, és egy ideig csak a szarvasmarha kollagén alapú töltőanyagok voltak az ll.S, Food and Drug Administration (Ff)A) áltál jóváhagyott derrnáüs töltőanyagok, Mivel ezek a dermális töltőanyagok szarvasmarha alapúak, az egyik fő hátrányuk volt az allergiás reakciók kialakulásának lehetősége -néhány'betegben. Azt gondolják, hogy a humán alanyoknak körülbelül3-5%-a mutat súlyos allergiás reakciókat a szarvasmarha kollagénre, ezért gondos vizsgálatokat igényel, mielőtt ezeket a töltőanyagokat bárkiben alkalmazzák. Az allergiás reakciók mellett a kollagén alapú töltőanyagok gyorsan lobomlanak az injekciózás után, és gyakori kezelést igényel, hogy fenntartsanak egy sima, fiatalosabb megjelenést, jOÖÖ7j 2003. februárjában emberi eredetű kollagén töltőanyag készítményeket hagyott jóvá az PDA. Ezeknek a kollagéneknek az az előnyük, hogy szignifikánsan alacsonyabb az allergiás reakciók kockázata. Azonban, annak ellenére, hogy az allergiás reakciók előfordulási gyakorisága csökkent, az emberi eredetű kollagén töltőanyagok még mindig szenvedtek az injektált tennék gyors lebomlásától.
[0008] Az olyan töltőanyagok keresésére irányuló kutatás, amelyek nem provokálnak allergiás reakciókat, és simább, fiatalosabb megjelenést biztosítanak, eredményezte a hiaiuronsav (MA) alapú termékek kifejlesztését, 2003. decemberében az FDA jóváhagyta az első HA-alapú töltőanyagot, Ezt gyorsan követte más HA-alapú töltőanyagok kifejlesztése, [0009] A HA, amely htaiuromm néven is ismert, egy, a természetben előforduló vízokihaiö poliszacharid, pontosabban egy glikőzammoglikán, amely az exíraceüuláris mátrix egy fő komponense, és széles körben elterjedt az állati szövetekben. A HA-nak kiváló a biokompaíibiliíása, és nem okoz allergiás reakciókat ha beültetik egy betegbe. Emellett a HA nagymennyiségű vizet képes megkötni, ami a lágyszövetek kiváló térfogat-növelőjévé teszi, |t)0M)J Az olyan HA-alapú töltőanyagok kifejlesztése, amelyeknek ideális in vivő tulajdon ságaik vannak, valamint sebészeti alkalmazásuk is ideális, nehéznek bizonyult. Például az in vivo a kívánt stabilitási tulajdonságokkal rendelkező HA-alapú töltőanyagok annyira viszkózusak lehetnek, hogy a vékony tűvel való injekciózásuk nehéz. Ezzel ellentétben, a vékony tűvel viszonylag köny-nyen injektálható HA-aiapú töltőanyagoknak in vívó gyakran gyengébb stabilitási tulajdonságaik vannak. (001.1( Ennek a problémának a leküzdésére az egyik módszer keresztkötéses HA-alapú töl tőanyagok használata. A keresztkötéses HA-í úgy állítják elő, hogy a szabad HA-t egy keresztkötést létrehozó szerrel reagáltaíják, megfelelő reakciókörülmények között. Jól ismertek az eljárások olyan HA-alapú lágyszövet töltőanyagok előállítására, amelyek mind keresztkötéses, mind szabad HA-t tartalmaznak; (0012] Javasolták, hogy bizonyos terápiás szereket, például érzéstelenítő szereket, azaz például I idő ka int tegyenek az injekciózható HA-alapú készítményekbe. Sajnos a HA-alapú injektálható készítmények, amelyekbe a gyártási eljárás során lídokaint tesznek, hajlamosak a részleges vagy teljes lebomlásra az injekciózás előtt, különösen a magas hőmérsékletű sterilezési lépésekben, és/vagy a bármely jelentős időtartamig tartó tárolás során.
[0013] A HA-alapú lágyszövet töltőanyag készítményeknek, valamint ezek előállítási és alkalmazási eljárásainak az egyik célja, amint azt az alábbiakban ismertetjük, hogy olyan lágyszövet töltőanyagokat biztosítsunk, amelyek nem okoznak allergiás reakciókat a betegekben, biokornpatibiíisek és stabilak, használhatók irt vívó, és tartalmaznak egy vagy több helyi érzésteíeuí- liiiőt. Ili [Ö014j A találmány tárgyai, lágyszövet töltőanyagok, például dermális és szubdermális töltő anyagok, amelyek a hialuronsavon (HA), valamint a HA gyógyászatilag elfogadható sóin, például a nátriimi-hialuronáton íNaHA) alapulnak. Az itt ismertetett HA-alapú készítmények tartalmaznak egy terápiásán Itatásos mennyiségű Mókáin HCl-t, mint legalább egy érzéstelenítő szert. A találmány sze- rínti HA-alapó készítmények, amelyek legalább egy érzéstelenítő szert tartalmaznak, tokozott stabilitással rendelkeznek a hagyományos HA-alapú készítményekhez viszonyítva, amelyek például H do kain HCM tartalmaznak, ha sterílezési technikáknak, például autoklávozásnak vetjük alá őket, és/vagy ha hosszú ideig tároljuk őket környezeti hőmérsékleten. A találmány tárgya eljárások ilyen HA-alapú készítmények előállítására, valamint ismertetünk ilyen eljárásokkal előállított termékeket. (OÖISJ Az alábbiakban ismertetünk lágyszöveí készítményeket, amely készítmények általá ban a következőket tartalmazzák: egy hialuronsav komponens, amelyben a keresztkötéseket létrehozó szerrel, amelyet a következő csoportból választhatunk ki; ! ,4-but ándi ο I ~d í g 1 te i d i hé tér {B DD E ). 1,4-bisz{2,3 -epoxipropox Obután, 1,4-bisz glícidíloxibután, i,2~bisz(2,3~epoxipropoxiJetiién és 1-(2,3-epoxipropi 1)-2,3-epoxiciklohexán, és 1 »4-bulándiol-diglicidU-éter, keresztkötéseket hozunk létre, valamint legalább egy érzéstelenítő szett, a kereszíkötéses HA komponenssel kombinálva. fOÜiől Egy még további megvalósítási mód szerint a legalább egy érzéstelenítő szer iidókáin, lágy további megvalósítási mód szerint az érzéstelenítő szer a készítmény mennyiségére számítva körülbelül 0,1 és körülbelül 5,0 tömegszázalékban van jelen. Egy még további megvalósítási mód szerint az érzéstelenítő szer a készítmény mennyiségére számítva körülbelül 0,2 és körülbelül LG tömegszázalékban van jelen. Az. egyik megvalósítási mód szerint az érzéstelenítő szer iklokain, és a készítményben körülbelül 0,3 tomegszázalék mennyiségben van jelen.
[0017] Egy még további megvalósítási mód szerint a lágyszövet készítmény kinyomó-ereje körülbelül iö N és körülbelül 13 N között van, például körülbelül 12,5 mm/pere sebességnél. Egy még további megvalósítási mód szerint a készítmény viszkozitása körülbelül 5 Pa*s és körülbelül 450 Paxs között van, ha például körülbelül S iíz-nél mérjük, 10018] Az egyik megvalósítási mód szerint a HA komponens egy gél, például egy koheziv, hidratált gél, Az egyik megvalósítási mód szerint a HA komponens egy keresxtkötéses HA gél, amely legfeljebb körülbelül 1-10% szabad HA-t tartalmaz. A leírás szempontjából a szabad HA tartalmaz teljesen szabad HA-t, valamint kevés keresztkötést tartalmazó HA láncokat és fragmenseket, mindegyiket vizoldható formában, |O019j Egy még további megvalósítási mód szerint a HA komponens nagyobb, mint körülbe lül 10%, például nagyobb, mint körülbelül 15%, például maximum, vagy több mint körülbelül 20% szabad HA-t tartalmaz. |Ö02Ö| Egy még további megvalósítási mód szerint a HA komponens egy gél, amely kereszt- kötése» HA részecskéket tartalmaz, szabad HA viszonylag folyékony közegében. Néhány megvalósítási mód szerint a HA komponens átlagos részecskemérete nagyobb, mini körülbelül 200 pm, például nagyobb, mint körülbelül 250 μιη. JÖÖ21 j Az alábbiakban ismertetünk egy lágyszövet töltőanyag készítményt. amely a követke zőket tartalmazza: egy HA komponens, amelyben l^-butándioí-díglieídil-éterrel (BDDE) keresztkö-téseket hoztunk létre, a szóban forgó HA-kotnponensben a keresztkötések mértéke kisebb, mint. körülbelül 5%, például körülbelül 2%, és egy érzéstelenítő szer komponens, amelynek a koncentrációja a lágyszövet készítményre számítva körülbelül 0,1 és körülbelül 5,0 tömegszázalék, ahol az érzéstelenítő szer lí dókáin.
[0022] Ä találmány tárgyát lágyszövet töltőanyag előállítási eljárásai képezik, az eljárás a következő lépéseket tartalmazza: biztosítunk egy HA-komponenst, amelyben a keresztkötéseket, legalább egy keresztkotésekeí kialakító szerrel hozzuk léire, amelyeket a következő csoportból választhatunk ki; 1,4~butándíoí~díglieídi!-éier (BDDE), lí2-bisz(2,3-epoxípropoxl)ctiíén és 1-(2,3-epoxípropil}-2,3-epoxieikiohexán, vagy ezek kombinációi; a szóban forgó HA-komponens pH-jái körülbelül 7,2 fölé állítjuk; majd a beállított pH-val rendelkező H A-ko m po nemhez hozzáadunk egy lídokain HCÍ~t tartalmazó oldatot, legalább egy érzéstelenítő szerként, hogy egy HA-alapú töltőanyag készítményt kapjunk, [0023] Hgy másik megvalósítási mód szerint a készítményt síerilezzük, például autoklávozás-sah Így kapunk egy sterilezőit készítményt, ahol a sterilezőit készítmény szobahőmérsékleten legalább körülbelül hat hónapig, például legalább 9 hónapig, legalább körülbelül 12 hónapig, például legalább körülbelül 36 hónapig, vagy tovább stabil. föö24] Egy még további megvalósítási mód szerint a beállított pH érték körülbelül 7,5 fölött van. Egy másik megvalósítási mód szerint az eljárás tartalmazza még a HA komponens homogení-záiását a legalább egy érzéstelenítő szert tartalmazó oldat hozzáadást lépése során vagy után. Egy további megvalósítási mód szerint a homogenlzálásl lépés tartalmazza a készítmény egy szabályozott nyiróerővei történő keverését* [ÖOHj Egy további megvalósítási mód szerint az egy HA-komponenst biztosító lépés tartal mazza száraz szabad NaHA anyag biztosítását, és a száraz szabad Na.l l A anyag hkiratálását egy lúgos oldatban, így kapunk egy lúgos, szabad NaHA gélt. Egy még további megvalósítási mód szerint a lúgos, szabad NaHA gél pH-ja nagyobb, mint körülbelül 8,0. Egy még további megvalósítási mód szerint a pH nagyobb, mint körülbelül 10. |0026j Egy további megvalósítási mód szerint a HA komponens nagyobb, mint körülbelül 20% szabad HA-t tartalmaz, és a HA-komponens keresztkötéses részében a keresztkőtés mértéke kisebb, mint körülbelül 6%, vagy kisebb, mint körülbelül 5%. {0027} Egy további megvalósítási mód szerint a lágyszövet töltőanyag készítmény részecske természetű, amennyiben keresztkötéses HA részecskéket tartalmaz, folyékony oldható HA közegben díszpergálva. Néhány megvalósítási mód szerint az ilyen részecskék átlagos mérete legalább körűibe- ϊϋί 200 μηι, és egy .másik megvalósítási mód szerint az. ilyen részecskék átlagos mérete legalább körülbelül 250 μην [0028| Az alábbiakban ismertetünk továbbá egy lágyszövet töltőanyag készítményt, amely a következő komponenseket tartalmazza: egy hialuronsav (HA) komponens, amelyben a keresztkötéseket. ,4-butándíol~diglieidü-éterrel (BDDE) alakítottuk ki. a szóban forgó HA-koniponerssben a keresztkötések mértéke kisebb, mint körülbelül 5%, és egy érzéstelenítő szer komponens, amelynek a koncentrációja a lágyszövet töltőanyag készítményre számítva körülbelül 0,1 és körülbelül 5,0 tömegszázalék között van. áltól az érzéstelenítő szer lidokain.
[Ö029J A találmány egy specifikus megvalósítási módja szerint tovább ismertetjük egy lágy szövet töltőanyag előállítási eljárását, az eljárás az alábbi lépéseket tartalmazza; biztosítunk száraz szabad NaHA anyagot és hidratáljuk a száraz szabad NaHA anyagot egy lúgos oldatban, így kapunk egy lúgos, szabad NaHA gélt; a NaHA gélben BDDE-vel keresztkötéseket alakítunk ki, így kapunk egy keresztkötéses lúgos HA készítményt, amelyben a kereszlkötés mértéke kisebb, mint körülbelül 5%; és pM-ja körülbelül ?;2;hozzáadunk egy lidokain HCM tartalmazó' oldatot a beállított pH-val rendelkező I IA-komponenshez, így kapjuk a szóban forgó HA-aíapú töltőanyag készítményt; a HA-aiapú töltőanyag készítményt homogenizáljuk, ezáltal előállítunk egy homogenizált HA-alapú töltőanyag készítményt; majd a homogenizált HA-alapú töltőanyag készítményt steril ezzük, ezzel előállítva egy sterilezőit HA-alapú töltőanyag készítményt, amelyben a lágyszövet töltőanyag készítmény részecskemérete nagyobb, mint körülbelül 200 μιη, például a részecskeméret nagyobb, mint körülbelül 250 μηι. AZ ALÁBBIAKBAN RÖVIDEN ISMERTETJÜK A MELLÉKELT ÁBRÁKAT [0036} Az 1. ábra grafikusan illusztrálja a lidokain nélkül, lidokainnaí, az előállítás során piá ját beállított, és lidokainnaí, de pH beállítás nélkül előállított 1. minta viszkozitását, a nyírási frekvencia függvényében.
[00301 A 2. ábra grafikusan illusztrálja a lidokain nélkül, Sidokaínnal, az előállítás során pH* ját beállított, és lidokainnaí, de pH beállítás nélkül előállított 2. minta viszkozitását, a nyírási frekvencia függvényében.
[Θ032] A 3. ábra grafikusan illusztrálja a lidokain nélkül, lidokainnaí, az előállítás során pH- jái beállított, és lidokainnaí, de pH beállítás nélkül előállított 3. minta viszkozitását, a nyírási frekvencia függvényében.
[00331 A 4. ábra grafikusan illusztrálja a lidokain nélkül, lidokainnaí, az előállítás során pH- ját beállított, és lidokainnaí, de pH beállítás nélkül előállított 4. minta viszkozitását, a nyírási frekvencia függvényében.
[0034] Az 5. ábra grafikusan illusztrálja a fi dók a in nélkül, i ki okai ónak az előállítás során pH-ját beállított, és lídokainnai, de pH beállítás nélkül előállított 5. minta viszkozitását» a nyírási frekven-c ia függvény ében.
[0035] Λ 6. ábra grafikusan illusztrálja a üdokain nélkül, lídokainnai, az előállítás során pH-jál beállított, és lídokainnai. de pH beállítás nélkül előállított 5. minta relatív viszkozitását/ rugalmasságát, a nyírási frekvencia függvényében.
[0036] A 7. ábra grafikusan illusztrálja a üdokain nélkül, iidokainnál, az előállítás során pH-ját beállított, és Sidokainnal, de pH beállítás nélkül előállított 6. minta viszkozitását, a nyírási frekvencia függvényében, [0037] A 8, ábra grafikusan illusztrálja a üdokain nélkül, lídokainnai, az előállítás során pi llát beállított, és lídokainnai, de pH beállítás nélkül előállított ő. minta relativ viszkozi-tását/rugalmasságát, a nyírási frekvencia függvényében.
[0038] A 9, ábra grafikusan illusztrálja a üdokain koncentrációt a 4, példa 5. minta szerinti gélben, amelyet a 2, vizsgálat szerinti eljárással állítottunk elő, az idő függvényében.
DEFINÍCIÓK
[0039] Bizonyos kifejezések, amint azokat a leírásban használjuk, szándékaink szerint az alábbiakban részletezett definícióknak feleinek meg. Ahol a kifejezések definíciója eltér a kifejezés általánosan használt értelmétől, a bejelentő szándéka az, hogy az alábbiakban megadott definíciókat alkalmazza, hacsak nem jelezzük az ellenkezőjét.
[0040] Az autökláv-siahU, vagy az autoklávozás során stabil szakkifejezés» amint azt az alábbiakban használjuk, egy termékei vagy készítményt ír le, amely ellenáll a lebomlásnak, oly módon, hogy a tennék vagy a készítmény legalább egy, és előnyösen az összes alábbi aspektust megtartja hatékony autokláv sterilezés után; átlátszó megjelenés, pH, kínyomóero és/vagy Teológiai jellemzők, hiaiuronsav (HA) koncentráció, sterilitás, ozmolaritás és üdokain koncentráció, [0041] A centrifugálás szakkifejezés, amint azt az alábbiakban használjuk, arra a folyamatra utal, amelyben centrifugális erőket használva egyenletesen eloszlatjuk a nagyobb és kisebb sűrűségű anyagokat. A cenirifugáiást általánosan használják arra, hogy a folyadék fázist elválasszanak egy szilárd vagy gélfázistói. A eentrílugáíáshőí származó lényeges fázis-elválasztások legalább azok lekéinek, amelyek puszta szemmel láthatók, például egy folyadék fázis és egy szilárd fázis egyértelműen szétválasztva, ha puszta szemmel nézzük.
[0042] A nagy molekulasúlyéi HA szakkifejezés, amint azt az alábbiakban használjuk, egy HA anyagot ír le, amelynek a molekulasúlya legalább körülbelül 1,0 millió Dalion (mos. > Kf Da vagy 1 MDa) és körülbelül 4,0 MDa között van. Például a találmány szerinti készítményekben levő nagy molekulasúly« HA molekulasúlya körülbelül 2,0 MDa lehet. Egy másik példa szerint a nagy molekulasúlyú HA molekulasúlya körülbelül 2,8 MDa lehet, [0043j Az, alacsony molekulasúlyú HA szakkifejezés, amint azt az alábbiakban használjuk, egy HA anyagot ír le, amelynek a molekulasúlya kisebb, mint körülbelül 1,0 MDa, Az alacsony mokka lastly ú HA molekulasúlya körülbelül 200,000 Da (0,2 Da) és kisebb, mint 1,0 MDa között lehet, például körülbelül 300,000 Da (0,3 MDa) és körülbelül 750.000 Da (0,75 MDa) között, [0044| A keresztkötés mértéke szakkifejezés, amint azt az alábbiakban használjuk, az
Iniermolekuláris csomópontokat jelenti, amelyek összekapcsolják az egyes HA polimer molekulákat, vagy monomer láncokat, egy állandó szerkezetté, vagy amint azt az alábbiakban ismertetjük, a lágyszövet töltőanyag készítménnyé. Továbbá, a kereszfkőtés mértékét a találmány szempontjából tovább definiáljuk, mint a keresztkötést kialakító szer tömegszázalékban kifejezett arányát a HA-monomer egységekhez viszonyítva a HA-alapú készítmény keresztkötéses részében levő HA-monomer egységekhez viszonyítva. A HA monomereknek a keresztkőtést létrehozó szerhez viszonyított tömegarányával mérjük (HA monomerek: keresztkötést létrehozó szer), [0045) A szabad HA szakkifejezés jelentése a továbbiakban az egyes HA-polimer molekulák ra vonatkozik, amelyeknek nincs keresztkötésük, vagy csak nagyot: kevés keresztkötéssel kapcsolódnak (nagyon kismértékű keresztkötés) a sok keresztkötést tartalmazó (nagyobb mértékű keresztkötés) makromolekulám szerkezethez, amelyből a lágyszövet töltőanyag áll. A szabad HA általában vizeid-ható marad. A szabad HA-t alternative definiálhatjuk „keresztkötés nélküli’-nek, vagy az in ismerteted lágyszövet töltőanyag makromolekuiáris szerkezete kevés keresztkőtést tartalmazó komponensének. 10046j A kohezív szakkifejezés jelentése a továbbiakban a HA-alapú készítmény azon tulaj donsága, hogy megtartja az alakját, és ellenáll a deformációnak. A kohezív tulajdonságot, egyéb faktorok mellett, befolyásolja a kiindulási szabad HA molekuláris tömegaránya, a kereszíköiés mértéke, a keresztkötés után megmaradt szabad HA mennyisége, és a HA-alapú készítmény pH-ja, Továbbá, egy kohezív ΗΛ-alapú készítmény ellenáll a fázisok szétválasztódásának. amikor az alábbi 1. példában ismertetett eljárással vizsgáljuk,
RÉSZLETES LEÍRÁS 10047) A találmány tárgyát általában lágyszövet töltőanyagok, például denn ált s és szubder- mális töltőanyagok képezik, amelyek hialuronsav (HA), vagy a HA gyógyászati lag elfogadható sója, például nátrium-hialuronát (Nal iA) alapúak. Az egyik szempont szerint, az itt ismerteteti HA-alapú készítmények legalább egy érzéstelenítő szer, például üdokain terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák. Az itt ismerteteti HA-alapú készítmények, amely tartalmaznak legalább egy érzéstelenítő szert, a hagyományos, például íklokaint tartalmazó HA-alapú készítményekhez viszonyítva fokozod stabilitással rendelkeznek, ha magas hőmérsékletnek és nyomásnak tesszük ki őket, amiket például hővel és/vagy nyomással végzett sterilizálási technikák, példán! autoklávozás során kapnak meg, és/vagy például amikor hosszúidéig környezeti hőmérsékleten tároljuk őket. {0048] A stabil készítmények legalább egy, és előnyösen az összes alábbi aspektust megtart ják hatékony autokláv stetiíazés és/vagy hosszú ideig tané tárolás után: átlátszó megjelenés, pH a betegben történő alkalmazáshoz, kinyomóerő és/vagy reológiaí jellemzők, HA koncentráció, sterilitás, ozmolaritás és iídokain koncentráció. A találmány tárgyát képezik az. ilyen HA-alapú készítmények előállítási módszerei vagy eljárásai, amelyeket az igénypontokban adunk meg, valamint ismertetjük az ilyen módszerekkel vagy eljárásokkal előállított termékeket. (0049) A továbbiakban a híaiuronsav (HA) szakkifejezés vonatkozhat bármelyik hialuronát sóra is, és tartalmazza, anélkül, bogy ezekre korlátoznánk magunkat, a nátrium-bíaluronátot (NaTiA), a kálium-híaluronátot, magnézium-hiahironátot, kaícimn-hialuronátot valamint ezek kombinációit. jÖOSOj Az itt ismertetett készítményekben a HA koncentrációja általában előnyösen legalább 10 mg/ml, maximum körülbelül 40 mg/mk Például néhány készítményben a HA koncentrációja körülbelül 20 mg/ml és körülijeiül 30 mg/ml között van, Továbbá, például néhány megvalósítást mód szerint a készítményekben a HA koncentráció körülbelül 22 mg/ml, körülbelül 24 mg/ml, körülbelül 26 mg/mki vagy körülbelül 28 mg/ml. {ÖÖ51 ] Emellett egy vagy több érzéstelenítő szer koncentrációja akkora, hogy hatékony meny- nvíséghen van jelen althoz, hogy enyhítse a készítmény iniekelózásánál tapasztalt fájdalmat. A legalább egy helyi érzéstelenítő lidokaín, Iídokain HCi formában. Az üt ismertetett készítményekben a Iídokain koncentráció körülbelül 0,1 tömegszázalék és körülbelül 5 tömegszázalék között van a készítmény tömegére vonatkoztatva, például körülbelül 0,2 tömegszázalék és körülbelül 1,0 tömegszázalék a készítmény tömegem vonatkoztatva. Az egyik megvalósítási mód szerint a készítmény Iídokain koncentrációja körülbelül 0,3% a készítmény tömegére vonatkoztatva. Az egyik megvalósítási mód szerint a lidokaín koncentrációja az itt ismertetett készítményekben lehet terápiásán hatásos, ami azt jelenti, hogy a koncentráció megfelel ahhoz, hogy terápiás hasznot jelentsen, anélkül hogy kárt okozna a betegnek. |0052j A leírás egyik megközelítésben egy módszert ismertet egy hatékony mennyiségű lidokaint tartalmazó MAvaíapú készítmény előállítására, .ahol az eljárás tartalmazza egy prekurzor készítmény előállítását, amely egy kohezív keresztköiéses HA-alapú gélt tartalmaz, lidokaint tartalmazó oldat hozzáadását, például Iídokain 1 IC I formájában, majd a keverék homogéntzálását, ezzel előállítva egy kohezív, részben keresztkötéseket tartalmazó ! lA-készítményt, amely lidokaint tartalmaz, amely készítmény az autokiávozás során stabil. A kohezív, keresztköiéses HA-alapú gél maximum körülbelül 1-10 térfogatszázalék szabad HA~anyagof tartalmaz, például maximum körülbelül víjyf. i:v>:«-·» v*»vi ,4 ϊ,ϊ Λ a*n >.·>> [0Ô$3] A találmány néhány megvalósítási módja szerint a találmány szerinti készítmények HA-komponen.se, a továbbiakban néha ,,prekurzor készítmény” egy hidratált, kohez.lv gél. F.gv kohezív gél egy nem-kohezív gélhez viszonyítva jobban meg tudja tartani az. alakját és ellenáll a de-formációnak, például nyírásnak, vagy egyéb stressznek történő alávetés után, A találmány szerzője felfedezte, hogy az. ilyen kohezív gélek kisebb valószínűséggel bomlanak le, vagy válnak idővel Instabillá» vagy ha külső stimulusnak, példáid sterilezésnek vetjük alá, mint a nem-kohezív gélek. |0054j Anélkül hogy bármilyen különleges működőképesség! elméiéihez ragaszkodnánk, azt gondoljuk, hogy a prekurzor készítmény kohezív itása a találmány néhány megvalósítási módjában úgy hat, hogy lényegében vagy teljesen megelőzi vagy gátolja a kereszlkötéses HA bomlását vagy lebomlását a hozzáadott lidokaínt tartalmazó készítményben.
[0055] Az a véleményünk, hogy az ilyen lebomlás elsősorban azért fordulhat elő. mivel számos, valószínűleg a legtöbb kereszlkötéses HA-alapú gélt hagyományosan olyan módszerrel állítják eíö, amely olyan géleket eredményez, amelyek nem eléggé kohezívek ahhoz, hogy megelőzzék az ilyen lebomlást, amikor üdokaint adnak hozzá. Azt fedeztük fél, hogy a lidokain hozzáadása az eléggé kohezív kereszté Ötöse s HA-alapú készítményekhez nem okozza a készítmény lényeges, vagy jelentős bomlását, és a készítmények megtartják integritásukat teológiai, viszkozitás!, megjelenési és más jellemzők szempontjából, még akkor is, ha hosszú ideig tárolják őket, például legalább körülbelül 6 hónapig, körülbelül 9 hónapig, körülbelül 12 hónapig, vagy körülbelül 36 hónapig, vagy hosz-szabb ideig, például környezeti hőmérsékleten, még azután is, hogy sterilezési eljárásoknak* például autoklávozásnak vetettük alá„:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:,·,: [0056] Meglepő íd fedezés, hogy a lidokaínt íidokain ï ICI formában tartalmazó keresztköté-ses HA-alapú készítmények úgy állíthatók elő, hogy sterilizáció-stabil, injekciózható HA/I id okain készt t mén vek et kapj unk. |ÖÖ$7) Az alábbiakban ismertetünk egy eljárást stabil HA »alapú készítmények előállítására, amelyek hatékony mennyiségű lidokaínt tartalmaznak, oly módon, hogy készítünk egy prekurzor készítményt, például egy kohezív, keresztkötéses HA-alapú gélt, íídokaín klőrhidrátot adunk a gélhez, hogy egy HA/lidokain gélkeveréket kapjunk, majd a keveréket homogenizáljuk, hogy olyan kereszt-kötéses HA-alapú készítményt kapjunk, amely az autóklávozással szemben stabil [0058] Néhány megvalósítást mód szerint a prekurzor készítmény egy kohezív, hidratált HA- alapú gél. Egy ilyen „kohezív” gél általában maximum körülbelül 1-10 térfogatszázalékot tartalmaz az oldható-folyadék formájú, vagy szabad HA-hól Az ilyen kohezív géleket az iparban néhányan rnonofázisú, vagy lényegében egyfázisú készítményeknek tekintik, amennyiben a készítmény kevesebb, mint körülbelül 1-10% szabad HA-t tartalmaz. \M$9\ I; így még további megvalósítási mód szerint a prekurzor készítmény egy viszonylag nem-koheziv, hidratált HA-alapú gél. Egy ilyen „nem-kohezfV' gél általában nagyobb, mint 10%, például nagyobb, mint 15%, például nagyobb, mint 20% szabad MA-t tartalmaz, f0Ö6Ö| Néhány megvalósítási mód szerint a prekurzor készítmény tartalmazhat egy első kom ponenst, amely viszonylag sok keresztkötést tartalmazó MA-t tartalmaz egy lényegében szilárd fázisban, és tartalmazhat, egy második komponenst, .mich s/uhad, U!-.:y viszonylag kevés kercszikö-tést tartalmazó BA-t tartalmaz egy lényegében folyadék fázisban, amelyben a viszonylag sok keresztkötést tartalmazó HA diszpergálva van, {00611 Néhány megvalósítási mód szerint a találmány szerinti készítmények valamennyire részecske természetűek, és viszonylag magas keresztkötési arányú HA részecskéket tartalmaznak, szabad HA közegben diszpergálva. Néhány megvalósítási mód szerint az ilyen, keresztkőtéses HA részecskék átlagos mérete legalább körülbelül 200 μηι, vagy legalább körülbelül 250 μηι. Az ilyen szemcsés készítmények általában kevésbé kohezívek, mint az egyébként hasonló készítmények, amelyeknek nincsenek észrevehető részecskéik, vagy átlagosan kisebb, mint 200 μ?η méretű részecskéik vannak, |ÖO(>2j Például, néhány megvalósítási mód szerint a prekurzor készítményt előállíthatjuk, ha viszonylag magas kereszt.köíési arányú HA-alapú gél egy tömegét egy szitán nyomjuk ál, hogy viszonylag magas keresztkötési arányai, általában egyforma méretű és alakú HA-részeeskéket állítsunk elő. Ezeket az. anyagokat azután egy hordozó anyaggal, például valamilyen mennyiségű szabad HA-val keverjük össze, hogy egy gélt állítsunk elő.
[0063] Más megvalósítási módok szerint egy HA-alapú készítmény előállítási eljárását írjuk le. amely hatékony mennyiségű Hdokaíni tartalmaz, ahol az. eljárás abban áll, hogy biztosítunk egy prekurzor készítményt, amely egy lényegében semleges pll-jú, legalább részben keresztkőtéses HA-alapú gélt tartalmaz, majd a gél pH-ját nagyobb, mint körülbelül 7,2-re állítjuk, például körülbelül 7,5 és körülbelül 8,0 közé. Az eljárás tartalmazza továbbá azt a lépést, hogy kombinálunk egy Hdokaint például lidokaín HCi formában tartalmazó oldatot az enyhén lúgos géllel a pH ilyen beállítása után, majd egy lidokami tartalmazó HA-alapú készítményt kapunk, amely stabil az autoklávozás során. |0Ö64| Egy másik eljárás hatékony mennyiségű lidokaint tartalmazó stabil HA-alapú készít mény előállítására, amint azt az alábbiakban máshol ismertetjük, a következő lépéseket tartalmazza: tisztított Naí iA anyagot, biztosítunk, például szálak formájában; az anyagot hidratáljuk; majd a hidratált anyagban keresztkötéseket alakítunk ki egy alkalmas keresztkötést biztosító szettel, ezzel egy keresztkőtéses HA-alapú gélt állítunk elő. Az eljárás tartalmazza még a gél semlegesítési és duzzasztás! lépését, és Hdokaint, előnyösen a lidokaín klórhidrái egy savas sóját tartalmazó oldatot adunk a gélhez, ezzel előállítva egy HA/lidokaln gélt. Ezen túl az eljárás tartalmazza még a HA/lidokain gél homogenizálását, és a homogenizált HA/lídokaín gél csomagolását, például fecskendőkbe, a terjesztéshez, A fecskendőkéi azután autók iá vonással síerilezzük, hatékony hőmérsékleten és nyomáson. Ezzel a leírással összhangban, a csomagolt és sierilezett kohezív NaHAdklokain gélek fokozott stabilitást mutatnak a 1 idókáint tartalmazó llA-alapú készítményekhez viszonyítva, amelyeket hagyományos módszerekkel állítottak elő. (0065] A találmány szerinti termékeket és készítményeket sterilnek tekintjük, ha legalább körülbelül 120-130 °C hőmérsékletnek és/vagv legalább körülbelül 84 KPa és 139 KPa közötti nyomásnak tettük ki az autoklávozás során, legalább körülbelül 1-15 percig. ]ÖÖ66] A találmány szerinti lenn ékek és készítmények akkor is stabilak maradnak, ha hosszú
Ideig szobahőmérsékleten tároljuk őket. A találmány szerinti készítmények előnyösen stabilak maradnak legalább körülbelül két hónapig, vagy legalább körülbelül hat hónapig, vagy legalább körülbelül 9 hónapig, vagy legalább körülbelül 12 hónapig, vagy legalább körülbelül 36 hónapig, legalább körülbelül 25 °C-on, Egy specifikus megvalósítási mód szerint a készítmények maximum 45 sC~ig stabilak maradnak, legalább két hónapig. {0067] Az egyik megvalósítási mód szerint a gyártási eljárás magában foglalja a kiindulási lépést, amelyben nyers HA-anyagot biztosítunk száraz HA szálak vagy por formájában. A nyers HA-anyag lehet HA, annak sói, és/vagy ezek keverékei. Egy előnyben részesített megvalósítási mód szerint a EA-anyag Ny! 1A fonalakat vagy NaHA port tartalmaz, és még előnyösebben, bakteriális eredetit NaMAA A találmány néhány aspektusa szerint a EA-anyag lehet állati eredetű. A EA-anyag lehet olyan nyersanyagok kombinációja, amelyek HA-t és legalább egy másik poliszaeharidot, például glikózaminogllkání (GAG) tartalmaznak. {0068] Néhány megvalósítási mód szerint a készítményekben levő EA-anyag majdnem telje sen nagy molekulasúlya HA, vagy ilyet tartalmaz. Azaz a találmány szerinti készítményben a ΗΛ-anyagnak közel 100%-a lehet nagy molekulasúlya HA, a fenti definíció szerint. Más megvalósítási módok szerint a készítményekben levő HA-anyag viszonylag magas molekulasúlyé HA és viszonylag alacsony molekulasúlyú HA kombinációja, a fenti definíció szerint, (0069] A készítmények HA-anyaga körülbelül 5%-körülbelüí 95% nagy molekuíasúíyű HA~t tartalmazhat, a többi HA-anyag alacsony molekulasúlyú HA. A találmány egyik megvalósítási módja szerint a nagy molekulasúlyú HA-nak a kis molekulasúlya HA-hoz viszonyított aránya legalább körülbelül, és előnyösen nagyobb, mint 2 (io/tö > 2), a nagy molekulasúlya HA-nak a molekulasúlya 1,0 MDa-nál nagyobb, [0870] A szakterületen átlagos jártassággal rendelkező szakember számára nyilvánvaló, hogy a magas és alacsony molekulasúlyú HA-anyag kiválasztása, és ezek egymáshoz viszonyított aránya függ a végső 1 IA-aíapú tennék kívánt jellemzőitől, például a k íny ont ó-erőtől, a rugalmassági modulustól, a viszkozitás! modulustól és a fázisszögtöl, ami a víszkozítási modulus és a rugalmas-sági modulus aránya, a kohezivitástói, stb. A további információ, amely segíthet ennek, és a találmány egyéb aspektusainak a megértésében, megtalálható a szakirodalomban (2006/0194758 számú Amerikai Egyesült ÁJiamok-béli szabadalmi bejelentés), j0071| A HA-alapú géleket ennek a leírásnak az alapján lehet előállítani, először a kívánt magas/alacsony molekulasúly-aránnyal rendelkező száraz vagy nyers HA-anyagnak a tisztításával Ezek a lépések általában magukban foglalják a kívánt magas/aiaesony molekulasúly-arányú száraz HA szálak vagy por hidratálását, például tiszta vízzel, majd az anyag szűrésével, hogy eltávolítsuk a nagy idegen anyagokat és/vagv egyéb szennyeződéseket, A szúrt, hidratált anyagot azután szántjuk és tisztítjuk. A magas és alacsony molekulasúlyé HA-t külftn-külön tisztíthatjuk, vagy összekeverhetjük, például a kívánt arányban, közvetlenül a keresztkötés kialakítása előtt. |0ö?2j Ezen leírás egyik aspektusa szerint tiszta, száraz NaHA szálakat hidratálunk lúgos oldatban, hogy egy szabad NaHA lúgos gélt állítsunk elő. libben a lépésben bármilyen megfelelő lúgos oldat használható a a NaHA hklratáiására, példánk anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, nátríum-hídroxídot (NaOíl), káli urn -hidrox i dot (KOM), nátrium-hidrogénkarbonáíot (NaHCOj), üti-um-hidroxídot (UOH) és hasonlókat tartalmazó vizes oldatok. Egy másik megvalósítási mód szerint a megfelelő lúgos oldat NaOR-t tartalmazó vizes oldat. A keletkező lúgos gél pH-ja 7,5 fölött lesz. A kapott lúgos gél pH-ja lehet 9-nél nagyobb, vagy ÍO-nél nagyobb, vagy 12~nél nagyobb, vagy 13-nál nagyobb.
[0073] A gyártási eljárás következő lépése magában foglalja a hidratált, lúgos NaHA gélben a keresztkötések kialakítását egy keresztkötésekei kialakító szerrel, amelyet a következő csoportból választhatunk ki: l,4-butándiol~díglicídi!-éier (vagy 1,4-bisz(2,3-epoxípropoxi)bután vagy 1,4-bíszglicidiloxibután, amelyek mind BDDE néven ismertek), 1,2-bísz(2,3~epoxtpropoxijetiién és 1-(2,3-epoxipropíl)~2..3~epoxidklohexán. Egynél több keresztkötést kialakító szer, vagy egy másik keresztkötést kialakító szer használatát nem zárjuk ki a találmány oltalmi köréből A találmány egyik aspektusa szerint az itt ismertetett ΗΛ-gélekben a keresztkötéseket BDÖE-veí hozzuk létre, [0074] A keresztkötés kialakításának kővetkező lépését a szakterületen átlagos jártassággal rendelkező szakember számára ismert bármilyen eszközzel elvégezhetjük. A szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy mikém keli optimalizálni a keresztkötés körülményeit a HA természetének megléíeiöen, és hogyan kell a keresztkötéseket egy optimalizált mértékig elvégezni.
[0075] A jelen találmány szempontjából a keresztkötés ménekét úgy definiáljuk, mint a keresztkötést elvégző szernek a HA-monomer egységekhez viszonyított, százalékos tömegarányát a HA-alapú készítmény keresztkötéses részében, A HA-monomernek a keresztkötést kialakító szerhez viszonyított tömegarányával (Ha~monomer;keresztkötést kialakító szer) méljük. (OÔilfôj A találmány szerinti készítmények HA-komponensében a keresztkötés ménéke leg alább körülbelül 2%, és maximum 20%, (ÖÖ77J Más megvalósítási módok szerint a keresztkötés mértéke nagyobb, mint 5%, például körülbelül 6 és 8% között van. {Ö078J Néhány megvalósítási mód szerint a keresztkötés méltóké körülbelül 4 és 12% között van. Néhány megvalósítási mód szerint a keresztkötés mértéke kevesebb, mint körülbelül 6%. például kevesebb, mint körülbelül. 5%.
[0079] Néhány megvalósítási mód szerint a HA-komponens képes legalább a sólyának megfe lelő mennyiségű vizet megkötni. Amikor semlegesítjük és megduzzad, a keresztkötéses HA-komponens és a keresztkötéses HA-komponens által megkötött víz mennyisége körülbelül 1:1 tömegarányban van. A kapott hidratált HA-alapú gélek jellemzője, hogy erősen kohezlvek. {Ü880J Aíí A-alapú gélek a találmány néhány megvalósítási módja szerint elegendő kobezivi- tássai rendelkeznek ahhoz, hogy a gélek ne essenek át lényeges fázis-szétváláson a gél ötperces, 2000 rpm-mei végzett eentrifugálása után. kg y másik megvalósítási mód szerint a géleknek az a jellemzőjük, hogy képesek a súlyuknak megfelelő mennyiségű vizet megkötni, és elegendő kohezivítássa! rendelkeznek althoz, hogy ha vízzel megduzzadnak körülbelül 1:1 gél/víz arányban, a gélek megtartják az integritásukat, ha például eentrifugálásnak vetjük alá, 10081Ï A hidratált keresztkötéses HA géleket megduzzaszthaljuk, hogy megkapjuk a kívánt kohezívítást. Ezt a lépést végrehajthatjuk úgy, hogy semlegesítjük a keresztkötéses, hidratált I IA-gélt például egy savat, azaz például HCI-t tartalmazó vizes oldat hozzáadásával, A géleket azután egy foszfáttal puffereit sőoldatban (FBS) duzzaszt]uk elegendő ideig, alacsony hőmérsékleten. {00821 Az egyik megvalósítási mód szerint a kapott duzzadt gélek erősen kohezivek, külön álló részecskék nem láthatók, például nincsenek látható külön részecskék, ha puszta szemmel nézzük. Az egyik megvalósítási mód szerint nincsenek látható külön részecskék, ha kisebb, mint 35X nagyítással nézzük. • ..... ......... .... |0083{ A kohezív, lényegében egyfázisú géíeket ezután hagyományos eszközökkel tisztítjuk, azaz. például dialízissel vagy alkoholos kícsapással, hogy kinyerjük a keresztkötéses anyagot, hogy stabilizáljuk az anyag pH-ját, és hogy eítávolhsuk az összes nem-reagáii keresztkötéses szert. További víz, vagy enyhén lúgos vizes oldat adható hozzá, hogy a NaBA koncentrációját a kívánt értékre állítsuk be, {0084j A tisztított, lényegében semleges pH-jú, keresztkötéses HA-géleket úgy állítjuk be, hogy a gélek enyhén lúgosak legyeitek, azaz a gélek pH-ja nagyobb legyen, mint 7,2, például 7,5 és 8,0 között legyen. Ezt a lépési bármilyen megfelelő módon végrehajthatjuk, például megfelelő meny-nyiségü híg NaöH, KOH, NafKXb vagy LiOH hozzáadásával a gélekhez, vagy ehhez bármilyen, a szakterületen jártas szakember számára ismert niás lúgos molekulát és/vagy pufYerelő készítményt hasznába. (0085] Ezután a tisztított k chez ív NaHA gélekhez hatékony mennyiségű iidokaint adunk lidokain HCI formában. Például néhány megvalósítási mód szerint a lidokain HCl-t por formában biztosítjuk, amit injekciós vízzel í WFÏ) viszünk oldatba. A géleket egy pulTerrel tartjuk semlegesen, vagy híg NaÖH hozzáadásával, hogy a végső HA/lidokaitt készítménynek a kivált lényegében semleges pH-ja legyen. A végső, Iidokaint tartalmazó HA-alapú töltőanyag készítmények lidokain koncentrációja legalább körülbelül 0,1% ás körülbelül 5%, például körülbelül 2 tömegszázaiék a készítményre vonatkoztatva, vagy egy másik példában körülbelül 0,3%.
[0080] A lidokain MCI hozzáadása után, vagy egy másik változat szerint a lidokain HCI hoz záadása során a HA/iidokaiu géleket vagy készítményeket homogenizáljuk, hogy nagyon homogén kohezív ll/Vlidokain géleket kapjunk, amelyek a kívánt konzisztenciával és stabilitással rendelkeznek, A homogenizációs lépés tartalmazhat keverést, vagy a gélek ütügetését. egy szabályozott nyitó-erővel, hogy lényegében homogén keveréket kapjunk, [0087] Az itt ismertetett HA/iídokani készítmények olyan viszkozitást mutatnak, amely íugg a készítmény tulajdonságaitól, és legalább egy érzéstelenítő szer jelenlététől. A HA/lidokain készítmény viszkozitása körülbelül 50 Pa*s és körülbelül 450 Pa% között van. Más megvalósítási módok szerint a viszkozitás körülbelül 50 Paks és körülbelül 300 Pa*s között, körülbelül 100 Pa*s és körülbelül 400 Pa*s között, vagy körülbelül 250 Pa*s és körülbelül 400 Pa*s között, vagy körülbelül 50 Pa*s és körülbelül 250 Pa*s között van.
[0088] Homogenizálás után a HA/lidokain készítményeket fecskendőkbe töltjük és stcriiez-zük. A jelen találmány szerint jól használható fecskendők közé tartozik bármelyik, a szakterületen ismert fecskendő, amely képes bejuttatni a viszkózus dermális töltőanyag készítményeket, Λ fecskendők belső térfogata körülbelül 0,4 ml és körülbelül 3 mi között van, előnyösebben körülbelül 0,5 ml és körülbelül 1.5 mi között, vagy körülbelül 0,8 ml és körülbelül 2,5 ml között van, Hz a belső térfogat kapcsolódik a fecskendő belső átmérőjéhez, amely kulcsszerepet játszik a nagyon viszkózus dermális töltőanyag készítmények injckdőzásához szükséges kinyomó-erőben. A belső átmérő általában körülbelül 4 és körülbelül 0 mm között, előnyösebben körülbelül 4,5 mm és körülbelül 6,5 mm között, vagy körülbelül 4,5 mm és körülbelül 8,8 mm között van. Továbbá, a HA/lidokaín készítményeknek a fecskendőből történő kinyomásához szükséges kinyomó-erö függ a tü vastagságától. A használt tűk méretei közé tartoznak a 18G és körülbelül 40 G közötti méretek, előnyösebben a körülbelül 25G és körülbelül 330, vaev a körülbelül 16G és körülbelül 25G közötti méretek. Egv szakterületen átlagos jártassággal rendelkező szakember meg tudja határozni a helyes fecskendő méreteket és tűméretet, amely ahhoz szükséges, hogy megkapjon egy kívánt kinyomó-eröt.
[0089] Az ht ismertetett ΗΑ/lídokain készítmények által mutatott kinyom ó-erők, az előzőkben ismertetett tômèreteket alkalmazva a beteg számára kényelmes tnjekciózást sebességet biztosítanak. Azt, hogy egy betegnek mi kényelmes, úgy szokták meghatározni, hogy ez. az az. injekciózásí sebesség, amely nem okoz. sérülési, vagy nem okoz. túlzott fájdalmat a betegnek a lágyszövetbe történő injekciózáskor. A szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a kényelmes szakkifejezés, amin! azt az. alábbiakban alkalmazzuk, nem csak a beteg kényelmét jelenti, hanem a HA/ikiokain készítményeket injekciózó orvos vagy egészségügyi szakember kényelmét és képességét is. Bár bizonyos kinyom ó-erők elérhetők a találmány szerinti HA/iidokain készítményekkel, a szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a nagy ki nyomó-erők a szabályozás elvesztéséhez vezethetnek az mjekeíózás során, és hogy a szabályozás ilyen elvesztése további fájdalmat okozhat a betegnek, A találmány szerinti HA/íídokain készítmények kinyomó-eröi körülbelül 8-15 N között lehetnek, előnyösebben körülbelül 10-13 N között, vagy körülbelül 11-12 N között, például körülbelül 12,5 mm/perc· kinyomás! sebesség mellett.
[0090] A steriíezés szakkifejezés, amint azt az. alábbiakban alkalmazzuk, egy olyan, a szakterületen ismert módszert jelent, amely hatékonyan elpusztítja vagy eltávolítja az átvihető ágenseket, anélkül hogy lényegesen megváltoztatná vagy elbontaná a HA/lidokain készítményeket.
[0G9Í} A megtöltött fecskendők sterilezésének egy előnyben részesített módszere az autók- lávozás. Az autoklávozást úgy hajthatjuk végre, hogy hÖ, nyomás és nedvesség keverékét alkalmazzuk egy sterílezési igénylő mintára. Számos különböző sterílezési hőmérséklet, nyomás és cikluskid használható ebben a lépésben. Például a megtöltött fecskendőket legalább körülbelül 120 ”€ és 130 *C között, vagy magasabb hőmérsékleten sterílezhetjük, Nedvességet vagy alkalmazzunk, vagy nem. Az alkalmazott nvotnás néhány megvalósítási mód szerint függ a sterílezési eljárásban alkalmazott hőmérséklettől Asteriíezési ciklus legalább körülbelül 1 pere es körülbelül 20 pere között lehet, vagy több.
[00921 A steriíezés egy másik módszerre egy bizonyos gázt alkalmaz, amelyről Ismeri, hogy elpusztítja vagy eltávolítja az átvihető ágenseket, Előnyösen az etilénoxídot használják sterilező gázként, és a szakterületen ismert, hogy jól használható orvosi eszközök és termékek steri tűzésére, |9093j A steriíezés egy további módszerében egy sugárforrást alkalmaznak, amelyről a szakte rületen Ismén, hogy elpusztítja vagy elirainálja az átvihető ágenseket. Egy sugárnyalábot irányítanak a HA/lidokain oldatot tartalmazó fecskendőre, majd az adott hullámhosszú energia elpusztítja vagy eiimi-náíja a nem kívánt átvihető ágenseket, A használható energiák közé tartozik, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, az ultraibolya (UV) fény, a gammasugárzás, a látható fény, a mikrohullámok, vagy bármilyen hullámhossz vagy hullámhossz-sáv, amely elpusztítja vagy eliinínáija a nem kívánt átvihető ágenseket, anélkül hogy lényegesen megváltoztatná, vagy lebontaná a HA/iidokain készítményt.
[0094] Egy megvalósítási módban ismerteti ük továbbá kehext v HA-alapó készítmények gyár tási eljárásait, amelyek általában tartalmazzák a következő lépéseket.' biztosítunk egy keresztkötéses HA-alapú gélt érzistdenitŐ szer nélkül (a továbbiakban néha prekurzor gél), a prekurzor gél pH~ját úgy állítva be, hogy egy olyan gélt kapjunk, amelynek a pH-ja körülbelül 7,2 és körülbelül 8,0 között van, majd megfelelő mennyiségű íídokaint, vagy más érzéstelenítő szert adunk a beállított píl-jú gélekhez, így kapunk kohezív RA-aíapá készítményeket, amelyek egy érzéstelenítő szert tartalmaznak. Egy másik megvalósítási mód szerint a prekurzor gél egy erősen kohezív, lényegében egyfázisú gél, amely körülbelül 1-10 térfogatszázaiéknál több szabad HA-t tartalmaz, például körülbelül maximum körülbelül 10 íérfogatszázaiék szabad IIA4, Egy másik megvalósítási mód szerint a prekurzor gél egy viszonylag kevésbé kohezív gél, amely legalább 10 térfogalszázaíék és körülbelül 20 tértbgatszázaléL vagy több szabad HA-t tartalmaz. l> Példa
Eljárás » gél kohezivitásának vizsgálatára |Ö095] Csak példaként, adjuk meg, és semmilyen módon nem tekinthető a találmány oltalmi köre korlátozásának, az alábbi vizsgálatokat hajthatjuk végre, hogy bizonyítékot kapjunk, vagy meny-nviségileg meghatározzuk egy HA-alapú gélkészltmény kohezivitását. |Ö096| Először, egy vizsgálatidé gélkészítményböl 0,2-0,4 grammot teszünk egy: üvegfccs- kendőbe, Ezután 0,2 g vagy több fősz tat puliért adunk a fecskendőbe, és az. elegyet alaposan összekeverjük körülbelül 1 óra hosszat, hogy homogén keveréket kapjunk. Ezután a homogenizált keveréket 5 percig centrifugáljuk 2000 rpm-mcL hogy a légbuborékokat eltávoiítsuk, és hogy hagyjunk minden részecskét dekantálődni. A fecskendőt ezután függőlegesen tartjuk, és egy csepp eozin színezőanyagot helyezünk el a gél felszínién, egy fecskendő és egy 18G-s tü segítségével. 10 perc elteltével a festék lassan keresztül dííTundál a gélen.
[9097) A gél hígítása, homogenizálása és dekán tál ása után egy viszonylag alacsony kohezivi- tású gél fázis-szétválást mutat (egy felső, híg, kevésbé viszkózus fázis részecskék nélkül, és egy alsó, amely szabad szemmel vagy mikroszkóp alatt látható dékániéit részecskékből áll). Ugyanilyen körülmények között, egy nagyon kohezív gél lényegében nem mutat fázis szétválást, és a festék nem tud bedítfundální a kohezív készítménybe. Egy viszonylag kevésbé kohezív gél viszont világos íázis szétválást mutat, 2, Példa
Egy iUfokmat tartalmazó lásrvszövet töltőanyag szintézise |Û098) Nal l Λ szálakat vagy pori hidratálunk egy lúgos oldatban, például egy NaOH-t tartal mazó vizes oldatban. A keveréket környezeti hőmérsékleten, körülbelül 23 °C-on keveríeíjük, hogy lényegében homogén, lúgos HA gélt kapjunk.
[0099] Irigy keresztkötést létrehozó szert, a BDDE-t vizes oldatban hígítjuk, és hozzáadjuk a lúgos HA gélhez. A keveréket néhány percig homogenizáljuk. |0.l.00] Egy másik változat szerint a BDDE-t közvetlenül hozzáadhatjuk a HA szálakhoz (szá raz állapotban), az eljárás kezdetén, a hkíraíáiás előtt A keresztkőtést kialakító reakció ekkor viszonylag lassan indul meg környezeti hőmérsékleten, a keresztkötés még jobb homogenitását és hatékonyságát biztosítva. A polimerekben a keresztkötést száraz állapotban létrehozó eljárásokat, a polifunkeíós keresztkötést kialakító szert, például BDDE-t használva, például a 6,921,819 számú Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi leírásban ismertetik, jOIÖl j A kapott keresztkötéses HA géikeveréket azután körülbelül 50 °C-on tátijuk körülbe lül 2,5 óra hosszat. Az anyag ekkor egy sok keresztkőtést tartalmazó HA/8DDE gél (megjelenés ~ szilárd gél), Ezt a keresztkötéses gélt azután egy megfelelő savas oldattal semlegesítjük, A semlegesített HA gélt azután egv foszfát pufíerben duzzaszíjuk alacsony hőmérsékleten, például körülbelül 5 °C~en, így kapunk egy nagyon kchezív HA gélt, Ebben a specifikus példában a foszfáttal palléréit sóoldat injekciós vizet (WH), hfeBPCVet és NaH^PCh-et tartalmaz. Ha semlegesítjük és megduz-zasztjuk, a keresztkötéses HA komponens, és a keresztkötéses HA komponens által abszorbeált víz tömegaránya körülbelül 1:1.
[0102) A kohezív duzzadt HA gélt azután mechanikusan kevertetjük, és dialízis membránokba töltjük, majd foszfát pufferte! szemben clializáljuk, A HA gélt azután dialízis membránokba töltjük és néhány napig egy foszfát pufferte! szemben díalizáljuk, a fürdő rendszeres cseréjével, hogy eltávoütsuk a nem-reagáit keresztkötést kialakító szert, hogy a pH-t a semlegességhez közel stabilizáljuk, és hogy a HA gél megfelelő ozmolarítását biztosítsuk. A kapott kohezív HA gél ozmoíaritása körülbelül 200 mOsmol és körülbelül 400 mOsmol között van, íegelönvösebhen körül-belül 300 mOsmol. (0103) A dialízis után a kapott kohez.lv HA gél lényegében semleges pH-jú, és különálló részecskék nem láthatók a folyékony közegben, ha körülbelül kisebb mint 35X nagyítással nézzük. [0.104) A por formájú lidokain klórhidrátot (üdokain ElCi) először WFI-hen szolubíhzáljuk, majd egy 0,2 pm~es szűrön szűrjük át. Híg MaOH oldatot adunk a kohezív HA gélhez, hogy enyhén lúgos pH~t kapjunk (például körülbelül 7,5-8 közötti pHbt). A lidokain IÍCI oldatot azután hozzáadjuk az enyhén lúgos gélhez, hogy elérjük a kívánt végső koncentrációi, például a körülbelül 0,3 tömeg-százalékot. A HA/Hdokaih keverék kapott pH-ja ekkor körülbelül 7, és a HA koncentráció körülbelül 24 rng/.ml Egy megfelelő keverő mechanizmussal ellátott standard reaktorban mechanikusan kevertetjük, hogy megfelelő homogenitást kapjunk, A kapott készítmény kohezív, J01O5) Ha szükséges, megfelelő mennyiségű szabad HA gélt adhatunk a HA. lídokaín gélke-
verőkhez, azzal az előnnyel, hogy fokozzuk a lidokain bejuttatás kinetikáját. Például, szabad HA szálakat duzzasztunk egy foszfát puffer oldatba«, begy egy homogén viszkoeiasztikus gélt kapjunk. Ezt a szabad HA gélt azután hozzáadjuk a kereszlköíéses HA/lidokain gélhez (például körülbelül 5 tömegszázaléknál), A kapott gélt azután steril fecskendőkbe töltjük és autóidávoz.zuk a síértlezésltez megfelelő hőmérsékleten és nyomásé*«, legalább körülbelül 1 percig, jÖlÜőj Autoklávozás után a végső HA/lídokaín terméket csomagoljuk és eljuttatjuk az. orvo soknak. Az. ebben a leírásban leírt módon előállított termék eav vagy több. máshol definiált stabilitási jellemzőt mutat. Például az. autoklávozott HAdidokain termék elfogadható viszkozitással, kohezívítással és kinyomő-eróvel rendelkezik, A ILA/lídokain géltermék semmilyen bomlását nem tapasztaltuk a termék tesztelése során, miután a terméket több hónapig tároltuk, 3. Példa A lágvszbveí töltőanyagok tulajdonsát«» {0.107} Az itt megadott és ismertetett módszerekkel előállított HA/Jidokain készítmények tulajdonságait az alábbi 1. táblázatban mutatjuk be. Például a kinyomó erőt egy INSTRON® Advanced Materials Testing System Model 5564-gyel ((nátron, Norwood, MA) mértük, a BLUEHÍLL® 2.11 szoftver verziót (Instron, Norwood, MA) futtatva. A többi teológiai adatot egy Versa test ősz« loppal, egy MECMESÍN® AÖF IDŐ N dínamométerrei (Mecmesm Limited, West Sussex, United Kingdom) gyűjtöttük az Emperor szoftvert futtatva, és egy TERMO FISHER SCIENTIPÍCA· Rheometer RSóDO-zal ( Thermo Fisher Scient!Ile, inc, Corp., Waltham, MA). L Táblázat
}0t08] Abból a célból, hogy biztosítsuk, hogy a termék megtartja a tulajdonságait a tárolás ideje alatt, több vizsgálatot végeztünk. Fanéi lett mértük a 2,6-dmtetilanilin tartalmai, hogy igazoljuk, hogy a iidokain nem bomlik, j0l09{ A 2. táblázatban az itt ismertetett módon gyártott készítmény stabilitás vizsgálatának eredményei t foglaljuk össze. 1, Táblásra*
[ötlöj Fdíedeztük, hogy (a gyártástól számítva) 9 hónap elteltével a készítmény Folyamato san megtartja a tulajdonságait 4. Példa A iágvszövet töltőanyagok stabilitása HM Ili Az. alábbi sterileződ HA-készitményeket (1 ~6. minta) kaptuk vizsgálatra, 101121 Az 1. {összehasonlító} minta egy szabad HA keverék 13,5 mg/g, lúdroxipropil- metiíeellulóz.za! (HPMC) 5,5 mg. (öl 13j A 2. (összehasonlító) minta 5,5-6,5 mg/ml nagy moiekulasúlyü (körülbelül 4-6 MDa) HA-t tartalmaz, és a rugalmasság mértéke (ÍY ) körülbelül 200.
[Ötl4j A 3. minta egy kereskedelmi forgalomban nem kapható gél, amely különálló gél ré szecskékből áll szabad HA-val összekeverve (80/20 tömegszázalék), A HA részecskéket (803¾) ágy kaptuk, hogy dezintegráltunk egy „szilárd”, sok keresztkötést tartalmazó HA-gélt A részecskék különböző alakúak és méretűek (néhány mikrontól néhány mm~íg), 101151 A 4, minta egy kohezív keresztkötéses HA-készítmény. A 4, minta HA-koncentrácicya körülbelül 18 mg/ml, a keresztkötés kisebb, mini 6%, a CF körülbelül 60, és a nagy molekulasúlyú HA-nak a kis molekulasúlyú HA-hoz viszonyított aránya körülbelül 95%-5% között van 100% nagy molekulasúlyú HWra.
[Ölí6j Az 5. minta egy kohezív keresztkötéses HA-késziiméay. Az 5. minta HA- koncentrációja körülbelül 24 mg/ml, a keresztkötés körülbelül 6%, a Of körülbelül 120, és a nagy molekulasúlyú HA-nak a kis molekulasúlyú HA-hoz viszonyított aránya körülbelül 9$%-5% között van 100% nagy molekulasúlyú HA-ra, [öl 17] A 6. minta egy kohezív keresztkötéses BA-készltmény. A 6. minta HA-koneentráeiója körülbelül 20 mg/mi, a keresztkötés körülbelül 5%> a 0' körülbelül 450, és a nagy molekulasúlyé BA-nak a kis molekulasúlyú HA-hoz viszonyított arány körülbelül 1()5-0-90% között van. ÍOllSj Az 1-6, mintákat az alábbiak szerint készítettük elő: [öl 19] I, vizsgálat: Mindegyik (1-6) mintából 20 grammot küíön-küiön Összekeverünk I idők ai n klórhidrát oldattak és homogenizáljuk. Ebben a vizsgálatban a IMokaín klórhidrát hozzáadása során a minta gél pH-ja lényegében semleges, és nem állítjuk he, például nátríum-hidroxid oldat hozzáadásával. Mindegyik mintát .fecskendőkbe töltjük és autoklávozzuk, [0120] 2. vizsgálat: Mindegyik (1-6) mintából 20 grammot külön-külön összekeverünk lidokaín klórhidrát oldattal, és a pH-t 7,2-re állítjuk nátríum-hklroxid oldat használatával, a fenti, 2. példában Ismertetett módon. Ezután mindegyik mintát fecskendőkbe töltjük és autoklávozzuk.
[0121 j 3. vizsgálat: Mindegyik (1-6) mintából 20 grammot összekeverünk ekvivalens meny- nyíségu WFÍ-vel, hogy figyelembe vegyük a hígítást hatást, Lidokaiiit nem adunk hozzá. Ezután mindegyik mintát fecskendőkbe töltjük ss autoklávozzuk. {0122} Eredmények: Az 1 -3. vizsgálatban szereplő mindegyik mintán teológiai méréseket végzünk. a 3. példában ismertetett reológiai mérőberendezés használatával. Az eredményeket általában grafikusan mutatjuk be az 1 -8. kísérő ábrán, A szimbólumok és egységek 3, táblázatban szereplő definíciói általában használhatók az 1-8, ábrára. 3. Táblázat
{0.123} Általános Irányelvként azt mondhatjuk, hogy egy lidokaint tartalmazó stabil, az Î. vagy 2, vizsgálat szerint előállított minta hasonló viszkozitást mutat, ha nyírásnak vetjük alá egv írek véne la tartományban, mint a 3. vizsgálat szerint előállított minták, amelyek nem tartalmaznak ........lidokaint. (Ö124j Felfedeztük, hogy az (összehasonlító) 1. és 2., lidokaint tartalmazó minták közűi egyik sem volt stabil az autokíávozással szemben, és ennek eredményeképpen elbomlottak, és lényegében kevésbé viszkózusak lettek mind az 1. mind a 2. vizsgálatba»; Az I. és főleg a 2. ábra iiluszl- rálja, hogy asc (Összehasonlító) 1. és 2, mintának kisebb a viszkozitása, és így kevésbé stabilak a nyírással szemben, ha a terméket lídoka innal állítjuk elő, a I ki okulni nem tartalmazó termékkel összehasonlítva, akkor is, ha a mintát a 2. vizsgáim szerint állítjuk elő, ahol pH-álHtást végeztünk.
|ÖI25| A 3. mintát stabilnak találtuk az autokiávozással szemben a 2. vizsgálatban, de az L vizsgálatban nem volt stabil, és a 4, valamint az 5. minta csak a 2, vizsgálatban volt stabil az autoklá-vozással szemben. A 3-, 4. és 5. ábra azt mutatja, hogy a 3., 4. és 5, minta nem volt stabil, amikor lídokaínnal állítottuk elő, pH-áüitás nélkül, de stabilak voltak, ha íidokaint adtunk hozzájuk, és a pH-t megfelelően beállítottuk, A 6. ábra azt mutatja, hogy az 5., lidokainnal előállított és pH-szabályozott mintának hasonlóak a viszkozitást és rugalmassági tulajdonságai (GATT), mint a Hdokain nélkül előállított 5, mintának. Ha az 5. példát lidokainnal állítjuk elő, ás pH-t nem állítunk, a viszkozitás! és rugalmassági tulajdonságok megváltoznak, [0126} S, Példa
Kinetikus felszabadulás [0127} Az. alábbi példa bemutatja a hdokain találmány szerinti koheziv HA gélekből történő felszabadulásának kinetikáját. A példa célja, hogy bemutassuk, hogy a találmány szerinti koheziv HA gélekben levő Hdokain szabadon felszabadul a gélekből, ha a bőrbe juttatjuk.
[0128} Dialízist végeztünk különböző ideig (körülbelül 10 g gélt helyeztünk egy kis dialízis zacskóba, majd 30 g vízbe tettük). Mindegyik dialízist egy adott időpontban állítottuk le. a gélt egy spatulával homogenizáltuk, és a Hdokain mennyiségét UV módszerrel határoztuk meg, Λ dialízis fürdő végkoncentrációja megfelelt a Hdokain elméleti koncentrációjának, ami a Hdokain szabad felszabadulását mutatja a gélből, [0129] A 3. táblázat bemutatja a Hdokain koncentrációt tömegszázaí ékhan, az érték korrek cióját, és a felszabadult hdokain %-ának meghatározását. Emellett, a 9. ábra grafikusan illusztrálja az. alábbi, 3. táblázatban bemutatott eredményeket. A 9. ábrán jelezzük a Udokain elméleti egyensúlyi koncentrációját, ami akkor állna be, ha a Hdokain visszamaradna a gélben, vagy ha szabadon felszabadulna. Amint azt az alábbiakban grafikusan bemutatjuk, az adatok azt mutatják, hogy a Hdokain szabadon felszabadul a géíekből.
|Ö130| A 4, példában szereplő 5, mintában a üdokain kcneenlráció-proillja (9. ábra) azt mu tatja» hogy idővel elér egy egyensúlyi értéket, amely megfelel a lidokain szabad felszabadulásának, Ez az m vitro vizsgalat azt mutatja, bogy a Lidokain szabadon felszabadul a gélből, és beültetés után nem marad a gélben.

Claims (4)

  1. igém pontok
    1. Egy iágyszövei-töHSáUpjf:Mtótoéty eloállitásém szolgáié módszer, amely a köveik 02:6 lépő sokéi tarin 1 a unva : a következő csoportú# Uudaszton mg alább ej^ : tÆMl àirhâJèÂt* hiahu'onsa s- komponens kinyerése: 1,44sutá»díolx%Ueidd -éter i BDUB h L: ' cpoxooowxoetden o\ epov-ptopds y,> epov eddolmvm sags e ze k k o m b 1 nác i ô i ; az említeti hiaknonaaV'-koPtpöPins pH^jának iéálHtisa 7:2. fnlété irtekre; és legalább egy anesztetlkas szert tartalmazó oldal hozzáadása nz pll-val rendelkező; entbleit ül emliféit agx s?oveHtodoanyae-'ke\aiimenv kins et tse eehalvh alsói az említett legalább egy aisaseiktis szer HdÄm Η®
  2. 2. Az , «gens pou? szerinti módszer, ahol az említett iágyszöuii toUo«myug~tez)Ummy kohéziv. 3. A 1. igénypont szerinti módszer, alto! az említett beállúoit pH ?,S feleit van. 4> Az \. igénypont szerinti módszer, amely tartalmazna u -vábbá a htalufonsax^kompodlÄf hornogenizálásának lépését, az.:ipmllloi: :ane|zietikus szeri teliálblpi iimillétt oklai ix . za^desanah lenese a s ,ό man. S. Az, 1. igénypont szerinti módszer, ahol a híaluronsav-konrponens kinyerésének említett lépése magában foglalja a szánsz, nem térhálósított nstriusn-hialuronai anyag kinyerését és az említett száraz, nem lérnálösitoti oáfríum-hiahtfonát anyag lúgos oldatban történő hidratalus u egx mou nem noMoMtoU n. timer "htakax \,a s k murex' eobabok f Az I, igenyp-'m χ-ennt? moős/en ahol az vin Itten ngvS, netn té'lükeion \ <ip in » d a t aí \ pH r te í bp n n* a
  3. 7. Az 6. igénypont szerimi módszer, ahol az eriliteP lúgos, Aem titMiesflófk nátrium-hiaiuronát gél pH* ja nagyobb, mim lö,
  4. 8- Egy kohéziv hiduroimtY-aiapü tdltoany ag-készitmény előállítására szolgáló módszer*,, arvk ii kW '·< /0 Λ'ροΝ- kot tárnám t va xràsa/, nem íérkáíésstou namunt-hialuronát a.o>ap kinseresoes említett mám/, nem iéÉiáfösítbít nái?ím»~hiakrn«ái anyag lúgos . oldalban tdttihi iidratáiása egy lúgosé nem lérháiósítuíí nátmtmdmiiuronát gél kinyerése cédából; a, ontok u, ? et ' tcahalmuo+t notrnm, htnhronat ( e na a mukmu !*Π } ·>οΙ egv 7,,; felen p11"i 5 tetháms, lúgos hm.anvn,x.n'kes/itroeus kétvodu-e céljából lidokairt HCl-t. tartalmazó oldat hozzáadása az említett, beállított pll-vul rendelkező, ΐ-ϊ-τϊ litert ataturcr.sas l otenmu n,év \ az említett hiaitncaisawúapú tőin aus ;g4,evotman> umemxe ^ódából itz imutett hialuronsat -alapú tőltoanyag-késziiroény iKsmögenizáláse, és ezáltal egy íiótsogemzáit Idahacmsav-aiapú tidíŐHuyag^észÜnsérty képződése; és az ernfctt homogenizált« hlaluronsayeaiapú pilknyagskászítínény sterilizálása, és a-ni inti a*, említett tmhe/n hiahtronsax alapit töltőanyag kes/mnem képződése, ahol az emüteit kohéziv hiaiuronsav-alapü tőltöanyagxkészitmény extrudálási ereje 10 N és 13 N közötti élték 13.5 mm pere extrudálási sebesség melk t\ \ rs/k< vitása pedig * Paks és időiiPlIltőzötti érték ;f ItzÄ mérve,:
HUE09785852A 2008-08-04 2009-03-02 Érzéstelenítõ szereket tartalmazó hialuronsav alapú gélek HUE031598T2 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8595608P 2008-08-04 2008-08-04
US8793408P 2008-08-11 2008-08-11
US9627808P 2008-09-11 2008-09-11
US12/393,768 US8450475B2 (en) 2008-08-04 2009-02-26 Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US12/393,884 US8357795B2 (en) 2008-08-04 2009-02-26 Hyaluronic acid-based gels including lidocaine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE031598T2 true HUE031598T2 (hu) 2017-07-28

Family

ID=41608613

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE13004017A HUE048366T2 (hu) 2008-08-04 2009-03-02 Eljárás lidokain-HCl-t tartalmazó hialuronsav-alapú gél elõállításra
HUE09785852A HUE031598T2 (hu) 2008-08-04 2009-03-02 Érzéstelenítõ szereket tartalmazó hialuronsav alapú gélek
HUE09785850A HUE031483T2 (hu) 2008-08-04 2009-03-02 Lidokain-hidrokloridot tartalmazó hialuronsav-alapú gélek

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE13004017A HUE048366T2 (hu) 2008-08-04 2009-03-02 Eljárás lidokain-HCl-t tartalmazó hialuronsav-alapú gél elõállításra

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE09785850A HUE031483T2 (hu) 2008-08-04 2009-03-02 Lidokain-hidrokloridot tartalmazó hialuronsav-alapú gélek

Country Status (20)

Country Link
US (22) US8450475B2 (hu)
EP (6) EP3205332A1 (hu)
JP (5) JP5670899B2 (hu)
KR (2) KR101672562B1 (hu)
CN (3) CN102170856B (hu)
AU (2) AU2009278884B2 (hu)
BR (3) BRPI0917588A2 (hu)
CA (6) CA2732928A1 (hu)
CY (2) CY1118281T1 (hu)
DK (3) DK2323617T3 (hu)
ES (3) ES2599763T3 (hu)
HK (2) HK1156883A1 (hu)
HU (3) HUE048366T2 (hu)
MX (3) MX342613B (hu)
PL (3) PL2326302T3 (hu)
PT (2) PT2326302T (hu)
RU (2) RU2496474C2 (hu)
SG (2) SG10202104803SA (hu)
SI (2) SI2326302T1 (hu)
WO (2) WO2010015901A1 (hu)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2861734B1 (fr) 2003-04-10 2006-04-14 Corneal Ind Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus
US20050226936A1 (en) 2004-04-08 2005-10-13 Q-Med Ab Method of soft tissue augmentation
CA2687990A1 (en) * 2007-05-23 2008-12-04 Allergan, Inc. Cross-linked collagen and uses thereof
US8318695B2 (en) * 2007-07-30 2012-11-27 Allergan, Inc. Tunably crosslinked polysaccharide compositions
US20120071437A1 (en) 2007-07-30 2012-03-22 Allergan, Inc. Tunable crosslinked polysaccharide compositions
US20110077737A1 (en) * 2007-07-30 2011-03-31 Allergan, Inc. Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions
US8697044B2 (en) 2007-10-09 2014-04-15 Allergan, Inc. Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof
US8114898B2 (en) 2007-11-16 2012-02-14 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating purpura
US8394784B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery
US8394782B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having increased longevity
US20090143348A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Ahmet Tezel Polysaccharide gel compositions and methods for sustained delivery of drugs
US8450475B2 (en) 2008-08-04 2013-05-28 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US20130102563A1 (en) * 2008-08-04 2013-04-25 Allergan, Inc. Dermal filler with lidocaine
ES2658609T3 (es) 2008-09-02 2018-03-12 Tautona Group Lp Hilos de ácido hialurónico y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos, y usos de los mismos
IT1395392B1 (it) * 2009-08-27 2012-09-14 Fidia Farmaceutici Geli viscoelastici come nuovi filler
US20110171311A1 (en) * 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie, Sas Stable hydrogel compositions including additives
US20110171286A1 (en) * 2010-01-13 2011-07-14 Allergan, Inc. Hyaluronic acid compositions for dermatological use
AU2015234293B2 (en) * 2010-01-13 2017-04-27 Allergan Industrie Sas Stable hydrogel compositions including additives
US20110171310A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie, Sas Hydrogel compositions comprising vasoconstricting and anti-hemorrhagic agents for dermatological use
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
CA2792729C (en) 2010-03-12 2016-06-28 Allergan Industrie, Sas Fluid compositions for improving skin conditions
EP2550027B2 (en) 2010-03-22 2019-03-20 Allergan, Inc. Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation
CA2805008C (en) * 2010-07-12 2015-05-12 Shin Poong Pharmaceutical Co., Ltd. Filler composition for tissue augmentation comprising a hydrogel of hyaluronic acid cross-linked with alkylene diamine
US8889123B2 (en) 2010-08-19 2014-11-18 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US9005605B2 (en) 2010-08-19 2015-04-14 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8697057B2 (en) 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8883139B2 (en) 2010-08-19 2014-11-11 Allergan Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
KR101848957B1 (ko) * 2010-11-08 2018-04-13 알러간 인더스트리 에스에이에스 히알루론산 기반 제형
EP3818993A1 (en) * 2010-11-08 2021-05-12 Allergan Industrie, SAS Soft tissue filler
FR2968305B1 (fr) 2010-12-06 2014-02-28 Teoxane Procede de preparation d'un gel reticule
EP2661271B1 (en) * 2011-01-06 2020-07-08 C. Lowell Parsons Method for manufacturing composition comprising local anesthetic, heparinoid, and buffer
EP2663342B1 (en) * 2011-01-13 2020-03-25 Allergan, Inc. Stable hydrogel compositions including phenylephrine
EP2484387A1 (en) * 2011-02-03 2012-08-08 Q-Med AB Hyaluronic acid composition
KR102073027B1 (ko) * 2011-04-05 2020-02-04 삼성전자 주식회사 반송파 집적 기술을 사용하는 무선통신시스템에서 복수 개의 타임 정렬 타이머 운용 방법 및 장치
CA2827615A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Dennis E. Van Epps Compositions and improved soft tissue replacement methods
US20130096081A1 (en) 2011-06-03 2013-04-18 Allergan, Inc. Dermal filler compositions
CN107412002A (zh) 2011-06-03 2017-12-01 阿勒根公司 包括抗氧化剂的皮肤填充剂组合物
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
RU2613887C2 (ru) * 2011-08-10 2017-03-21 Гликорес 2000 С.Р.Л. Устойчивый к расщеплению сшитый низкомолекулярный гиалуронат
EP2747747B1 (en) 2011-08-25 2019-12-18 ALLERGAN Industrie, SAS Dermal filler compositions including antioxidants
US20130244943A1 (en) 2011-09-06 2013-09-19 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
US9662422B2 (en) 2011-09-06 2017-05-30 Allergan, Inc. Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation
EP2755630A2 (en) 2011-09-14 2014-07-23 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
EP2581079B1 (en) * 2011-10-11 2016-12-07 BioPolymer GmbH & Co. KG Combination of hyaluronic acid and prilocaine
DK2766056T3 (en) * 2011-10-11 2017-08-21 Allergan Holdings France S A S THREAD OF THE CROSS-LOWER HYALURONIC ACID AND PROCEDURES FOR USING IT
EP3721865A1 (en) 2011-12-08 2020-10-14 ALLERGAN Industrie, SAS Dermal filler compositions
ES2686114T3 (es) * 2011-12-20 2018-10-16 Angioclinic Ag El ácido hialurónico y su uso para el tratamiento de la insuficiencia venosa y las venas varicosas
CN102552974A (zh) * 2012-02-17 2012-07-11 上海白衣缘生物工程有限公司 皮肤注射填充用凝胶组合物及其制备
CN104395348B (zh) 2012-06-15 2019-07-30 莫茨药物股份两合公司 制备基于透明质酸的组合物的方法
TR201802330T4 (tr) * 2012-07-18 2018-03-21 Allergan Ind Sas Piruvat içeren hiyalüronik asit formülasyonu.
CH705713B1 (de) * 2012-09-21 2013-05-15 Labo Cosprophar Ag Dermokosmetische Zusammensetzung zur topischen Anwendung.
AU2013327489B2 (en) 2012-10-02 2018-01-04 Allergan, Inc. Dermal filler hydrogels with vitamin A/cyclodextrin inclusion complexes
WO2014055895A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Allergan, Inc. Injectable device and method for sculpting, augmenting or correcting facial features such as the chin
US20140124514A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-08 Onpharma, Inc. Method and apparatus for adding buffers and other substances to medical cartridges
RU2018134357A (ru) * 2013-01-17 2018-12-14 Джеффри ХЭГЕЛ Увеличение мышечного объема у человека с помощью гиалуроновой кислоты
CN105263503A (zh) * 2013-01-28 2016-01-20 奥利金制药公司 含有类肝素、急效麻醉剂及缓冲液的稳定组合物
BR112015021933B1 (pt) 2013-03-08 2020-12-08 Ultradent Products, Inc dispositivo de tratamento oral, dispositivo de clareamento dental e método de fabricar um dispositivo de tratamento oral
FR3006689A1 (fr) * 2013-06-11 2014-12-12 Benedicte Vincente Tauzin Procede de reticulation de l'acide hyaluronique; procede de preparation d'un hydrogel injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydroget obtenu
CN104225677B (zh) * 2013-06-13 2016-09-21 山东省生物药物研究院 交联透明质酸细胞支架材料及其制备方法和应用
JP2016524644A (ja) * 2013-06-14 2016-08-18 ガルデルマ エス．エー． 架橋ヒアルロン酸及びシクロデキストリンを含む組成物
CA2917715A1 (en) * 2013-07-08 2015-01-15 Denka Company Limited Core-shell crosslinked hyaluronic acid gel particles, production method for same, and medical material
US9421198B2 (en) 2013-07-30 2016-08-23 Teoxane Composition comprising hyaluronic acid and mepivacaine
EP3049055B1 (en) * 2013-09-27 2018-04-25 Anteis S.A. Method for obtaining an injectable hydrogel based on hyaluronic acid containing lidocaine added in powder form, and an alkaline agent, sterilized with heat
US10047172B2 (en) 2013-09-30 2018-08-14 Galderma S.A. Single step functionalization and cross-linking of hyaluronic acid
AU2014332534B2 (en) 2013-10-11 2019-08-08 Ultradent Products, Inc. Wax-based compositions, articles made therefrom, and methods of manufacture and use
KR102133526B1 (ko) * 2013-10-31 2020-07-13 삼성전자주식회사 USB 어플리케이션 데이터의 QoS를 고려한 무선 전송 지원 기법
WO2015073919A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 University Medical Pharmaceuticals Corporation Microneedles for therapeutic agent delivery with improved mechanical properties
FR3015290B1 (fr) * 2013-12-23 2017-01-13 Lab Vivacy Compositions d'acide hyaluronique compreant de la mepivacaine
WO2015112907A1 (en) * 2014-01-27 2015-07-30 Allergan Holdings France S.A.S. Spherical forms of cross-linked hyaluronic acid and methods of use thereof
MX2016012933A (es) 2014-04-01 2016-12-07 Klox Tech Inc Composiciones de relleno de tejidos y metodos de uso.
AR099900A1 (es) * 2014-04-01 2016-08-24 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Rellenos para tejidos blandos con polisacáridos con persistencia mejorada, kit, procedimiento, uso
US10413491B2 (en) * 2014-04-02 2019-09-17 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa In vivo accelerated degradation of polysaccharide-containing fillers
US20150297492A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-22 Allergan, Inc. Dry dermal filler compositions and methods of reconstitution
EP3620184A1 (en) 2014-09-30 2020-03-11 Allergan Industrie, SAS Stable hydrogel compositions including additives
WO2016057607A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Therakine Micronized hydrophilic cross-linked biopolymer systems and method of making same
WO2016057603A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Therakine Cross-linked biopolymer macroscopic systems and method of making same
TWI716365B (zh) * 2014-11-13 2021-01-21 德商梅茲製藥有限兩合公司 注射型真皮填充劑組合物及其套組、製備方法、與使用
PE20171791A1 (es) 2014-12-02 2017-12-28 Silk Therapeutics Inc Prendas de vestir de seda y productos de alto rendimiento y metodos para elaborarla
FR3029928B1 (fr) 2014-12-15 2018-03-09 Teoxane Gel reticule
KR102024447B1 (ko) * 2015-01-16 2019-11-14 스파인오베이션즈, 인크. 척추 디스크를 치료하기 위한 작용제 및 작용제를 포함하는 의료 키트
CN105878051B (zh) * 2015-01-26 2019-02-26 华熙福瑞达生物医药有限公司 蜂巢状透明质酸及其制备方法
WO2016123352A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Allergan, Inc. Joint fat pad formulations, and methods of use thereof
WO2016128783A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 Allergan Industrie Sas Compositions and methods for improving skin appearance
EP3653232A1 (en) * 2015-02-13 2020-05-20 Allergan Industrie, SAS Implants for sculpting, augmenting or correcting facial features such as the chin
WO2016132167A1 (en) * 2015-02-16 2016-08-25 Allergan Industrie, Sas Implants for sculpting, augmenting or correcting facial features such as the chin
MY187057A (en) * 2015-02-13 2021-08-28 Endo Derma Co Ltd Microstructure using crosslinked hyaluronic acid hydrogel and method for preparing the same
US10004824B2 (en) 2015-05-11 2018-06-26 Laboratoires Vivacy Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic
FR3036035B1 (fr) 2015-05-11 2018-10-05 Laboratoires Vivacy Compositions comprenant au moins un polyol et au moins un anesthesique
FR3037797B1 (fr) 2015-06-24 2018-08-17 Kylane Laboratoires Sa Procede de preparation d'un hydrogel reticule injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydrogel obtenu
WO2017001057A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Method of preparing a composition based on hyaluronic acid
EP3316921B1 (en) * 2015-06-30 2021-05-05 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Method for producing crosslinked hyaluronic acid
AU2016294611B2 (en) 2015-07-14 2022-08-11 Evolved By Nature, Inc. Silk performance apparel and products and methods of preparing the same
WO2017016917A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Galderma Sa A process for efficient cross-linking of hyaluronic acid
CN105107018B (zh) * 2015-08-19 2018-08-24 李媚 一种无菌可注射材料的制备方法
CN105131348B (zh) * 2015-08-19 2018-01-16 李媚 一种无菌可注射材料
KR101720426B1 (ko) 2015-09-01 2017-04-14 (주)시지바이오 히알루론산 조성물 및 그의 제조방법
EP3162813A1 (en) * 2015-11-02 2017-05-03 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Process for depleting epoxide species in crosslinked poly-saccharide gel compositions and compositions obtained thereby
EP3373832A4 (en) 2015-11-10 2019-08-14 Perito, Paul, E. SYSTEM AND METHOD FOR INCREASING CIRCUMFERENCE OF NON-SURGICAL PENIS
EP3381438B1 (en) * 2015-11-24 2023-06-07 BMI Korea Co. Ltd Composition for injection of hyaluronic acid, containing hyaluronic acid derivative and dna fraction, and use thereof
FR3044557B1 (fr) 2015-12-07 2017-12-01 Benedicte Vincente Gavard Molliard Tauzin Nouvelle composition injectable; procede de preparation de ladite composition; utilisation de ladite composition
KR102139337B1 (ko) 2016-03-17 2020-07-29 주식회사 엘지생활건강 미세바늘패치를 이용한 히알루론산 필러
TWI727014B (zh) * 2016-03-24 2021-05-11 德商梅茲製藥有限兩合公司 修飾透明質酸與其製造方法及其用途
KR101660211B1 (ko) * 2016-06-07 2016-09-26 동국제약 주식회사 단일상과 이성상의 특성을 동시에 갖는 히알루론산 가교체, 이의 제조 방법 및 이의 용도
RU2750684C2 (ru) 2016-10-13 2021-07-01 Аллерган, Инк. Коацерватные гидрогели на основе гиалуроновой кислоты для применения в дермальных филлерах
FR3058064B1 (fr) 2016-10-28 2020-08-07 Lab Vivacy Composition a base d'acide hyaluronique comprenant de la mepivacaine
PL3538066T3 (pl) * 2016-11-11 2022-05-02 Anteis Sa Wypełniacze skórne z kwasem hialuronowym usieciowane kwasem cytrynowym, sposób ich wytwarzania i ich zastosowania
KR101879065B1 (ko) * 2016-12-12 2018-07-17 구태훈 구형 입자를 갖는 연조직용 필러 및, 그 제조방법
KR101922711B1 (ko) * 2016-12-28 2018-11-27 주식회사 유영제약 가교된 히알루론산겔의 정제 방법
KR102363007B1 (ko) * 2017-01-18 2022-02-14 구태훈 모노-페이직 ha 필러의 특성과 바이-페이직 ha 필러의 특성을 함께 갖는 ha 필러, 필러 주입에 사용되는 주사기 및, 필러의 제조방법
CN110573190B (zh) 2017-02-28 2022-01-25 Cg生物技术有限公司 皮肤注入用组合物
JP6788127B2 (ja) * 2017-02-28 2020-11-18 シージー バイオ カンパニー，リミテッド 皮膚注入用組成物
EP3590546A4 (en) * 2017-02-28 2021-01-06 CG Bio Co., Ltd. COMPOSITION FOR SKIN INJECTION
CA3055985A1 (en) 2017-03-22 2018-09-27 Genentech, Inc. Hydrogel cross-linked hyaluronic acid prodrug compositions and methods
KR101917026B1 (ko) 2017-03-24 2019-01-24 박원진 피부 주름 개선 또는 예방용 화장료 조성물
CA3061891A1 (en) * 2017-04-12 2018-10-18 Urigen Pharmaceuticals, Inc. Article of manufacture comprising local anesthetic, buffer, and glycosaminoglycan in syringe with improved stability
US20230190997A1 (en) * 2017-06-26 2023-06-22 Evolved By Nature, Inc. Silk-hyaluronic acid based tissue filers and methods of using the same
MA49520A (fr) * 2017-06-26 2021-04-14 Evolved By Nature Inc Agents de comblement tissulaire à base de soie-acide hyaluronique et leurs procédés d'utilisation
WO2019067745A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Silk, Inc. SILK-COATED FABRICS, PRODUCTS AND PREPARATION METHODS THEREFOR
CN111225690A (zh) * 2017-10-19 2020-06-02 生命细胞公司 可流动无细胞组织基质产品以及产生方法
KR102091452B1 (ko) * 2017-12-19 2020-03-20 대화제약 주식회사 국소 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 사전충전형 주사기의 제조방법
RU2753514C1 (ru) * 2017-12-29 2021-08-17 Матекс Лаб С.П.А. Способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающий стадию нейтрализации
WO2019130357A1 (en) * 2017-12-29 2019-07-04 Matex Lab S.P.A. Method to prepare a filler with a hyaluronic acid base using specific crosslinking agents
US11534385B2 (en) * 2017-12-29 2022-12-27 Matex Lab S.P.A. Method to prepare a filler with hyaluronic acid base comprising a neutralization step
IT201800001890A1 (it) * 2018-01-25 2019-07-25 Fidia Farm Spa Composizioni farmaceutiche per il trattamento del dolore postoperatorio
JP2021522938A (ja) 2018-05-09 2021-09-02 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ 細胞及び組織の送達のためのナノファイバー−ハイドロゲル複合体
AU2019265839A1 (en) 2018-05-09 2020-12-03 The Johns Hopkins University Nanofiber-hydrogel composites for enhanced soft tissue replacement and regeneration
CN108653817B (zh) * 2018-05-24 2021-02-02 上海其胜生物制剂有限公司 一种新型胶原刺激剂的制备方法
CA3105709C (en) * 2018-07-06 2024-03-12 Lg Chem, Ltd. Hyaluronic acid filler having high viscoelasticity and high cohesiveness
RU2770541C1 (ru) * 2018-07-10 2022-04-18 ЭлДжи КЕМ, ЛТД. Наполнитель с гиалуроновой кислотой, имеющий высокую способность лифтинга и низкую силу инъекции
BR112021001515A2 (pt) 2018-08-07 2021-04-27 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa método para filtração dinâmica de um hidrogel reticulado
KR20200046649A (ko) 2018-10-25 2020-05-07 (주)뉴크레이티브랩 혼합상 히알루론산 제조방법
WO2020130684A1 (ko) * 2018-12-20 2020-06-25 주식회사 엘지화학 우수한 필러 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러
KR102398680B1 (ko) * 2018-12-21 2022-05-16 주식회사 엘지화학 우수한 필링 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러
MX2021011444A (es) * 2019-03-24 2022-01-04 Allergan Pharmaceuticals Int Ltd Geles inyectables homogeneos que comprenden multiples formas de acido hialuronico y metodos para su fabricacion.
CA3140715A1 (en) * 2019-05-17 2020-11-26 The Governing Council Of The University Of Toronto Sustained release local anesthetic hydrogel composition
KR102566288B1 (ko) * 2019-12-24 2023-08-11 주식회사 엘지화학 마취제, 완충 용액 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법
US11058640B1 (en) 2020-04-07 2021-07-13 Amc Group, Llc Hyaluronate compositions and soft tissue fillers
FR3109153B1 (fr) * 2020-04-10 2022-07-15 Teoxane SA Compositions à base d’au moins deux glycosaminoglycanes
US20230172968A1 (en) * 2020-04-17 2023-06-08 Prohibix Llc Controlled release hyaluronic acid compositions
KR102417671B1 (ko) * 2020-04-28 2022-07-06 충남대학교산학협력단 자가가교 시스템을 가지는 히알루론산 기반 연조직 충전 조성물 및 이의 제조방법
KR102425496B1 (ko) 2020-05-08 2022-07-26 주식회사 종근당 고탄성, 고점도 및 고유효 가교율을 갖는 히알루론산 가교체, 및 이의 제조방법
FR3111903B1 (fr) 2020-06-24 2022-12-02 Lab Vivacy Procede d’incorporation de composes organiques en solution au sein d’un hydrogel
CN111643730A (zh) * 2020-07-14 2020-09-11 华熙生物科技股份有限公司 注射用交联透明质酸凝胶的制备方法及应用
WO2023080886A1 (en) * 2020-09-29 2023-05-11 Ziropa, Inc. Compositions and methods for pain relief and numbing
TR202101065A1 (tr) * 2021-01-25 2022-08-22 Hacettepe Ueniversitesi Hyaluroni̇k asi̇t jel i̇çeren bi̇r doku dolgu malzemesi̇ ve üreti̇m yöntemi̇
KR102581434B1 (ko) * 2021-02-09 2023-09-22 (주)제테마 히알루론산 필러 조성물의 제조에 사용되는 용액 및 이를 이용한 히알루론산 필러 조성물
CN113449476B (zh) * 2021-07-08 2022-07-05 浙江大学 基于Stacking的脱丁烷塔中丁烷含量软测量方法
KR102348467B1 (ko) * 2021-07-14 2022-01-07 주식회사 휴메딕스 Dna 분획물을 포함하는 필러 제조방법 및 이로부터 제조된 필러
KR102640893B1 (ko) * 2021-11-12 2024-02-27 주식회사 유영제약 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법
CN116212108B (zh) * 2023-04-18 2023-10-20 杭州科腾生物制品有限公司 一种含利多卡因的双层交联凝胶及其制备方法和应用

Family Cites Families (270)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2128827A (en) 1938-03-09 1938-08-30 Frank B Killian Method and apparatus for manufacturing thin rubber articles
CA807629A (en) 1966-06-30 1969-03-04 Eigen Edward Lotion and detergent compositions
JPS4838158B1 (hu) 1970-10-05 1973-11-15
CA949965A (en) 1971-12-03 1974-06-25 Robert H. Marchessault Method of preparing cross-linked starch and starch derivatives
US3769009A (en) * 1971-12-29 1973-10-30 Xerox Corp Inking system for liquid particle migration on automatic machines
US3949073A (en) 1974-11-18 1976-04-06 The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University Process for augmenting connective mammalian tissue with in situ polymerizable native collagen solution
US4060081A (en) 1975-07-15 1977-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Multilayer membrane useful as synthetic skin
CA1073360A (en) 1975-10-22 1980-03-11 John R. Daniels Non-antigenic collagen and articles of manufacture
US4233360A (en) 1975-10-22 1980-11-11 Collagen Corporation Non-antigenic collagen and articles of manufacture
JPS581933Y2 (ja) 1979-04-23 1983-01-13 株式会社日本製鋼所 ケ−ブルのクランプ装置
JPS55153711A (en) 1979-05-19 1980-11-29 Pola Chem Ind Inc Cosmetic lotion
US4279812A (en) 1979-09-12 1981-07-21 Seton Company Process for preparing macromolecular biologically active collagen
JPS6052129B2 (ja) 1979-10-04 1985-11-18 呉羽化学工業株式会社 医療用コラ−ゲン繊維の製造法
US4424208A (en) 1982-01-11 1984-01-03 Collagen Corporation Collagen implant material and method for augmenting soft tissue
US4582640A (en) 1982-03-08 1986-04-15 Collagen Corporation Injectable cross-linked collagen implant material
US4501306A (en) 1982-11-09 1985-02-26 Collagen Corporation Automatic syringe filling system
SE442820B (sv) 1984-06-08 1986-02-03 Pharmacia Ab Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut
SE456346B (sv) 1984-07-23 1988-09-26 Pharmacia Ab Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning
US4636524A (en) 1984-12-06 1987-01-13 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4582865A (en) 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4605691A (en) 1984-12-06 1986-08-12 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
SE8501022L (sv) 1985-03-01 1986-09-02 Pharmacia Ab Format alster och forfarande for dess framstellning
US4713448A (en) 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
US4642117A (en) 1985-03-22 1987-02-10 Collagen Corporation Mechanically sheared collagen implant material and method
SE452469B (sv) 1986-06-18 1987-11-30 Pharmacia Ab Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma
US4803075A (en) 1986-06-25 1989-02-07 Collagen Corporation Injectable implant composition having improved intrudability
FR2608456B1 (fr) 1986-12-18 1993-06-18 Mero Rousselot Satia Microcapsules a base de gelatine et de polysaccharides et leur procede d'obtention
US5091171B2 (en) 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Amphoteric compositions and polymeric forms of alpha hydroxyacids and their therapeutic use
US5385938B1 (en) 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of using glycolic acid for treating wrinkles
US5079236A (en) 1987-05-27 1992-01-07 Hyal Pharmaceutical Corporation Pure, sterile, pyrogen-free hyaluronic acid formulations their methods of preparation and methods of use
FR2623167B2 (fr) 1987-08-14 1992-08-07 Genus Int Perfectionnement aux articles munis d'articulations elastiques se rigidifiant lors de leur mise en tension
US6174999B1 (en) 1987-09-18 2001-01-16 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US5017229A (en) 1990-06-25 1991-05-21 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
IT1219587B (it) 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
US5565519A (en) 1988-11-21 1996-10-15 Collagen Corporation Clear, chemically modified collagen-synthetic polymer conjugates for ophthalmic applications
US5643464A (en) 1988-11-21 1997-07-01 Collagen Corporation Process for preparing a sterile, dry crosslinking agent
US5162430A (en) 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
US5614587A (en) 1988-11-21 1997-03-25 Collagen Corporation Collagen-based bioadhesive compositions
SE462587B (sv) 1988-11-30 1990-07-23 Wiklund Henry & Co Anordning vid maerkning av arbetsstycken med skrift- eller andra tecken
JPH02215707A (ja) 1989-02-15 1990-08-28 Chisso Corp 皮膚化粧料
DE69019779T2 (de) 1989-05-19 1995-12-14 Hayashibara Biochem Lab Alpha-Glycosyl-L-ascorbinsäure und ihre Herstellung und Verwendungen.
US5356883A (en) 1989-08-01 1994-10-18 Research Foundation Of State University Of N.Y. Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use
EP0416250A3 (en) 1989-08-01 1991-08-28 The Research Foundation Of State University Of New York N-acylurea and o-acylisourea derivatives of hyaluronic acid
CA2023922A1 (en) 1989-09-05 1991-03-06 James M. Curtis Method of manufacturing an implantable article provided with a micropillared surface
JP2832848B2 (ja) 1989-10-21 1998-12-09 株式会社林原生物化学研究所 結晶２―Ｏ―α―Ｄ―グルコピラノシル―Ｌ―アスコルビン酸とその製造方法並びに用途
US4996787A (en) * 1990-05-29 1991-03-05 Jack N. Holcomb SigSauer pistol with concealed radio transmitter
US5246698A (en) 1990-07-09 1993-09-21 Biomatrix, Inc. Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use
US5143724A (en) 1990-07-09 1992-09-01 Biomatrix, Inc. Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use
US5283671A (en) * 1991-02-20 1994-02-01 Stewart John R Method and apparatus for converting RGB digital data to optimized CMYK digital data
JP3115625B2 (ja) 1991-03-30 2000-12-11 帝國製薬株式会社 リドカイン含有外用貼付剤
US5314874A (en) 1991-04-19 1994-05-24 Koken Co., Ltd. Intracorporeally injectable composition for implanting highly concentrated cross-linked atelocollagen
DE4200080A1 (de) 1992-01-03 1993-09-30 Reinmueller Johannes Pharmazeutische Zusammensetzung zur Wund-, Narben- und Keloidbehandlung
DE69328677T2 (de) 1992-02-28 2000-08-31 Collagen Corp Hochkonzentrierte homogenisierte kollagenzusammensetzungen
IT1260154B (it) 1992-07-03 1996-03-28 Lanfranco Callegaro Acido ialuronico e suoi derivati in polimeri interpenetranti (ipn)
ES2101499T3 (es) 1993-01-20 1997-07-01 Squibb & Sons Inc Fibras.
DE784487T1 (de) 1993-03-19 1999-11-04 Q Med Ab Uppsala Ein präparat und ein verfahren zur gewebevermehrung
US5531716A (en) 1993-09-29 1996-07-02 Hercules Incorporated Medical devices subject to triggered disintegration
US5616568A (en) 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
CA2146090C (en) 1994-05-10 1998-11-24 Mark E. Mitchell Apparatus and method of mixing materials in a sterile environment
US5616689A (en) 1994-07-13 1997-04-01 Collagen Corporation Method of controlling structure stability of collagen fibers produced form solutions or dispersions treated with sodium hydroxide for infectious agent deactivation
AU706434B2 (en) 1994-10-18 1999-06-17 Ethicon Inc. Injectable liquid copolymers for soft tissue repair and augmentation
US20050186673A1 (en) 1995-02-22 2005-08-25 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemistrie Industrie Collagen carrier of therapeutic genetic material, and method
US5612027A (en) 1995-04-18 1997-03-18 Galin; Miles A. Controlled release of miotic and mydriatic drugs in the anterior chamber
US5972326A (en) 1995-04-18 1999-10-26 Galin; Miles A. Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye
FR2733427B1 (fr) 1995-04-25 2001-05-25 W K Et Associes Compositions biphasiques injectables renfermant de l'acide hyaluronique, notamment utiles en chirurgies reparatrice et esthetique
FR2733426B1 (fr) 1995-04-25 1997-07-18 Debacker Yves Dispositif medical pour le comblement des deformations du volume de la peau telles que rides et cicatrices par injection de 2 formes physico-chimiques differentes d'un polymere biologique
US6284284B1 (en) 1995-06-06 2001-09-04 Advanced Tissue Sciences, Inc. Compositions and methods for production and use of an injectable naturally secreted extracellular matrix
US6214331B1 (en) 1995-06-06 2001-04-10 C. R. Bard, Inc. Process for the preparation of aqueous dispersions of particles of water-soluble polymers and the particles obtained
US5827937A (en) 1995-07-17 1998-10-27 Q Med Ab Polysaccharide gel composition
US5571503A (en) 1995-08-01 1996-11-05 Mausner; Jack Anti-pollution cosmetic composition
US6007843A (en) 1995-09-29 1999-12-28 Lam Pharmaceuticals Corp. Sustained release delivery system
US6833408B2 (en) 1995-12-18 2004-12-21 Cohesion Technologies, Inc. Methods for tissue repair using adhesive materials
IT1277707B1 (it) 1995-12-22 1997-11-11 Chemedica Sa Formulazione oftalmica a base di ialuronato di sodio per uso nella chirurgia oculare
US5980948A (en) 1996-08-16 1999-11-09 Osteotech, Inc. Polyetherester copolymers as drug delivery matrices
US6066325A (en) 1996-08-27 2000-05-23 Fusion Medical Technologies, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
IT1287967B1 (it) 1996-10-17 1998-09-10 Fidia Spa In Amministrazione S Preparazioni farmaceutiche per uso anestetico locale
FR2759577B1 (fr) 1997-02-17 1999-08-06 Corneal Ind Implant de sclerectomie profonde
FR2759576B1 (fr) 1997-02-17 1999-08-06 Corneal Ind Implant de sclero-keratectomie pre-descemetique
US5935164A (en) 1997-02-25 1999-08-10 Pmt Corporaton Laminated prosthesis and method of manufacture
FR2764514B1 (fr) 1997-06-13 1999-09-03 Biopharmex Holding Sa Implant injectable en sous-cutane ou intradermique a bioresorbabilite controlee pour la chirurgie reparatrice ou plastique et la dermatologie esthetique
US7192984B2 (en) 1997-06-17 2007-03-20 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers
US6391336B1 (en) 1997-09-22 2002-05-21 Royer Biomedical, Inc. Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals
FR2778336A1 (fr) 1998-05-11 1999-11-12 Jean Pierre Perraud Implant injectable en sous-cutane et en sous-gingival resorbable a base de maltodextrine micro-encapsulee et resorbable en un temps determine
FR2780730B1 (fr) 1998-07-01 2000-10-13 Corneal Ind Compositions biphasiques injectables, notamment utiles en chirurgies reparatrice et esthetique
ITPD980169A1 (it) 1998-07-06 2000-01-06 Fidia Advanced Biopolymers Srl Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione.
US6630457B1 (en) 1998-09-18 2003-10-07 Orthogene Llc Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same
IT1303738B1 (it) 1998-11-11 2001-02-23 Aquisitio S P A Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati.
IT1303735B1 (it) 1998-11-11 2001-02-23 Falorni Italia Farmaceutici S Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici.
US20020016637A1 (en) * 1998-12-16 2002-02-07 Mark A. Anton Soft tissue filler
DK172900B1 (da) 1998-12-18 1999-09-27 Per Julius Nielsen Præparat samt kit til brug ved intraoculære operationer
GB9902412D0 (en) 1999-02-03 1999-03-24 Fermentech Med Ltd Process
GB9902652D0 (en) 1999-02-05 1999-03-31 Fermentech Med Ltd Process
US6767928B1 (en) 1999-03-19 2004-07-27 The Regents Of The University Of Michigan Mineralization and biological modification of biomaterial surfaces
US6372494B1 (en) 1999-05-14 2002-04-16 Advanced Tissue Sciences, Inc. Methods of making conditioned cell culture medium compositions
WO2001044869A1 (fr) * 1999-12-16 2001-06-21 Nikon Corporation Monture a baionnette
US6521223B1 (en) * 2000-02-14 2003-02-18 Genzyme Corporation Single phase gels for the prevention of adhesions
US6682760B2 (en) 2000-04-18 2004-01-27 Colbar R&D Ltd. Cross-linked collagen matrices and methods for their preparation
KR20010096388A (ko) 2000-04-19 2001-11-07 진세훈 귀두확대성형재료 및 이 재료를 이용한 귀두의 확대시술방법
FR2811671B1 (fr) 2000-07-17 2003-02-28 Corneal Ind Hydrogel de polymere(s), resistant a la biodegration, preparation et utilisation a titre de support de regeneration tissulaire
FR2811996B1 (fr) 2000-07-19 2003-08-08 Corneal Ind Reticulation de polysaccharide(s), preparation d'hydrogel(s) ; polysaccharide(s) et hydrogel(s) obtenus,leurs utilisations
WO2002009792A1 (en) 2000-07-28 2002-02-07 Anika Therapeutics, Inc. Bioabsorbable composites of derivatized hyaluronic acid
US6620196B1 (en) 2000-08-30 2003-09-16 Sdgi Holdings, Inc. Intervertebral disc nucleus implants and methods
US6773723B1 (en) 2000-08-30 2004-08-10 Depuy Acromed, Inc. Collagen/polysaccharide bilayer matrix
JP4187917B2 (ja) 2000-09-08 2008-11-26 独立行政法人科学技術振興機構 組織再生マトリックス用グリコサミノグリカン−コラーゲン複合体の製造方法
US6924273B2 (en) 2000-10-03 2005-08-02 Scott W. Pierce Chondroprotective/restorative compositions and methods of use thereof
EP1328258B1 (en) 2000-10-06 2008-10-01 Pacira Pharmaceuticals Inc A controlled-release, parenterally administrable microparticle preparation
KR100375299B1 (ko) 2000-10-10 2003-03-10 주식회사 엘지생명과학 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법
AU2001298061A1 (en) 2000-12-13 2003-07-09 Purdue Research Foundation Microencapsulation of drugs by solvent exchange
US6979440B2 (en) 2001-01-29 2005-12-27 Salvona, Llc Compositions and method for targeted controlled delivery of active ingredients and sensory markers onto hair, skin, and fabric
US7119062B1 (en) 2001-02-23 2006-10-10 Neucoll, Inc. Methods and compositions for improved articular surgery using collagen
ES2331302T3 (es) * 2001-05-01 2009-12-29 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Composiciones de hidrogel.
TW574301B (en) 2001-05-02 2004-02-01 Ind Tech Res Inst Manufacturing method of epoxide crosslinked polysaccharides matrix
US20050227936A1 (en) 2001-05-18 2005-10-13 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of TGF-beta and TGF-beta receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
IL159624A0 (en) 2001-06-29 2004-06-01 Medgraft Microtech Inc Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use
US6749841B2 (en) 2001-07-26 2004-06-15 Revlon Consumer Products Corporation Stabilized aqueous acidic antiperspirant compositions and related methods
JP4230135B2 (ja) 2001-08-21 2009-02-25 独立行政法人科学技術振興機構 多官能性架橋剤によって架橋したグリコサミノグリカン−コラーゲン複合体の製造法
US20060189516A1 (en) 2002-02-19 2006-08-24 Industrial Technology Research Institute Method for producing cross-linked hyaluronic acid-protein bio-composites
JP3916516B2 (ja) 2002-06-10 2007-05-16 独立行政法人科学技術振興機構 硬組織−軟組織界面再生用足場材料
US6780366B2 (en) 2002-08-15 2004-08-24 Mentor Corporation Drip retainer
KR100523953B1 (ko) 2002-08-27 2005-10-25 주식회사 엘지생명과학 천연다당류와 히알루론산의 마이크로비드 및 이의 제조 방법
KR100507545B1 (ko) 2002-09-03 2005-08-09 주식회사 엘지생명과학 히알루론산 유도체 및 그의 제조방법
US20040127932A1 (en) 2002-09-12 2004-07-01 Shah Tilak M. Dip-molded polymeric medical devices with reverse thickness gradient, and method of making same
DE10246340A1 (de) 2002-10-04 2004-04-29 Wohlrab, David, Dr. Kombinationspräparat aus Hyaluronsäure und mindestens einem Lokalanästhetikum und dessen Verwendung
US20040101959A1 (en) * 2002-11-21 2004-05-27 Olga Marko Treatment of tissue with undifferentiated mesenchymal cells
WO2004060424A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Angiotech International Ag Silk-containing stent graft
TWI251596B (en) 2002-12-31 2006-03-21 Ind Tech Res Inst Method for producing a double-crosslinked hyaluronate material
AU2003206922A1 (en) 2003-02-19 2004-09-09 Aventis Pharmaceuticals Holdings Inc. Composition and method for intradermal soft tissue augmentation
US20040247867A1 (en) 2003-03-25 2004-12-09 Hassan Chaouk Hydrogel string medical device
FR2861734B1 (fr) 2003-04-10 2006-04-14 Corneal Ind Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus
AU2003901834A0 (en) 2003-04-17 2003-05-01 Clearcoll Pty Ltd Cross-linked polysaccharide compositions
JP2004323453A (ja) 2003-04-25 2004-11-18 Chisso Corp 分解性ゲル及びその製造法
AU2003235243A1 (en) 2003-05-13 2004-12-03 Mimasu Semiconductor Industry Co., Ltd. Wafer demounting method, wafer demounting device, and wafer demounting and transferring machine
DE10323794A1 (de) * 2003-05-23 2004-12-09 Dr. Suwelack Skin & Health Care Ag Verfahren zur Herstellung von Alginat-haltigen porösen Formkörpern
CN1829743B (zh) * 2003-07-30 2010-06-30 安特易斯有限公司 生物医用的复合基质
EP1681306B1 (en) 2003-10-29 2013-02-20 Teijin Limited Hyaluronic acid compound, hydrogel thereof and material for treating joint
WO2005065079A2 (en) 2003-11-10 2005-07-21 Angiotech International Ag Medical implants and fibrosis-inducing agents
US20090148527A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Robinson Michael R Intraocular formulation
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20060141049A1 (en) 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
AU2004293463A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Angiotech International Ag Implantable sensors and implantable pumps and anti-scarring agents
US8124120B2 (en) * 2003-12-22 2012-02-28 Anika Therapeutics, Inc. Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation
US8524213B2 (en) 2003-12-30 2013-09-03 Genzyme Corporation Polymeric materials, their preparation and use
CA2550718C (en) * 2003-12-30 2013-11-05 Genzyme Corporation Cohesive gels from cross-linked hyaluronan and/or hylan, their preparation and use
DE102004002001A1 (de) * 2004-01-14 2005-08-11 Reinmüller, Johannes, Dr.med. Mittel zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
US7552442B1 (en) 2004-01-27 2009-06-23 Honeywell International Inc. Military data link integration apparatus and method
EP1708694B1 (en) 2004-01-30 2012-07-11 Angiotech International Ag Compositions and methods for treating contracture
FR2865737B1 (fr) 2004-02-03 2006-03-31 Anteis Sa Gel reticule biocompatible
US20050226936A1 (en) 2004-04-08 2005-10-13 Q-Med Ab Method of soft tissue augmentation
US8288362B2 (en) 2004-05-07 2012-10-16 S.K. Pharmaceuticals, Inc. Stabilized glycosaminoglycan preparations and related methods
WO2005113608A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Mentor Corporation Method of covalently linking hyaluronan and chitosan
EP1750769B1 (en) * 2004-05-20 2013-01-23 Mentor Worldwide LLC Methods for making injectable polymer hydrogels
CA2612006A1 (en) 2004-06-15 2006-01-05 Encore Therapeutics, Inc. Phospholipid compositions and methods for their preparation and use
WO2006002365A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Angiotech International Ag Microparticles with high loadings of a bioactive agent
US20060040894A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Angiotech International Ag Compositions and methods using hyaluronic acid
US20060040895A1 (en) 2004-08-19 2006-02-23 Kipling Thacker Aesthetic use of hyaluronan
US20060058238A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-16 Lee Laurent-Applegate Fetal skin cell protein compositions for the treatment of skin conditions, disorders or diseases and methods of making and using the same
US7414021B2 (en) 2004-10-01 2008-08-19 Vincent Carmine Giampapa Method and composition for restoration of age related tissue loss in the face or selected areas of the body
KR100762928B1 (ko) 2004-10-29 2007-10-04 재단법인서울대학교산학협력재단 견 피브로인 나노섬유로 이루어진 부직포 형태의 골조직유도 재생용 차폐막 및 그 제조방법
US20060105022A1 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Shiseido Co., Ltd. Process for preparing crosslinked hyaluronic acid gel
US8481080B2 (en) 2004-11-24 2013-07-09 Novozymes Biopolymer A/S Method of cross-linking hyaluronic acid with divinulsulfone
FR2878444B1 (fr) 2004-11-30 2008-04-25 Corneal Ind Soc Par Actions Si Solutions viscoelastiques renfermant du hyaluronate de sodiu et de l'hydroxypropylmethylcellulose, preparation et utilisations
WO2006067608A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Laboratoire Medidom S.A. Aqueous formulations based on sodium hyaluronate for parenteral use
WO2006102676A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Tissue Engineering Refraction, Inc. Injectable polyethylene oxide dermal fillers and related devices
EP1893174A2 (en) 2005-05-10 2008-03-05 Cytophil, Inc. Injectable hydrogels and methods of making and using same
EP1726299A3 (en) 2005-05-27 2007-04-18 StratoSphere Pharma AB Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture
US7491709B2 (en) 2005-07-01 2009-02-17 Wayne Carey Treatment with hyaluronic acid
EP1932530A4 (en) 2005-08-11 2009-04-29 Hayashibara Biochem Lab MEANS FOR IMPROVING COLLAGEN PRODUCTION AND ITS USE
JP4982718B2 (ja) 2005-08-31 2012-07-25 株式会社林原 美肌用の経口摂取用組成物
CA2624362C (en) 2005-10-03 2015-05-26 Mark A. Pinsky Liposomes comprising collagen and their use in improved skin care
WO2007070617A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Anika Therapeutics, Inc. Bioabsorbable implant of hyaluronic acid derivative for treatment of osteochondral and chondral defects
CA2633957A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Anika Therapeutics, Inc. Treatment of arthritis and other musculoskeletal disorders with crosslinked hyaluronic acid
FR2894827B1 (fr) 2005-12-21 2010-10-29 Galderma Res & Dev Preparations pharmaceutiques ou cosmetiques pour application topique et/ou parenterale, leurs procedes de preparation,et leurs utilisations
FR2895907B1 (fr) 2006-01-06 2012-06-01 Anteis Sa Gel viscoelastique a usage dermatologique
US20070184087A1 (en) 2006-02-06 2007-08-09 Bioform Medical, Inc. Polysaccharide compositions for use in tissue augmentation
US20070212385A1 (en) 2006-03-13 2007-09-13 David Nathaniel E Fluidic Tissue Augmentation Compositions and Methods
WO2007109069A2 (en) 2006-03-15 2007-09-27 Surmodics, Inc. Hydrophobic derivatives of natural biodegradable polysaccharides and uses thereof
FR2900575B1 (fr) * 2006-05-05 2008-10-17 Anteis Sa Gel biocompatible a liberation controlee, son procede de preparation et son utilisation
JP2009537549A (ja) 2006-05-19 2009-10-29 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ 医療用潤滑剤およびゲルとしての新規の親水性ポリマー
US20070298005A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Marie-Josee Thibault Injectable composition for treatment of skin defects or deformations
WO2008003321A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Novozymes Biopolymer A/S Compositions with several hyaluronic acid fractions for cosmetic use
JP4557939B2 (ja) 2006-07-18 2010-10-06 株式会社ジェイテック Ｘ線ミラーの高精度姿勢制御法およびｘ線ミラー
WO2008034176A1 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Ultraceuticals R & D Pty Ltd Cross-linked polysaccharide gels
FR2908415B1 (fr) 2006-11-10 2009-01-23 Abr Dev Sarl Acide hyaluronique reticule et son procede de preparation
FR2909560B1 (fr) * 2006-12-06 2012-12-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique
EP2121026B1 (en) 2006-12-11 2017-06-28 CHIT2GEL Ltd. Novel injectable chitosan mixtures forming hydrogels
KR100759091B1 (ko) 2006-12-13 2007-09-17 조강선 피부 충전제 조성물
BRPI0722061B8 (pt) 2006-12-22 2021-06-22 Croma Pharma Ges M B H uso de um polímero contendo grupo tiol e implante
US20080226724A1 (en) 2007-01-19 2008-09-18 Genentech, Inc. Prevention of hydrogel viscosity loss
WO2008098007A1 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Freedom-2, Inc. Tissue fillers and methods of using the same
WO2008098019A2 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Carbylan Biosurgery, Inc. Polymer formulations for delivery of bioactive agents
US7776840B2 (en) 2007-02-21 2010-08-17 Cutanea Life Sciences, Inc. Methods of use of biomaterial and injectable implant containing biomaterial
US7939578B2 (en) 2007-02-23 2011-05-10 3M Innovative Properties Company Polymeric fibers and methods of making
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
US11078262B2 (en) 2007-04-30 2021-08-03 Allergan, Inc. High viscosity macromolecular compositions for treating ocular conditions
US20100323985A1 (en) 2007-05-11 2010-12-23 Marc Moutet Pharmaceutical or cosmetic preparations for topical and/or parenteral application, preparation methods thereof and use of same
EP2155149A2 (fr) 2007-05-11 2010-02-24 Galderma Research & Development Preparations pharmaceutiques ou cosmetiques pour application topique et/ou parenterale, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations
BRPI0811777A2 (pt) 2007-05-23 2019-09-24 Allergan Inc partículas de ácido hialurõnico revestidas
CA2687990A1 (en) 2007-05-23 2008-12-04 Allergan, Inc. Cross-linked collagen and uses thereof
WO2008157608A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 Cartlix, Inc. Composite scaffolds for tissue regeneration
US9011894B2 (en) 2007-06-29 2015-04-21 Carbylan Therapeutics, Inc. Sterile hyaluronic acid polymer compositions and related methods
ES2463717T3 (es) 2007-07-27 2014-05-29 Galderma Laboratories Inc. Compuestos, formulaciones, y métodos para reducir las arrugas, pliegues y flacidez de la piel
US8198245B2 (en) 2007-07-27 2012-06-12 Humacyte, Inc. Compositions and methods for soft tissue augmentation
US8318695B2 (en) 2007-07-30 2012-11-27 Allergan, Inc. Tunably crosslinked polysaccharide compositions
US20120071437A1 (en) 2007-07-30 2012-03-22 Allergan, Inc. Tunable crosslinked polysaccharide compositions
US20110077737A1 (en) 2007-07-30 2011-03-31 Allergan, Inc. Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions
WO2009018546A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method of applying an injectable filler
FR2920000B1 (fr) 2007-08-13 2010-01-29 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique contenant de l'acide hyaluronique, et procede cosmetique pour diminuer les signes du vieilissement
US8529897B2 (en) 2007-08-16 2013-09-10 Carnegie Mellon University Inflammation-regulating compositions and methods
KR100813224B1 (ko) 2007-08-24 2008-03-13 한양대학교 산학협력단 단백질 약물전달용 온도 가역성 코아세르베이트 조합 겔
FR2920968B1 (fr) 2007-09-14 2009-11-13 Oreal Procede cosmetique de traitement esthetique et/ou reparateur de la peau
US8697044B2 (en) 2007-10-09 2014-04-15 Allergan, Inc. Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof
US7910134B2 (en) 2007-10-29 2011-03-22 Ayman Boutros Alloplastic injectable dermal filler and methods of use thereof
JP5035900B2 (ja) 2007-11-21 2012-09-26 株式会社アイ・エイチ・アイ マリンユナイテッド 温度分布履歴推定方法
US8394782B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having increased longevity
US20090143348A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Ahmet Tezel Polysaccharide gel compositions and methods for sustained delivery of drugs
US8394784B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery
FR2924615B1 (fr) 2007-12-07 2010-01-22 Vivacy Lab Hydrogel cohesif biodegradable.
US9161970B2 (en) 2007-12-12 2015-10-20 Allergan, Inc. Dermal filler
AU2008345068A1 (en) 2007-12-26 2009-07-09 Mark A. Pinsky Collagen formulations for improved skin care
US20090291986A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Apostolos Pappas Composition and method of treating facial skin defect
US20090297632A1 (en) 2008-06-02 2009-12-03 Waugh Jacob M Device, Methods and Compositions to Alter Light Interplay with Skin
WO2010003797A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Novozymes Biopharma Dk A/S Hyaluronic acid for corneal wound healing
US8450475B2 (en) 2008-08-04 2013-05-28 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US20130102563A1 (en) * 2008-08-04 2013-04-25 Allergan, Inc. Dermal filler with lidocaine
ES2658609T3 (es) 2008-09-02 2018-03-12 Tautona Group Lp Hilos de ácido hialurónico y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos, y usos de los mismos
EP2341953B1 (en) 2008-09-04 2018-11-21 The General Hospital Corporation Hydrogels for vocal cord and soft tissue augmentation and repair
GB0816496D0 (en) 2008-09-10 2008-10-15 Zhao Xiaobin Hyaluronic acid cryogel
CN102164606B (zh) 2008-09-30 2014-04-16 电气化学工业株式会社 光稳定化药物组合物
US20100098794A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Armand Gerard Topical anti-wrinkle and anti-aging moisturizing cream
US20100111919A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Tyco Healthcare Group Lp Delayed gelation compositions and methods of use
WO2010053918A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Hancock Jaffe Laboratories, Inc. Composite containing collagen and elastin as a dermal expander and tissue filler
NZ631218A (en) 2008-11-07 2016-03-31 Klox Technologies Inc Combination of an oxidant and a photoactivator for the healing of wounds
FR2938187B1 (fr) 2008-11-07 2012-08-17 Anteis Sa Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur
ITRM20080636A1 (it) 2008-11-28 2010-05-29 Univ Palermo Procedimento per la produzione di derivati funzionalizzati dell acido ialuronico e relativi idrogeli.
US20100136070A1 (en) 2008-12-03 2010-06-03 Jakk Group, Inc. Methods, devices, and compositions for dermal filling
SE533818C2 (sv) 2009-02-04 2011-01-25 Roxtec Ab Excentrisk del av en rör- eller kabelgenomföring
ES2662064T3 (es) 2009-03-30 2018-04-05 Scivision Biotech Inc. Método para producir ácido hialurónico reticulado
EP2413894B1 (en) 2009-04-02 2017-01-04 Allergan, Inc. Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation
US9371402B2 (en) 2009-04-09 2016-06-21 Scivision Biotech Inc. Method for producing cross-linked hyaluronic acid
KR101453601B1 (ko) 2009-05-29 2014-10-22 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트 주입으로 인한 피부 반응 감소를 위한 필러와 아드레날린 수용체 작용제의 주사가능한 조합
IT1395392B1 (it) 2009-08-27 2012-09-14 Fidia Farmaceutici Geli viscoelastici come nuovi filler
US8657795B2 (en) 2009-12-30 2014-02-25 Cook Medical Technologies Llc Vascular port
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US20110171311A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie, Sas Stable hydrogel compositions including additives
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
US20110171286A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan, Inc. Hyaluronic acid compositions for dermatological use
DE102010009460A1 (de) 2010-02-26 2011-09-01 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Übermittlung mehrerer medizinischer Bilddatensätze und System zur Verwaltung von Bilddatensätzen
CA2792729C (en) 2010-03-12 2016-06-28 Allergan Industrie, Sas Fluid compositions for improving skin conditions
EP2550027B2 (en) 2010-03-22 2019-03-20 Allergan, Inc. Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation
US8697057B2 (en) 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8883139B2 (en) 2010-08-19 2014-11-11 Allergan Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8889123B2 (en) 2010-08-19 2014-11-18 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US9005605B2 (en) 2010-08-19 2015-04-14 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
EP2979709B1 (en) 2010-10-20 2017-08-02 Allergan Holdings France S.A.S. Threads of cross-linked hyaluronic acid and use thereof
US9299476B2 (en) 2010-10-22 2016-03-29 Newsouth Innovations Pty Limited Polymeric material
FR2968306B1 (fr) 2010-12-06 2014-02-28 Teoxane Procede de preparation d'un gel reticule
FR2968305B1 (fr) 2010-12-06 2014-02-28 Teoxane Procede de preparation d'un gel reticule
US20120142628A1 (en) * 2010-12-07 2012-06-07 Allergan, Inc. Methods for treating crepitus
US8793408B2 (en) 2010-12-21 2014-07-29 Nikon Corporation Electronic device and program
EP2678049A1 (en) 2011-02-22 2014-01-01 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA In situ formation of a filler
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
US20130096081A1 (en) 2011-06-03 2013-04-18 Allergan, Inc. Dermal filler compositions
CN107412002A (zh) 2011-06-03 2017-12-01 阿勒根公司 包括抗氧化剂的皮肤填充剂组合物
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
US20130116190A1 (en) 2011-09-06 2013-05-09 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for tissue engineering
US20130244943A1 (en) 2011-09-06 2013-09-19 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
US20130116411A1 (en) 2011-09-06 2013-05-09 Allergan, Inc. Methods of making hyaluronic acid/collagen compositions
US20140011980A1 (en) 2012-07-03 2014-01-09 Allergan, Inc. Methods for sterilizing compositions and resulting compositions
US9627808B2 (en) 2015-04-13 2017-04-18 Tyco Electronics Brasil Ltda One piece connector with integral latching members

Also Published As

Publication number Publication date
SI2323617T1 (sl) 2017-07-31
DK2323617T3 (en) 2017-04-24
PL2323617T3 (pl) 2017-08-31
US20100028437A1 (en) 2010-02-04
US20140213546A1 (en) 2014-07-31
US20190076579A1 (en) 2019-03-14
US10485896B2 (en) 2019-11-26
CA2944734C (en) 2018-12-18
EP3205332A1 (en) 2017-08-16
CA3209175A1 (en) 2010-02-11
US9089517B2 (en) 2015-07-28
US20120172328A1 (en) 2012-07-05
CN102170855B (zh) 2013-04-24
MX342613B (es) 2016-10-06
EP3988082A1 (en) 2022-04-27
EP2323617A1 (en) 2011-05-25
US20130041039A1 (en) 2013-02-14
CA2732788C (en) 2017-01-10
US9089519B2 (en) 2015-07-28
CN102170856B (zh) 2013-05-22
BRPI0917588B1 (pt) 2018-03-13
CY1118281T1 (el) 2017-06-28
DK2674147T3 (da) 2020-03-30
HK1156883A1 (zh) 2012-06-22
AU2009278884B2 (en) 2013-07-04
US20150297790A1 (en) 2015-10-22
PT2326302T (pt) 2016-11-02
US20190350832A1 (en) 2019-11-21
US20150045321A1 (en) 2015-02-12
US10391202B2 (en) 2019-08-27
JP2011529762A (ja) 2011-12-15
US20180000992A1 (en) 2018-01-04
PL2326302T3 (pl) 2017-01-31
PL2674147T3 (pl) 2020-11-16
CA3112106A1 (en) 2010-02-11
CA3112106C (en) 2023-10-17
RU2496473C2 (ru) 2013-10-27
JP2014237719A (ja) 2014-12-18
BRPI0917573B1 (pt) 2018-03-13
ES2599763T3 (es) 2017-02-03
US20140148406A1 (en) 2014-05-29
US20100028438A1 (en) 2010-02-04
EP2323617B1 (en) 2017-01-18
HUE048366T2 (hu) 2020-08-28
US20110118206A1 (en) 2011-05-19
US10328180B2 (en) 2019-06-25
US20140213547A1 (en) 2014-07-31
CA3023168A1 (en) 2010-02-11
CA3023168C (en) 2021-05-04
AU2009278883A1 (en) 2010-02-11
US20130041038A1 (en) 2013-02-14
JP5670900B2 (ja) 2015-02-18
MX2011001322A (es) 2011-07-29
KR20110043730A (ko) 2011-04-27
US11020512B2 (en) 2021-06-01
EP2674147B1 (en) 2020-01-01
US8822676B2 (en) 2014-09-02
US20210283313A1 (en) 2021-09-16
US20190134275A9 (en) 2019-05-09
EP3662889A1 (en) 2020-06-10
SG10201505441TA (en) 2015-08-28
HUE031483T2 (hu) 2017-07-28
RU2011107877A (ru) 2012-09-10
BRPI0917588A2 (pt) 2017-07-11
ES2622708T3 (es) 2017-07-07
SI2326302T1 (sl) 2017-01-31
EP2674147A1 (en) 2013-12-18
DK2326302T3 (en) 2016-11-14
US20190076580A1 (en) 2019-03-14
US9238013B2 (en) 2016-01-19
KR101672562B1 (ko) 2016-11-03
MX2011001321A (es) 2011-03-25
JP2014237718A (ja) 2014-12-18
WO2010015900A1 (en) 2010-02-11
US20200086009A1 (en) 2020-03-19
US20220313870A1 (en) 2022-10-06
US20190343990A1 (en) 2019-11-14
US20130131011A1 (en) 2013-05-23
JP2011529763A (ja) 2011-12-15
US8357795B2 (en) 2013-01-22
SG10202104803SA (en) 2021-06-29
EP2326302B1 (en) 2016-07-27
AU2009278883B2 (en) 2015-08-06
CN103285423B (zh) 2014-11-26
PT2323617T (pt) 2017-04-24
KR20110040966A (ko) 2011-04-20
CY1118821T1 (el) 2018-01-10
US9089518B2 (en) 2015-07-28
JP5670899B2 (ja) 2015-02-18
CA2944734A1 (en) 2010-02-11
ES2780190T3 (es) 2020-08-24
HK1189518A1 (en) 2014-06-13
JP5808848B2 (ja) 2015-11-10
CA2732788A1 (en) 2010-02-11
JP2016000350A (ja) 2016-01-07
US11173232B2 (en) 2021-11-16
US9358322B2 (en) 2016-06-07
CN102170855A (zh) 2011-08-31
CN103285423A (zh) 2013-09-11
RU2496474C2 (ru) 2013-10-27
US8450475B2 (en) 2013-05-28
EP2326302A1 (en) 2011-06-01
US20130244970A1 (en) 2013-09-19
CN102170856A (zh) 2011-08-31
US20160279296A1 (en) 2016-09-29
WO2010015901A1 (en) 2010-02-11
AU2009278884A1 (en) 2010-02-11
RU2011107878A (ru) 2012-09-10
KR101747441B1 (ko) 2017-06-14
CA2732928A1 (en) 2010-02-11
BRPI0917573A2 (hu) 2017-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE031598T2 (hu) Érzéstelenítõ szereket tartalmazó hialuronsav alapú gélek
RU2648450C2 (ru) Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция на основе сшитой гиалуроновой кислоты и гидроксиапатита для применения в пластической хирургии
JP2011529763A5 (hu)
JP2011529762A5 (hu)
KR20210121020A (ko) 고체 입자를 봉입한 히드로겔 조성물
CN115335414B (zh) 高分子量美容组合物
AU2013202365B2 (en) Hyaluronic acid-based gels including anesthetic agents