CN1732022A - 含有丝的支架移植物 - Google Patents

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P·西尼奥雷
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Abstract

本发明提供了包括管腔内支架和移植物的含有丝的支架移植物，其中所述的丝诱导支架移植物与血管壁体内粘连，或否则诱导或促进导致所述支架移植物与血管壁粘连的体内纤维变性反应。本发明还提供了制备和使用这类支架移植物的方法。

Description

含有丝的支架移植物
发明领域
本发明一般涉及药物组合物、方法和装置，更具体地说，本发明涉及支架移植物且特别涉及含有丝的支架移植物和这类支架移植物的制备和使用方法。
发明背景
支架移植物不仅用于保持开放通道、而且用于桥接通过健康血管到健康血管之间的患病脉管系统。支架移植物通常应用为分流腹主动脉瘤(AAA)。简单的说，将支架移植物经导线从股动脉或髂动脉插入并在动脉瘤内展开，从而维持从动脉瘤上可接受(通常为正常的)管径的主动脉到动脉瘤下可接受(通常为正常的)管径的主动脉或髂动脉部分的血流。由此阻止血流进入动脉瘤囊。这种阻止血液的囊中的血液形成血栓且由此动脉瘤内无血液流动，推定使压力降低且由此它倾向于破裂。
尽管目前可得到的支架移植物一般是有用的，但是它们存在许多缺陷。例如，目前的支架移植物易于在该支架移植物区域周围发生持久性渗漏。因此，动脉瘤囊内的压力保持或接近动脉压且仍然存在囊破裂的危险。存在三种常规类型的移植物周围渗漏。第一种类型为支架移植物周围的直接渗漏。这种情况可能因支架移植物与血管壁之间的密封差而从插入时持续发生或可能因失去密封而发展。此外，因为治疗后动脉瘤随时间的改变而生长、萎缩、伸长或缩短，所以这一问题可能因支架移植物相对于动脉瘤的位置或方向的改变而发展。第二种类型的移植物周围渗漏可能因存在从治疗的血管节段延伸出的侧动脉而发生。一旦装置排除了动脉瘤，则血流可以在这些血管内反向流动并持续填充支架移植物周围的动脉瘤囊。第三种类型的移植物周围渗漏可能因装置的关节脱落(就模块装置而言)或因移植物材料内出现孔而发生。血管持续搏动可以使移植物材料摩擦金属支架齿，导致孔形成且最终导致移植物失效。此外，因为治疗后动脉瘤随时间的改变而生长、萎缩、伸长或缩短，所以装置的关节脱落可能因动脉瘤形状的改变而发展。
支架移植物的应用为治疗还仅限于选择的患有动脉瘤的患者。例如，血管内支架为治疗AAA的进步，因为它们可以使得避免使用主要为手术的标准疗法，而这种手术存在显著的发病率、死亡率、长期住院和延长的恢复时间。然而，血管内技术仅可应用于某些患有AAA的患者，这是因为(a)其缺乏通过血管到达目的展开位点的适当入口途径，这阻止了装置的插入和(b)患者解剖所致。
为了有效地排除动脉瘤，移植物材料需要具有一定的强度和耐久性，否则它就会撕裂。一般来说，为了获得这些特性，可以使用常规″外科手术″厚度的聚酯(例如：例如以商品名DACRON销售的聚酯(E.1.DuPont DeNemours和Company，Wilmington，DE)或聚(四氟乙烯)(PTFE))移植物材料。需要这种水平的厚度是为了赋予所述材料足够的强度。材料的厚度使得对递送装置的要求一般在24-27 French(8-9毫米直径)且有时达32French。这需要以手术方式暴露插入部位、通常为股总动脉和限制了这项技术的应用，因为较大的递送装置更难以通过髂动脉操作而到达递送部位。甚至使用较薄的移植物材料的″低轮廓″装置也要求具有手术暴露插入装置的血管的足够大小。如果髂动脉或主动脉极为弯曲(如通常在AAA的情况中)或深度钙化和患病(另一种通常与AAA相关的情况)，那么这种情况可能为治疗禁忌症或尝试治疗失败的原因，这是由于不能使装置到达展开部位或髂动脉可能破裂所致。
支架移植物一般用于桥连从患病区上可接受管径的动脉部分延伸至患病区下可接受管径的动脉部分的患病动脉(通常为动脉瘤)。为了获得长期持续的密封效果，患病区上可接受管径的动脉(″接近颈″)至少应为1.5cm长且没有从其中产生的主分支血管。患病区下可接受管径的动脉("远离颈″)至少应为1.0cm长且没有在1cm长血管内产生的主分支血管。在患病节段任一末端上较短的″颈″、即为倾斜而非圆柱状的颈或小于动脉瘤、而仍然比该位置上的正常血管直径扩大的颈易于发生支架移植物周围密封失效或延缓的移植物周围渗漏。使用目前支架移植物的另一个困难在于随着时间的推移某些装置存在向腹主动脉内远侧迁移的倾向。这类迁移导致装置失效、移植物周围渗漏和血管闭塞。
本发明提供了克服与现存的支架移植物相关的问题的支架移植物。
发明概述
简单的说，本发明提供了含有丝的支架移植物、用于改变或涂敷带有丝的支架移植物的组合物以及这些移植物的制备和使用方法。
本发明在一个方面提供了支架移植物，包括管腔内支架和移植物，其中所述的支架移植物包括丝。这种丝诱导接受支架移植物的宿主体内的反应，其中该反应可以导致所述丝支架移植物和与所述丝支架移植物的丝相邻的宿主组织之间增强的粘连。在不同方面，所述的丝含有丝心蛋白和/或丝胶蛋白。所述的丝可以为天然、未修饰的丝或它可以为化学修饰的丝，例如酰化的丝。然而，不应将这种丝修饰成它消除该丝诱导宿主产生生物反应的能力的这类程度，所述的生物反应可以增加所述支架移植物和与所述支架移植物的丝相邻的宿主体内组织之间的粘连。所述的丝可以来源于任意不同形式的来源，例如来自蚕丝或来自蜘蛛或来自重组来源。可以通过任意不同方式、例如通过使丝交织入移植物或通过使丝与移植物粘连(例如通过粘合剂或通过缝线)使所述丝与移植物连接。所述的丝可以为丝线、编织物、片、粉末等形式。在一个方面关于所述丝在支架移植物上的位置，该丝仅可以与支架的外部连接和/或在另一个方面，该丝可以与支架移植物的远侧区连接以便有助于使那些远侧区与宿主体内的相邻组织固定。在一个方面，多个分离的丝编织物与支架移植物连接。所述的丝可以与支架移植物的支架部分连接和/或与支架移植物的移植物部分连接。
各种支架移植物可以用于本发明范围中，这取决于所需治疗的部位和性质。例如，支架移植物可以为分叉的或管状移植物、圆柱状或锥形、自膨式或气囊-膨胀型、单体或模块化的等。
除丝外，本发明的支架移植物还可以在部分或所有丝上含有涂层，其中该涂层在支架移植物插入宿主后降解，该涂层由此延缓了所述丝与宿主之间的接触。合适的涂料材料包括、但不限于明胶、可降解的聚酯类(例如PLGA、PLA、MePEG-PLGA、PLGA-PEG-PLGA、及其共聚物和掺合物)、纤维素和纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素)、多糖类(例如透明质酸、葡聚糖、葡聚糖硫酸酯、脱乙酰壳多糖)、脂类、脂肪酸类、糖酯类、核酸酯类、聚酐类、聚原酸酯类和聚乙烯醇(PVA)。
在一个方面，本发明含有丝的支架移植物可含有生物活性剂，其中该活性剂从支架移植物中释放且然后诱导插入了支架移植物的宿主体内增强的细胞反应(例如细胞或胞外基质沉积)和/或纤维变性反应。典型的活性剂包括、但不限于博来霉素或其类似物或衍生物、滑石粉、滑石、乙醇、金属铍及其氧化物、硝酸银、铜、丝、二氧化硅、结晶硅酸盐、石英粉和乙烯基氯。典型的聚合物试剂包括聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)、聚氨基甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物、和乙烯基氯的聚合物。所述的活性剂可以为粘合剂，诸如：氰基丙烯酸酯、交联聚(乙二醇)-甲基化胶原蛋白及其衍生物；含有细胞粘着序列的蛋白质，碳水化合物或肽；炎性细胞因子(例如TGFβ、PDGF、VEGF、aFGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6、生长激素、EDGF、CTGF以及肽和非肽激动剂及其类似物和衍生物)；胞外基质成分(例如玻连蛋白、纤连蛋白、硫酸软骨素、层粘连蛋白、透明质酸、弹性蛋白、血纤蛋白、血纤蛋白原、bitronectin、基底膜中发现的蛋白质、fibrosin或胶原蛋白)；聚赖氨酸、脱乙酰壳多糖或N-羧丁基脱乙酰壳多糖；免疫细胞产生的因子(例如白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-6(IL-6)以及肽和非肽激动剂、及其类似物和衍生物、粒细胞-单核细胞集落-刺激-因子(GM-CSM)、单核细胞趋化蛋白、组胺和细胞粘着分子；含有RGD残基序列的天然存在和合成的肽类；骨形态发生蛋白(BMP)(例如BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6或BMP-7)；无机和有机阴离子小分子刺激剂；和能够促进刺激细胞生长的蛋白质合成的DNA和RNA序列。
在一个方面，本发明的支架移植物进一步包括刺激细胞增殖的增殖剂。增殖剂的有代表性的实例包括地塞米松、异维A酸、17-β-雌二醇、己烯雌酚、环孢素A、全反式维A酸(ATRA)、及其类似物和衍生物。
在另一个方面，本发明的支架移植物进一步包括抑制或预防动脉瘤扩张的生物活性剂，诸如：天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase)抑制剂(例如VX-799)；MMP抑制剂(例如巴马司他或马立马司他(MARIMISTAT))；组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)；细胞因子抑制剂(例如氯丙嗪、麦考酚酸、雷帕霉素或1α-羟基维生素D3)；MCP-1拮抗剂(例如nitronaproxen、宾达利或1-α-25二羟基维生素D3)；TNFa拮抗剂或TACE抑制剂(例如E-5531、AZD-4717、糖磷酸肽(glycophosphopeptical)、UR-12715、西洛司特、英夫利昔单抗、香菇多糖或依那西普)；IL-1、ICE和IRAK拮抗剂(例如E-5090、CH-172、CH-490、AMG-719、iguratimod、AV94-88、pralnacasan、ESONARIMOD或氨甲环酸)；趋化因子受体拮抗剂(例如ONO-4128、L-381、CT-112、AS-900004、SCH-C、ZK-811752、PD-172084、UK-427857、SB-380732、vMIP II、SB-265610、DPC-168、TAK-779、TAK-220或KRH-1120)；或抗炎药(例如地塞米松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松及其类似物和衍生物)。
此外，本发明提供了形成含有丝的支架移植物的方法。在仅为列举的不同方面，可以通过使丝交织入移植物使所述丝与支架移植物连接或通过通过粘合剂使丝与支架移植物连接，或通过缝线使所述丝与支架移植物连接。在一个方面，所述的丝仅与支架移植物的外部连接和/或所述的丝与支架移植物的远侧区连接。在一个方面，将所述的丝加入到支架移植物上，其添加量可有效诱导插入了支架移植物的宿主体内的生物反应，其中该生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的细胞基质沉积作用。在一个相关方面，将所述的丝加入到支架移植物上，其添加量可有效诱导插入了支架移植物的宿主体内的生物反应，其中该生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的细胞或胞外基质沉积作用。任选丝的存在诱导增强的生物反应，即比支架移植物上不存在丝的情况下发生的更强的生物反应。
本发明还提供了治疗患有动脉瘤(例如腹、胸或髂主动脉动脉瘤)的患者、绕开血管的患病部分或在血管与另一血管之间(例如动脉至静脉或反之亦然，或动脉至动脉或静脉至静脉)产生交通或通道的方法，使得动脉瘤破裂的危险降低。在一个实施方案中，将支架移植物以受约束(constrained)形式递送入患者(例如通过球囊导管)并在约束装置释放后使其自膨胀入适当位置。该方法使用本发明含有丝的支架移植物。应理解本文所用的″降低破裂的危险″或″防止破裂的危险″指的是破裂的数量、计时或破裂率具有统计学意义的显著下降、但并不指永久性抑制任何破裂。同样，″移植物周围渗漏的危险降低″指的是支架移植物的有效性和/或有效寿命具有统计学意义的显著增加、但并不指永久性或完全使移植物周围渗漏停止。
本发明通过提供涉及含有丝的支架移植物的新组合物、制备方法和装置解决了目前的支架移植物技术的缺陷。本发明进一步提供了如下所公开的其它相关优点。
经参照下面的详细描述和附图后显然可以得出本发明的这些和其它方面。此外，本文列出了更详细描述某些步骤和/或组合物(例如聚合物)的各种参考文献并将这些参考文献的全部内容引入作为参考。
附图简述
图1是有代表性的支架移植物的图解。虚线表示在移植物各端上含有所需活性剂的移植物涂层。
图2是图1中解释的支架移植物的截面图。
图3是本发明带有丝缝线的丝支架移植物的图解，所述的丝缝线以水平、对角线或垂直方式固定于支架移植物。
图4是本发明带有丝缝线的丝支架移植物的图解，所述的丝缝线连接在丝线任一端或两端上，其中该丝从支架移植物延伸一定距离。
图5是表示作为环孢素A浓度的函数的平滑肌细胞增殖的活化％的示意图。
图6是表示未处理的和紫杉醇处理的原代平滑肌细胞对rhPDDF-BB反应的细胞迁移平均数的条线图。
图7是表示接触丝涂敷的血管周围PU薄膜的颈动脉中相对于接触未涂敷的PU薄膜的动脉的肉芽组织面积的条线图。
图8是表示接触丝缝线涂敷的血管周围PU薄膜的颈动脉中相对于接触未涂敷的PU薄膜的动脉的肉芽组织面积的条线图。
图9是表示接触天然和纯化的丝粉并包敷了血管周围PU薄膜的颈动脉中与仅包敷了血管周围PU薄膜的动脉的对照组相比肉芽组织面积的条线图。
图10是表示喷洒了滑石粉并包敷了血管周围PU薄膜与仅包敷了血管周围PU薄膜的对照组的颈动脉内肉芽组织(在1个月和3个月时)面积比较的条线图。
图11是表示插入支架移植物后1个月颈动脉横切面的照片(对照组)(100x)。
图12是表示插入丝覆盖的支架移植物后1个月颈动脉横切面的照片(100x)。
发明详述
                             定义
在开始描述本发明前，首先列出下文所用某些术语的定义对其理解是有帮助的。
″支架移植物″指的是包括移植物或包裹物(由织物、聚合物或其它合适的材料、诸如生物组织组成)的装置，移植物或包裹物维持血管一部分到另一部分的流体(例如血液)流动，和保持身体通道开放和/或支撑移植物或包裹物的血管内台架(scaffolding)或支架(包括可膨胀和充注式支架结构)。移植物或包裹物在支架内编织成、包含在支架腔内和/或位于之间外部。
″纤维化″或″瘢痕形成″指的是纤维组织对损伤或医疗干预形成反应。促进纤维化或瘢痕形成的治疗剂(本文也称作纤维变性或纤维化诱导剂)可以通过一种或多种机制起这类作用，包括：诱导或促进血管发生、刺激结缔组织细胞(诸如成纤维细胞和/或平滑肌细胞)迁移或增殖、诱导ECM(胞外基质)产生和/或促进组织重塑。此外，本发明中所述的大量治疗剂还具有促进组织再生的附加有益性(由相同类型细胞取代受损伤的细胞)。
丝指的是纤维状蛋白且可以获自大量来源，一般为蜘蛛和蚕丝。丝一般含有约75％的实际纤维、称作丝心蛋白和约25％的属于使丝彼此维持的树胶状蛋白的丝胶蛋白。丝体一般极细且几乎有300-900米长。存在几种类型的用于商品丝生产的养驯蚕，然而，家蚕(Bombyx mori)是最常用的且大部分丝来源于这种来源。其它合适的蚕包括蓖麻蚕、日本柞蚕、柞蚕和Antheraea mylitta。将丝加工成生丝线或棉丝。这些方法中的某些包括给所述丝脱胶。生产不同类型丝的步骤可以包括可以除去一定或所有丝胶蛋白的步骤。蜘蛛丝相对更难以获得，然而，重组技术确保了以经济价格获得蜘蛛丝的方法(例如，参见美国专利US6,268,169；US5,994,099；US5,989,894；和US5,728,810，仅以它们作为例举)。生物技术使得研究人员研发了其它丝生产的来源，包括动物(例如山羊)和植物(例如马铃薯)。来自任意这些来源的丝可以用于本发明，不过，在本发明的一个方面，所述的丝并不仅是如美国专利申请US200I/0053931 A1中公开的来源于蜘蛛的丝或遗传改造的蜘蛛丝。在本发明的一个方面，所述的丝并不仅是生物或遗传改造的蜘蛛丝或其衍生物，诸如来源于Nephila clavipes或其遗传改造的拷贝或变体的蜘蛛丝。在本发明的另一个方面的支架移植物不包括任何蜘蛛丝。在另一个方面，本发明支架移植物中存在的低于50％的丝为生物或遗传改造的蜘蛛丝或其衍生物。
生丝线一般缠绕成用于编织或编结的足够强度的丝条。可以通过这种方法生产四种不同类型的丝线：经丝、绉纱、加捻纬丝和加捻单丝。经纱是通过使生丝线预先沿一个方向缠绕且然后使这些线中的两条沿反向缠绕制成的线。绉纱与经纱类似，但更大的程度地缠绕。仅沿一个方向缠绕，两条或多条生丝线制成加捻纬丝。加捻单丝是仅沿一个反向缠绕的单条生丝线。任意这些丝线类型可以用于本发明。
所述的丝可以以丝线、单丝纱、复丝、编织物、粉末以及丝蛋白寡聚体的形式使用。
除生丝线外，可以用于手术闭合术应用的商购丝缝线也可以用于本发明。这类商购丝缝线的实例包括、但不限于那些由Ethicon Inc.(Somerville，NJ)、US SC/David & Geck/Tco(Norwalk，CT)和Suru International(India)销售的产品。
除丝线、纤维和纱外，还可以使用其它形式的丝。商购的丝蛋白购自Parsippany，NJ.的Croda，Inc.且以商品名CROSILK LIQUID(丝氨基酸)、CROSILK 10,000(水解丝)、CROSILK POWDER(粉状丝)和CROSILKQUAT(椰油二铵羟丙基丝氨基酸)销售。商购丝蛋白的另一个实例为购自Netherlands Kordia分部BV的Pentapharm，LTD的丝胶蛋白。对这类丝蛋白混合物的其它详细描述可以在Kim等的转让给Sorenco的美国专利US4,906,460中找到。用于本发明的丝包括天然(生)丝、水解的丝和改性的丝，即进行了化学、机械或蒸汽处理、例如酸处理或酰化的丝(例如，参见美国专利US5,747,015)。然而，如上所述，本发明一个方面的丝不为蜘蛛衍生的丝或遗传改造的蜘蛛丝。本发明另一个可选方面的支架移植物含有诱导组织炎症反应大于蜘蛛丝诱导组织炎症反应的丝。在另一个可选的实施方案中，本发明支架移植物中存在的丝促进组织炎症反应。
用于本发明的丝可以为使该丝与支架移植物连接(例如通过物理方式、机械方式、化学方式或通过涂敷)的任意合适的形式，例如所述的丝可以为基于线或粉末的形式。一般来说，该丝不从插入患者体内后的支架移植物中释放，不过，在某些应用中，需要所述的丝从支架移植物中释放。
此外，所述的丝可以具有任意的分子量。这种分子量可以在一般可以在从发现的天然分子量到典型地可以通过水解天然丝获得的分子量的范围内，其中水解条件的程度和严格性决定产品的分子量。例如，丝粉可以具有约100,000-300,000Da的分子量，而可溶性丝可以具有200-5,000平均(数均或重均)分子量。例如，参见JP-B-59-29199(已审日本专利出版物)中有关可以用于水解丝的条件的描述。
有关丝的讨论可以在下列对比文件中找到，仅以它们为例举：Hinman，M.B等“合成蜘蛛丝：一种模块纤维”(″Synthetic spider silk：a modularfibre″)-《生物技术趋势》(Trends in Biotechnology)，2000，18(9)374-379；Vollrath，F.和Knight，D.P“蜘蛛丝的液晶纺丝”(″Liquid crystallinespinning of spider silk″)-《自然》(Nature)，2001，410(6828)541-548；和Hayashi，C.Y.等“蜘蛛丝蛋白序列、结构和机械特性相关性的推定”(″Hypotheses that correlate the sequence，structure，和mechanical propertiesof spider silk protein″)-《国际生物大分子杂志》(Int.J.Biol.Macromolecules)，1999，24(2-3)，265-270；和美国专利US6,427,933。
用于本发明的丝用以产生或诱导接受支架移植物的宿主的生物反应。在一个方面，所述的丝用于诱导纤维变性反应，使得在邻近支架移植物处发生瘢痕形成。为了达到这种程度，所述的丝为非生物相容性的。
如上所述，本发明提供了涉及含有丝的支架移植物的组合物、方法和装置，其中丝的存在显著增加了支架移植物的成功和应用。下文更详细地描述的是构建含有丝的支架移植物的方法、生产与血管壁粘连的含有丝的支架移植物的组合物和方法以及这类支架移植物的使用方法。
支架移植物
如上所述，支架移植物为包括移植物或包裹物的装置，所述的移植物或包裹物维持血管一部分到另一部分或从一条血管到另一条血管的流体(例如血液)流动和保持身体通道开放和/或支撑移植物或包裹物的血管内台架或支架。附图1和2中解释了一种有代表性的支架移植物。
支架的移植物部分可以由织物、聚合物或其它合适的材料、诸如生物组织组成。合适的移植物材料的有代表性的实例包括由聚合纤维制成的织物(包括：例如编织和非编织材料)。用于织物的聚合纤维可以由各种聚合物形成，包括：例如尼龙；丙烯腈聚合物和共聚物(商购，例如商品名为ORLON(E.1.DuPont De Nemours和Company，Wilmington，DE))；聚酯类(商购，例如商品名为DACRON(E.I.DuPont De Nemours和Company))；和聚(四氟乙烯)(商购，例如商品名为TEFLON(E.I.DuPont De Nemours和Company))。移植物材料的其它有代表性的实例包括非织物，诸如膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)。移植物或包裹物在支架内编织成、包含在支架腔内和/或位于支架外部。
下列文献中更具体地描述了支架移植物有代表性的实例和这类移植物的制备和使用方法：美国专利US5,810,870，标题为“管腔内支架移植物”(″Intraluminal Stent Graft″)；美国专利US5,776,180，标题为“分叉的腔内假体”(″Bifurcated Endoluminal Prosthesis″)；美国专利US5,755,774，标题为“双稳定腔移植物内用假体”(″Bistable Luminal GraftEndoprosthesis″)；美国专利US5,735,892和US5,700,285，标题为“管腔内支架移植物”(″Intraluminal Stent Graft″)；美国专利US5,723,004，标题为“膨胀型支持性腔内移植物”(″Expandable Supportive EndoluminalGrafts″)；美国专利US5,718,973，标题为“管状腔内移植物”(″TubularIntraluminal Graft″)；美国专利US5,716,365，标题为“分叉的腔内假体”(″Bifurcated Endoluminal Prosthesis″)；美国专利US5,713,917，标题为“用于植入血管的仪器和方法”(″Apparatus and Method for Engrafting aBlood Vessel″)；美国专利US5,693,087，标题为“用于修复腹主动脉瘤的方法”(″Method for Repairing an Abdominal Aortic Aneurysm″)；美国专利US5,683,452，标题为“用于修复腹主动脉瘤的方法”(″Method forRepairing an Abdominal Aortic Aneurysm″)；美国专利US5,683,448，标题为“管腔内支架和移植物”(″Intraluminal Stent and Graft″)；美国专利US5,653,747，标题为“腔移植物内用假体及其制备”(″Luminal GraftEndoprosthesis and Manufacture Thereof″)；美国专利US5,643,208，标题为“用于修复腹主动脉瘤的气囊装置”(″Balloon Device of Use in Repairingan Abdominal Aortic Aneurysm″；美国专利US5,639,278，标题为“膨胀型支持性分叉的腔内移植物”(″Expandable Supportive BifurcatedEndoluminal Grafts″)；美国专利US5,632,772，标题为“膨胀型支持性分支腔内移植物”(″Expandable Supportive Branched EndoluminalGrafts″)；美国专利US5,628,788标题为“自膨式腔内支架-移植物”(″Self-Expanding Endoluminal Stent-Graft″)；美国专利US5,591,229，标题为“用于修复腹主动脉瘤的主动脉移植物”(″Aortic Graft for Repairingan Abdominal Aortic Aneurysm″)；美国专利US5,591,195，标题为“用于植入血管的仪器和方法”(″Apparatus and Method for Engrafting a BloodVessel″)；美国专利US5,578,072，标题为“用于修复腹主动脉瘤的主动脉移植物和仪器”(″Aortic Graft and Apparatus for Repairing an AbdominalAortic Aneurysm″)；美国专利US5,578,071，标题为“主动脉移植物”(″AorticGraft″)；美国专利US5,571,173，标题为“修复身体通道的移植物”(″Graft to Repair a Body Passageway″)；美国专利US5,571,171，标题为“用于修复体内动脉的方法”(″Method for Repairing an Artery in aBody″)；美国专利US5,522,880，标题为“用于修复腹主动脉瘤的方法”(″Method for Repairing an Abdominal Aortic Aneurysm″)；美国专利US5,405,377，标题为“腔内支架”(″Intraluminal Stent″)；美国专利US5,360,443，标题为“用于修复腹主动脉瘤的主动脉移植物”(″Aortic Graft forRepairing an Abdominal Aortic Aneurysm″)；美国专利US6,488,701，标题为“带有薄壁移植物成分的支架-移植物和制备方法”(″Stent-graftassembly with thin-walled graft component and method of manufacture″)；美国专利US6,482,227，标题为“具有改善的身体血管内结合的支架移植物”(″Stent graft having improved attachment within a body vessel″)；美国专利US6,458,152，标题为“单一和分叉腔的卷曲片状移植物以及制备方法和应用”(″Coiled sheet graft for single and bifurcated lumens andmethods ofmaking and use″)；美国专利US6,451,050，标题为“支架移植物和方法”(″Stent graft and method″)；美国专利US6,395,018标题为“桥连接近多条分支血管之一的主要血管中的缺损的血管内移植物和方法”(″Endovascular graft and process for bridging a defect in a main vesselnear one of more branch vessels″)；美国专利US6,390,098，标题为“使用分支血管的经皮分流术”(″Percutaneous bypass with branching vessel″)；美国专利US6,361,637，标题为“制备耐纽结的支架-移植物的方法”(″Method of making a kink resistant stent-graft″)；美国专利US6,348,066，标题为“模块腔内支架-移植物及其使用方法”(″Modular endoluminalstent-grafts and methods for their use″)；美国专利US6,344,054，标题为“包括支架和其上的移植物覆盖物的腔内假体以及用于其展开的系统和方法”(″Endoluminal prosthesis comprising stent and overlying graft cover，andsystem and method for deployment thereof)；美国专利US6,325,820，标题为“具有外骨架的卷曲片状支架-移植物”(″Coiled-sheet stent-graft withexo-skeleton″)；美国专利US6,322,585，标题为标题为“具有可滑动的外骨架的卷曲片状支架-移植物”(″Coiled-sheet stent-graft with slidableexo-skeleton″)；美国专利US6,319,278，标题为“用于治疗血管异常的隐蔽形装置”(″Low profile device for the treatment of vascularabnormalities″)；美国专利US6,296,661标题为“自膨式支架-移植物”(″Self-expanding stent-graft″)；美国专利US6,245,100，标题为“制备自膨式支架-移植物的方法”(″Method for making a self-expandingstent-graft″)；美国专利US6,238,432，标题为“用于治疗腹主动脉瘤的支架移植物”(″Stent graft device for treating abdominal aortic aneuryms″；美国专利US6,214,039，标题为“覆盖的管腔内支架和装配方法”(″Covered endoluminal stent and method of assembly″)；美国专利US6,168,610，标题为“腔内排除主动脉瘤的方法”(″Method for endoluminallyexcluding an aortic aneuryms″)；美国专利US6,165,213，标题为“装配腔内假体的系统和方法”(″System and method for assembling anendoluminal prosthesis″)；美国专利US6,165,210标题为“自膨式螺旋状血管内支架和支架-移植物”(″Self-expandable helical intravascular stentand stent-graft″)；美国专利US6,143,022，标题为“具有双重构型的移植物成分的支架-移植物组合和制备方法”(″Stent-graft assembly with dualconfiguration graft component和method of manufacture″)；美国专利US6,123,722，标题为“缝合的支架移植物及其制造方法”(″Stitched stentgraft and methods for their fabrication″)；美国专利US6,117,167，标题为“腔内假体和连接系统”(″Endoluminal prosthesis and system forjoining″)；美国专利US6,099,559，标题为“带有封端的腔内支持部件”(″Endoluminal support assembly with capped ends″)；美国专利US6,042,605，标题为“耐纽结的支架-移植物(″Kink resistant stent-graft″)；美国专利US6,015,431，标题为“带有抗渗漏的密封物的腔内支架-移植物”(″Endolumenal stent-graft with leak-resistant seal″)；美国专利US5,957,974，标题为“带有编织的聚合物套的支架移植物”(″Stent graft withbraided polymeric sleeve″)；美国专利US5,916,264，标题为“支架移植物”(″Stent graft″)；美国专利US5,906,641，标题为“分叉的支架移植物”(″Bifurcated stent graft″)；美国专利US5,891,191，标题为“钴-铬-铝合金支架和支架-移植物”(″Cobalt-chromium-molybdenum alloy stentand stent-graft″)；美国专利US5,824,037，标题为“n模块管腔内假体构造和方法”(″Modular intraluminal prostheses construction and methods″)；美国专利US5,824,036，标题为“用于管腔内移植物和装置的支架及其递送和装配方法”(″Stent for intraluminal grafts和device和methods fordelivering and assembling same″)；美国公开号US2003/0120331；US2003/120338；和US2003/0125797；美国专利US6,334,867；和PCT公开号WO 99/37242。
                        丝支架移植物
本发明在一个方面提供了固定有丝的支架移植物。基本的支架移植物可以为上述任意支架移植物或任意其它相似的支架移植物。存在于支架移植物上的丝诱导支架移植物与体内支架移植物相邻的组织之间增强的纤维变性反应。因此，在一个方面，所述的丝具有在接触哺乳动物时诱导炎症反应的特征。在另一个方面，所述的丝具有诱导接触该丝的动物细胞和/或胞外基质沉积反应的特征。即缺乏丝的支架移植物可以在相邻组织与支架移植物之间产生″正常″的粘连，而在丝存在下，同样的支架/移植物能够通过例如对存在的丝增强的沉积反应产生增强的粘连。在本发明的一个方面，所述的丝不包括无法诱导增强的纤维变性反应的丝。
不过，所述的丝可以为任意形式或形状，例如片、粉末、线、编织物、细丝、纤维、薄膜、泡沫等。在某些实施方案中，所述的丝可以为线或粉末形状。尽管下列的讨论主要就线而言，但是相同的原理和教导也可以应用于其它形式和形状的丝。
含有丝的线一般直径为1nm-3mm大小，不过，可以使用其它大小且也是有效的。这些线可以为单线(单丝)、多线(复丝)、编织物、编织线或编结线。可以″照原样″使用这些线或可以将它们进一步加工成编织(knitted)或编结(woven)材料，然后使其与支架移植物连接。可以将这些线制成使得存在纤维从线中突出的形式。这些突出的纤维进一步增加了接触表面积，由此在将支架移植物插入宿主后增强了生物反应。从线中突出的纤维可以与所述的线材料具有相同的组成或它们可以包括不同于所述线材料的组成。
正如下文进一步详细讨论的，可以通过任意许多方法使所述的丝与支架移植物固定，合适的方法包括、但不限于使所述丝交织移植物、使所述丝交织入支架结构、通过纽结或缝合在支架结构周围使所述丝与支架连接、通过粘合剂使所述丝与支架移植物连接和使用一种或多种缝合线将所述丝″缝合″在支架移植物上。在一个方面，使多个分离的丝编织物或丝线与支架移植物连接。
所述的丝自身可以为例如获自蚕丝或蜘蛛的天然丝。另一方面，所述的丝可以为重组丝或化学修饰的丝(例如酰化的丝)。在另一个方面，所述的丝可以为商购的丝缝线。在一个方面，所述的丝包括属于天然丝成分的丝心蛋白。在另一个方面，所述的丝包括也为天然丝成分的丝胶蛋白。
在一个实施方案中，所述的丝仅与支架移植物的外部固定。在另一个实施方案中，所述的丝与支架移植物的远侧区固定。所述的丝可以与支架移植物的支架部分连接或可以与支架移植物的移植物部分连接或可以既与支架移植物的支架连接又与支架移植物的移植物连接。
丝线可以位于不同构型的支架-移植物上，可以使所述支架-移植物的外部得到部分或完全覆盖。正如图3中所示，这些丝线可以连接在支架-移植物各端周围。这些丝线可以沿支架移植物呈带状连接。连接可以以垂直、水平或对角线方式进行。随支架移植物具体设计的不同，聚合物丝线可以与支架移植物装置的支架部分或移植物部分连接。备选地或此外，可以使丝线从支架移植物中延伸出一定距离。例如，正如附图4中所示，仅丝线的一端可以与支架移植物规定，由此使丝线的另一端远离移植物延伸。另一方面，丝线的两端均与支架移植物固定，不过，丝线的中部不与支架移植物固定，而丝线的各端以足够短的距离彼此固定，使得中部可自由地远离支架移植物延伸。
在另一个实施方案中，丝线的各端均可以与支架移植物连接和/或沿丝线的一点或多点可以与支架移植物连接。在另一个实施方案中，丝线的各端不与支架移植物连接。而沿丝线的一点或多点与支架移植物。在另一个实施方案中，可以将丝线制成预成型的结构(例如网状、成圈的束状等)，然后使其与支架移植物连接。
本发明在一个方面提供了含有丝的支架移植物，其中所述的丝存在于支架移植物上，其用量可有效诱导插入了支架移植物的宿主体内的生物反应。所述的生物反应表现为放置了支架移植物的动脉瘤破裂的危险下降。在另一个方面，所述的生物反应表现为移植物周围渗漏减少。含有丝的支架移植物增强的有效性可能因所述的丝诱导支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的细胞沉积作用所致。细胞增殖和/或胞外基质分泌随时间的推移而发展而形成细胞或非细胞基质，更为通常的称作纤维变性组织(即由成纤维细胞、平滑肌细胞和胞外基质成分诸如胶原蛋白组成的组织)，它可以将支架-移植物维持在血管内的适当位置上和/或起部分或全部填充动脉瘤的作用。
所述的支架移植物除包括丝外，还可以包括某些或所有丝的涂层。这种涂层在支架移植物插入宿主后的一定时间期限内可以降解或溶解。存在的涂层起延缓所述丝与宿主接触的作用。用于该目的的适当涂层材料包括、但不限于明胶、可降解的聚酯类(例如PLGA、PLA、MePEG-PLGA、PLGA-PEG-PLGA、其共聚物和掺合物)、纤维素和纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素)、多糖类(例如透明质酸、葡聚糖、葡聚糖硫酸酯、脱乙酰壳多糖)、脂类、脂肪酸类、糖酯类、核酸酯类、聚酐类、聚原酸酯类和聚乙烯醇(PVA)。例如，在本发明的一个实施方案中，所述的丝上涂敷有物理屏障。这类屏障可以包括生物可降解材料，诸如明胶。PLGA/MePEG薄膜、PLA、聚乙二醇等。就PLGA/MePEG而言，一旦PLGA/MePEG开始与血液接触，则MePEG就会从PLGA中溶出，使通道通过PLGA达到丝的下层。然后接触的丝层可用于启动其生物活性。
在另一个实施方案中，支架移植物可以包括进一步包括丝的聚合物或非聚合物涂层。所述的丝可以为线、短纤维、颗粒或其组合的形式。
在另一个实施方案中，支架移植物可以包括与支架移植物连接的聚合纤维、纱或线。这些纤维可以由非丝的聚合物组成。可以使用的聚合物包括、但不限于：聚酯类，诸如DACRON、PTFE、尼龙、聚(乙烯)、聚(丙烯)；或可降解的聚酯类(例如PLGA、PCL和聚(二噁烷酮))。这些纤维可以带有包括在聚合纤维或纱中的一条或多条丝线。在另一个实施方案中，这些线、纤维或纱上可以涂敷有聚合物或非聚合物载体，该聚合物或非聚合物载体进一步含有丝纤维、线或颗粒。所述的聚合物载体可以为降解或不可降解的。可以使用的聚合物载体和非聚合物载体的实例如下所述。
此外或在不含如上所述的涂层的情况中，本发明含有丝的支架移植物可以进一步包括能够诱导插入了支架移植物的宿主体内纤维变性反应的生物活性剂。例如所述的生物活性剂可以诱导增强的细胞沉积反应和/或增强的细胞基质沉积作用。典型的活性剂包括博来霉素和类似物和衍生物。其它有代表性的实例包括滑石粉、滑石、乙醇、金属铍及其氧化物、铜、丝、硝酸银、石英粉、结晶硅酸盐和二氧化硅。可以使用的其它活性剂包括：胞外基质成分；玻连蛋白；纤连蛋白；硫酸软骨素；层粘连蛋白；透明质酸；弹性蛋白；血纤蛋白；血纤蛋白原；bitronectin；基底膜中发现的蛋白质；fibrosin；胶原蛋白；聚赖氨酸；乙烯基氯；聚氯乙烯；聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)；聚氨基甲酸酯；聚酯(例如DACRON)和炎性细胞因子，诸如TGFβ、PDGF、VEGF(包括VEGF-2、VEGF-3、VEGF-A、VEGF-B和VEGFC)、aFGF、bFGF、TNFa、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6、生长激素、EDGF(表皮生长因子)和CTGF(结缔组织生长因子)及其类似物和衍生物；和粘合剂，诸如氰基丙烯酸酯或交联聚(乙二醇)-甲基化胶原蛋白组合物，诸如CT3(Cohesion Technologies，Palo Alto，CA)。其它活性剂包括含有RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)残基序列的天然存在或合成肽类和由免疫细胞产生的因子，诸如白细胞介素-2(IL-2)；白细胞介素-4(IL-4)；白细胞介素-1(IL-1)；白细胞介素-8(IL-8)；白细胞介素-6(IL-6)；粒细胞-单核细胞集落-刺激-因子(GM-CSM)；单核细胞趋化蛋白；组胺和细胞粘着分子，包括整联蛋白；和骨形态发生分子，包括BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(Vgr-1)、BMP-7(0P-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15和BMP-16。在它们中，BMP′s、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6和BMP-7具有特定的应用。其它实例包括上述因子的肽和非肽激动剂及其类似物和衍生物、蛋白质、碳水化合物和含有细胞粘着序列的肽类、无机或有机阴离子小分子刺激剂和促进刺激细胞生长的蛋白质合成的DNA或RNA序列。
此外或在不含如上所述的涂层的情况中，本发明含有丝的支架移植物可以进一步包括生物活性剂，其中所述的活性剂诱导插入了支架移植物的宿主体内增强的细胞增殖反应。刺激细胞增殖的活性剂的有代表性的实例包括、但不限于地塞米松、异维A酸、17-β-雌二醇、己烯雌酚、环孢素A和全反式维A酸(ATRA)及其类似物和衍生物。
在本发明的另一个方面，所述的生物活性剂可以起抑制导致动脉瘤内组织破裂的过程的作用，从而可以延缓或防止动脉瘤扩张。这类治疗剂的实例包括、但不限于天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂(例如VX-799)、MMP抑制剂(例如巴马司他，也称作BB-94和马立马司他(均购自British Biotech，UK)和TIMP′s(组织基质金属蛋白酶抑制剂))、细胞因子抑制剂(例如氯丙嗪、麦考酚酸、雷帕霉素、1α-羟基维生素D3)、MCP-1拮抗剂(例如nitronaproxen、宾达利、1-α-25二羟基维生素D3)、TNFa拮抗剂/TACE抑制剂(例如E-5531、AZD-4717、糖磷酸肽、UR-12715、西洛司特、英夫利昔单抗、香菇多糖和依那西普)、IL-1、ICE和IRAK拮抗剂(例如E-5090、CH-172，CH-490、AMG-719、iguratimod、AV94-88、pralnacasan、艾那莫德和氨甲环酸)、趋化因子受体拮抗剂(例如ONO-4128、L-381、CT-112、AS-900004、SCH-C、ZK-811752、PD-172084、UK-427857、SB-380732、vMIP II、SB-265610、DPC-168、TAK-779、TAK-220和KRH-1120)和抗炎药(例如地塞米松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲泼尼龙、曲安西龙和倍他米松)或及其类似物和衍生物。这些生物活性剂可以单独使用或联用或可以将其单独或以组合方式放置在支架-移植物内的不同点上且可以应用起预防动脉瘤扩张的治疗剂作用的其它活性剂，这对本领域技术人员而言应是显而易见的。
在本发明的其它方面，含有丝的支架移植物可以包括适合于含有和释放治疗剂的聚合物载体。合适的聚合物载体和治疗剂如下所述。
在某些实施方案中，所述的聚合物载体包括含有一种或多种疏水化合物(例如治疗剂)的区域、袋或颗粒。例如，在本发明的一个实施方案中，可以将疏水化合物掺入基质，随后将该基质掺入聚合物载体。在这方面可以使用各种基质，包括：例如，碳水化合物和多糖类，诸如淀粉、纤维素、葡聚糖、甲基纤维素、脱乙酰壳多糖和透明质酸；和蛋白质或多肽类，诸如清蛋白、胶原蛋白和明胶。在可选的实施方案中，疏水化合物可以包含在疏水芯内且该芯包含在亲水壳内。这些和其它载体和治疗剂在下一部分中讨论。
如上所述，支架移植物可以为适合于所用医疗目的的任意类型或构型。在本发明各种典型的方面，所述的支架移植物为分叉的，所述的支架移植物为管状移植物，所述的支架移植物为圆柱状，所述的支架移植物为自膨式；和/或所述的支架移植物为气囊膨胀型。
在一个方面，本发明的支架移植物为无菌的。可以将许多药物制成无菌的且该标准由USP XXII<1211>定义。在该实施方案中，可以通过工业上可接受的和USP XXII<1211>中所列的多种方式进行灭菌，包括气体灭菌或电离放射。可以保持即所谓的也在USP XXII<1211>中定义的所谓无菌操作。用于气体灭菌法的可接受的辐射类型包括例如来自钴60源的γ和电子束。γ辐射的典型剂量为2.5MRad。
制备丝支架移植物的方法
丝可以以任意支架移植物与该丝产生固定结合的方式与支架移植物连接。正如下文进一步具体描述的，这种″结合″可以为化学键，但也可以为机械性结合。尽管下文的描述就丝线而言，但是相同的技术可以施加其它构型的丝。
所述的聚合物丝线可以以导致支架-移植物外部部分或全部得到覆盖的各种构型的形式与支架-移植物连接。正如图3中所示，这些丝线可以连接在支架-移植物各端周围。连接可以以垂直、水平或对角线方式进行。随支架移植物具体设计的不同，聚合物丝线可以与支架移植物装置的支架部分或移植物部分连接。
在一个实施方案中，当移植物位于支架外侧时，优选的连接方法是使丝线与移植物连接。在另一个实施方案中，当支架位于移植物外部时，优选的连接方法是使丝线与支架连接。丝线可以在单点上与支架移植物连接或它们可以在多点上与支架移植物连接。此外，丝线可以与最终位于动脉瘤内的支架移植物的中心部分连接。还能够使用所有上述连接方法的组合。
可以通过使用下列典型方法中的任意一种或组合使丝线与移植物和/或支架材料结合：使用粘合剂；热熔接；缝缀；包扎；编织；纽结；成环。在一个方面，将粘合剂用于使丝与支架移植物固定。在另一个方面，将热熔接用于使丝与支架移植物固定。在另一个方面，将缝缀用于使丝与支架移植物固定。在另一个方面，将包扎用于使丝与支架移植物固定。在另一个方面，将编织用于使丝与支架移植物固定。在另一个方面，将纽结用于使丝与支架移植物固定。在另一个方面，将成环用于使丝与支架移植物固定。
在另一个方面，将所述的丝编织或编结成片或管状结构，然后使其与支架移植物结构的外部连接。这种覆盖物可以覆盖支架移植物的完整外部或它可以覆盖支架移植物的一个或多个特定的部分。在一个实施方案中，使这种覆盖物与支架移植物固定。可以通过将覆盖物与支架移植物结构纽结或缝合、通过使用粘合剂将其与支架移植物结构固定或上述方法的组合来连接它。在另一个实施方案中，不将这种覆盖物固定在支架移植物上，而将其简单地作为支架移植物结构上的外层覆盖物放置。
在一个方面，所述的支架移植物上可以涂敷有含有丝的混悬剂、溶液或乳剂。合适的乳剂或混悬剂的实例包括商购丝粉(例如购自SilkBiochemivcal Co.，Ltd(China)，Nantong Dongchang Chemical Industrial Co，Ltd.(China)和Wuxi Smiss Technology Co，Ltd.(China)的丝粉)的形成溶液或乳剂的含水制品。优选乳剂含有约5-50wt.％的固体。
在一个实施方案中，所述的丝线上可以涂敷有延迟使丝与周围组织和血液接触所需时间的材料。这使得可以在不考虑因丝线导致的血栓形成的情况下放置支架移植物。在一个方面，涂层材料在支架展开过程中降解或溶解，而在另一个方面，涂层材料在植入支架移植物后降解或溶解。这些涂层材料可以为聚合的或非聚合的。涂层材料的实例包括、但不限于明胶、可降解的聚酯类(例如PLGA、PLA、MePEG-PLGA、PLGA-PEG-PLGA、其共聚物和掺合物)、纤维素和纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素)、多糖类(例如透明质酸、葡聚糖、葡聚糖硫酸酯、脱乙酰壳多糖)、脂类、脂肪酸类、糖酯类、核酸酯类、聚酐类、聚原酸酯类和PVA。
可以在与支架移植物连接前涂敷丝线或一旦将丝线与支架移植物连接就涂敷丝线。这一过程可以通过使用喷雾涂层或浸渍涂层法来进行。
在另一个实施方案中，可以将丝颗粒掺入聚合物或非聚合物载体，然后将其涂敷在支架移植物上。所述的聚合物载体可以为降解的或不可降解的。可以使用的聚合物载体和非聚合物载体的实例如下所述。
在一个实施方案中，可以将丝颗粒或丝纤维加入到聚合物或非聚合物载体的溶液中。载体溶液在加入了丝颗粒或丝纤维时形成混悬剂。可以通过浸渍、涂漆或喷雾将该混悬剂涂布在支架移植物的全部或部分上。
在另一个实施方案中，所述的支架移植物可以包括与支架移植物连接的聚合纤维、纱或丝线。这些纤维由非丝的聚合物组成，诸如：例如DACRON、PTFE、尼龙、聚(乙烯)、聚(丙烯)或可降解的聚酯类(例如PLGA、PCL和聚(二噁烷酮))。这些纤维可以带有包括在聚合纤维或纱内的一条或多条丝线。在另一个实施方案中，丝线、纤维或纱上可以涂敷有聚合物或非聚合物载体，该聚合物或非聚合物载体进一步含有丝纤维、线或颗粒。所述的聚合物载体可以为降解或不可降解的。可以将聚合物或非聚合物载体溶于在聚合物纤维接触溶剂过程中基本上不溶解聚合载体的溶剂。可以将数片丝纤维或丝线/或丝颗粒加入到所述载体溶液中。如果需要，可以向该溶液中加入乳化剂或表面活性剂以有助于纤维、丝线或颗粒混悬。聚合物丝线、纤维或纱上可以涂敷有含丝的载体组合物，通过将聚合物丝线、纤维或纱浸入丝/载体混悬剂或将丝/载体混悬剂喷在所述聚合物丝线、纤维或纱上来进行。然后使这些涂敷的系统风干且如果需要，可以进行真空干燥。然后可以通过本文公开的方法使涂敷的聚合物丝线、纤维或纱与支架移植物连接。
在另一个实施方案中，聚合物丝线、纱、纤维和/或支架移植物上可以涂敷有含有聚合物或非聚合物载体的溶液。可以使涂层部分干燥，使得涂层仍然柔软和发粘。然后可以将丝线、数片丝线或丝粉包埋入软涂层。该过程可以通过将丝喷在软涂层上、通过在丝中滚压涂敷形式、通过将丝压印在涂敷形式上或通过这些方法的组合来进行。可以进一步干燥丝涂敷的形式以除去残余的溶剂。
在本发明的一个方面，可以完全由丝制备移植物(也称作外套或护套)，其中在一个方面，所述的丝不为生物或遗传改造的蜘蛛丝。例如，可以由生物或遗传改造的蚕丝形成完整的移植物。然而，在不同的方面，本发明的支架移植物含有并非完全由丝制成的移植物，而是丝与支架移植物固定。这是优选的方面，因为可以使与支架移植物固定的丝的量适合于获得由该丝诱导的所需量的生物反应。因此，在一个方面，本发明提供了支架移植物，其中所述的移植物并非完全由丝制成(或完全不由丝制成)，而是丝以如上所述的典型方式与支架移植物固定。例如，支架移植物可以含有由非丝材料制成的移植物，所述的非丝材料例如有聚酯、聚酰胺、烃聚合物(例如聚乙烯和聚丙烯)、聚氨基甲酸酯或氟聚合物(或其它合适的材料)，且丝与支架移植物的支架或移植物固定。在一个方面，支架移植物带有单一移植物，在不同的各个实施方案中，可以将它们编织在支架内、使其包含在支架腔内或使其位于支架外部，其中丝与该支架移植物固定。在另一个方面，支架移植物带有两种移植物，在不同的各个实施方案中，可以将它们编织在支架内、使其包含在支架腔内或使其位于支架外部，其中丝与该支架移植物固定。当支架移植物含有两种移植物时，所述的丝优选以使该丝接触血管壁的方式与移植物固定，例如它与位于支架外部的护套(sheath)固定。如上所述，在优选的实施方案中，所述的丝为蚕丝。例如，可以将蚕丝纤维和不同材料(聚酯、聚酰胺、蜘蛛丝等)的纤维彼此合并成用于构建本发明支架移植物的护套。
在一个实施方案中，所述的丝或丝/载体组合物可以另外含有减少立即血栓形成发生可能性的生物活性剂，其中这种类型的典型活性剂包括、但不限于肝素和疏水性季胺肝素(例如肝素-苯扎氯铵、肝素-三十二烷基甲基氯化铵)复合物。可以通过浸渍涂层法或喷雾涂层法涂布肝素或肝素复合物。
在另一个实施方案中，含有丝的丝线、纤维或纱可以进一步含有增强细胞反应和/或纤维变性反应的生物活性剂。可以用于本发明的活性剂如下所述。可以通过用含有所述生物活性剂的溶液浸渍涂布或喷涂含有丝的丝线、纤维或纱而掺入这些活性剂。该溶液可以为真溶液、混悬剂、分散液或乳剂。还可以将生物活性剂掺入次级载体。可以通过浸渍涂层法或喷雾涂层法涂布溶液、混悬剂、分散液或乳剂或生物活性剂/载体。可以这些活性剂涂布在整个支架移植物外表面上或支架移植物的一个或多个特定位置上。
在另一个实施方案中，生物活性剂或生物活性剂/次级载体(例如溶液)可以进一步包括聚合物。可以将该溶液涂布在含有丝的丝线、纤维或纱上。
在另一个实施方案中，可以将生物活性剂和/或生物活性剂/次级载体掺入含有丝的聚合物或非聚合物载体。用于载体的溶剂可以是或不是用于添加的生物活性剂的溶剂。就该溶剂不为用于生物活性剂的溶剂的情况而言，生物活性剂为混悬剂形式。就用于载体的溶剂为用于生物活性剂的溶剂的情况而言，形成生物活性剂的溶液。在另一个实施方案中，所述的溶剂为用于生物活性剂的溶剂，而加入到溶液中的生物活性剂的量大于生物活性剂的溶解度极限。在这种情况中，形成生物活性剂的饱和混悬剂。可以通过浸渍涂层法或喷雾涂层法将含有丝和含有生物活性剂的溶液涂布在支架移植物或聚合物丝线、纤维或纱上。可以将该溶液涂布在支架移植物的所有外部或支架移植物或聚合物丝线、纤维或纱的一个或多个区域上。
在另一个实施方案中，涂层包括″生物相容性″聚合物，该聚合物上涂敷了使细胞反应增强的聚合物或其它生物活性剂。
在一个实施方案中，含有丝的支架移植物上涂敷了促进纤维化和/或再狭窄的组合物或化合物。
在另一个实施方案中，含有丝的支架移植物上涂敷了不从支架移植物上释放、而仍然使细胞和胞外基质沉积反应增强的活性剂。可以将这些活性剂直接涂敷在支架移植物上或将它们掺入不可降解的聚合物载体中。
在一个方面，用诱导与血管壁粘连的活性剂涂敷本发明含有丝线的支架移植物，否则本发明含有丝的支架移植物适合于释放诱导与血管壁粘连的活性剂。可以通过下列方法使支架移植物适合于释放这类活性剂：(a)使所需的活性剂或组合物直接与支架移植物固定(例如通过用聚合物/活性剂薄膜喷雾支架移植物或通过将支架移植物浸入聚合物/活性剂溶液或通过其它共价或非共价方式)；(b)通过用诸如水凝胶这类物质涂敷支架移植物，然后使其吸附所需的活性剂或组合物；(c)通过将活性剂-或组合物涂敷的丝线编织入支架移植物(例如将形成的活性剂释放入丝线的聚合物)；(d)通过插入由所需活性剂或组合物组成或涂敷了它们的套或网状物；(e)用所需活性剂或组合物构建支架移植物自身；或(f)另外将支架移植物浸入所需活性剂或组合物。合适的纤维化诱导剂易于基于实施例9(用于评价移植物周围反应的筛选方案)、实施例14(涂敷了不同丝缝线材料的血管周围PU薄膜的体内评价)和实施例15(血管周围丝粉的体内评价)中提供的动物模型来确定。
可以使细胞反应增强和/或基质沉积反应或更一般瘢痕形成反应增强的典型活性剂包括博来霉素和类似物和衍生物。其它有代表性的实例包括滑石粉、滑石、乙醇、金属铍及其氧化物、铜、丝、硝酸银、石英粉、结晶硅酸盐和二氧化硅。可以使用的其它活性剂包括：胞外基质成分；玻连蛋白；纤连蛋白；硫酸软骨素；层粘连蛋白；透明质酸；弹性蛋白；血纤蛋白；血纤蛋白原；bitronectin；基底膜中发现的蛋白质；fibrosin；胶原蛋白；聚赖氨酸；乙烯基氯；聚氯乙烯；聚(乙烯-乙烯基乙酸酯)；聚氨基甲酸酯；聚酯(例如DACRON)和炎性细胞因子，诸如TGFβ、PDGF、VEGF(包括VEGF-2、VEGF-3、VEGF-A、VEGF-B和VEGFC)、aFGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6、生长激素、EDGF(表皮生长因子)和CTGF(结缔组织生长因子)及其类似物和衍生物；和粘合剂，诸如氰基丙烯酸酯或交联聚(乙二醇)-甲基化胶原蛋白组合物，诸如CT3。其它活性剂包括含有RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)残基序列的天然存在或合成肽类和由免疫细胞产生的因子，诸如白细胞介素-2(IL-2)；白细胞介素-4(IL-4)；白细胞介素-1(IL-1)；白细胞介素-8(IL-8)；白细胞介素-6(IL-6)；粒细胞-单核细胞集落-刺激-因子(GM-CSM)；单核细胞趋化蛋白；组胺和细胞粘着分子，包括整联蛋白；和骨形态发生分子，包括BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(Vgr-1)、BMP-7(OP-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15和BMP-16。在它们中，BMP′s、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6和BMP-7具有特定的应用。此外，包括上述因子的肽和非肽激动剂及其类似物和衍生物，含有细胞粘着序列的蛋白质、碳水化合物和肽类，无机或有机阴离子小分子刺激剂和促进刺激细胞生长的蛋白质合成的DNA或RNA序列。
在另一个实施方案中，含有丝的支架移植物上涂敷了刺激移植物外表面上细胞增殖的组合物或化合物。促进细胞增殖的有代表性的活性剂实例包括、但不限于地塞米松、异维A酸、17-β-雌二醇、己烯雌酚、环孢素A和全反式维A酸(ATRA)及其类似物和衍生物。
另一个实施方案中，含有丝的支架移植物上涂敷了起抑制导致动脉瘤内组织病理改变的过程的作用的组合物或化合物。该组合物或化合物由此可以预防动脉瘤扩张。抑制这类过程的活性剂包括、但不限于天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，MMP抑制剂，MCP-1拮抗剂、TNFa拮抗剂/TACE抑制剂、编程性细胞死亡抑制剂、IL-1、ICE和IRAK拮抗剂、趋化因子受体拮抗剂和抗炎药。这类活性剂的实例为：天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂(例如VX-799)；MMP抑制剂(例如D-9120、多西环素(2-萘羧酰胺，4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-[4S-(4α，4aα，5α，5aα，6α，12aα)]-[CAS])、BB-2827、BB-1101(2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-(1S-甲基氨基甲酰基-2-苯乙基)-琥珀酰亚胺)、BB-2983、索利司他(N′-[2，2-二甲基-1(S)-[N-(2-吡啶基)氨基甲酰基]丙基]-N4-羟基-2(R)-异丁基-3(S)-甲氧基琥珀酰亚胺)、巴马司他(丁二酰胺，N4-羟基-N1-[2-(甲氨基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-2-(2-甲基丙基)-3-[(2-噻吩基硫代)甲基]-，[2R-[1(S)*，2R*，3S*]]-[CAS])、CH-138、CH-5902、D-1927、D-5410、EF-13(γ-亚麻酸锂盐)、CMT-3(2-萘羧酰胺，1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-，(4aS，5aR，12aS)]-[CAS])、MARIMASTAT(N-[2，2-二甲基-1(S)-(N-甲基氨基甲酰基)丙基]-N，3(S)-二羟基-2(R)-异丁基琥珀酰亚胺)、TIMP′s(组织基质金属蛋白酶抑制剂)、ONO-4817、rebimastat(L-缬氨酰胺，N-((2S)-2-巯基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁基)-L-亮氨酰基-N，3-二甲基-[CAS])、PS-508、CH-715、尼美舒利(甲磺酰胺，N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)-[CAS])、六氢-2-[2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]壬酰基]-N-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)-3(S)-哒嗪甲酰胺、Rs-113-080、Ro-1130830、西马司他(1-哌啶丁酰胺，β-(环戊基甲基)-N-羟基-γ-氧代-α-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-，(αR，βR)-[CAS])，5-(4′-联苯基)-5-[N-(4-硝基苯基)哌嗪基]巴比妥酸、6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-norharman-1-甲酸、Ro-31-4724(L-丙氨酸，N-[2-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基-1-氧代戊基]-L-亮氨酰基，乙酯[CAS])、普啉司他(3-硫代吗啉甲酰胺，N-羟基-2，2-二甲基-4-((4-(4-吡啶基氧基)苯基)磺酰基)-，(3R)-[CAS])、AG-3433(1H-吡咯-3-丙酸，1-(4′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基)-b-[[[(3S)-四氢-4，4-二甲基-2-氧代-3-呋喃基]氨基]羰基-，苯基甲酯，(bS)-[CAS])、PNU-142769(2H-异吲哚-2-丁酰胺，1，3-二氢-N-羟基-α-[(3S)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1，3-二氧代-，(αR)-[CAS])、(S)-1-[2-[[[(4，5-二氢-5-硫代-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]-羰基]氨基]-1-氧代-3-(五氟苯基)丙基]-4-(2-吡啶基)哌嗪、SU-5402(1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚基)甲基]-4-甲基-[CAS])、SC-77964、PNU-171829、CGS-27023A、N-羟基-2(R)-[(4-甲氧基苯-磺酰基)(4-吡啶甲基)氨基]-2-(2-四氢呋喃基)-乙酰胺、L-758354((1，1′-联苯基)-4-己酸、α-丁基-γ-(((2，2-二甲基-1-((甲氨基)羰基)丙基)氨基)羰基)-4′-氟-，(αS-(αR*，γS*(R*)))-[CAS])、GI-155704A、CPA-926或其类似物或衍生物。其它有代表性的实例包括在下列美国专利中：5,665,777；5,985,911；6,288,261；5,952,320；6,441,189；6,235,786；6,294,573；6,294,539；6,563,002；6,071,903；6,358,980；5,852,213；6,124,502；6,160,132；6,197,791；6,172,057；6,288,086；6,342,508；6,228,869；5,977,408；5,929,097；6,498,167；6,534,491；6,548,524；5,962,481；6,197,795；6,162,814；6,441,023；6,444,704；6,462,073；6,162,821；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；5,861,436；5,691,382；5,763,621；5,866,717；5,902,791；5,962,529；6,017,889；6,022,873；6,022,898；6,103,739；6,127,427；6,258,851；6,310,084；6,358,987；5,872,152；5,917,090；6,124,329；6,329,373；6,344,457；5,698,706；5,872,146；5,853,623；6,624,144；6,462,042；5,981,491；5,955,435；6,090,840；6,114,372；6,566,384；5,994,293；6,063,786；6,469,020；6,118,001；6,187,924；6,310,088；5,994,312；6,180,611；6,110,896；6,380,253；5,455,262；5,470,834；6,147,114；6,333,324；6,489,324；6,362,183；6,372,758；6,448,50；6,492,367；6,380,258；6,583,299；5,239,078；5,892,112；5,773,438；5,696,147；6,066,662；6,600,057；5,990,158；5,731,293；6,277,876；6,521,606；6,168,807；6,506,414；6,620,813；5,684,152；6,451,791；6,476,027；6,013,649；6,503,892；6,420,427；6,300,514；6,403,644；6,177,466；6,569,899；5,594,006；6,417,229；5,861,510；6,156,798；6,387,931；6,350,907；6,090,852；6,458,822；6,509,337；6,147,061；6,114,568；6,118,016；5,804,593；5,847,153；5,859,061；6,194,451；6,482,827；6,638,952；5,677,282；6,365,630；6,130,254；6,455,569；6,057,369；6,576,628；6,110,924；6,472,396；6,548,667；5,618,844；6,495,578；6,627,411；5,514,716；5,256,657；5,773,428；6,037,472；6,579,890；5,932,595；6,013,792；6,420,415；5,532,265；5,691,381；5,639,746；5,672,598；5,830,915；6,630,516；5,324,634；6,277,061；6,140,099；6,455,570；5,595,885；6,093,398；6,379,667；5,641,636；5,698,404；6,448,058；6,008,220；6,265,432；6,169,103；6,133,304；6,541,521；6,624,196；6,307,089；6,239,288；5,756,545；6,020,366；6,117,869；6,294,674；6,037,361；6,399,612；6,495,568；6,624,177；5,948,780；6,620,835；6,284,513；5,977,141；6,153,612；6,297,247；6,559,142；6,555,535；6,350,885；5,627,206；5,665,764；5,958,972；6,420,408；6,492,422；6,340,709；6,022,948；6,274,703；6,294,694；6,531,499；6,465,508；6,437,177；6,376,665；5,268,384；5,183,900；5,189,178；6,511,993；6,617,354；6,331,563；5,962,466；5,861,427；5,830,869；6,087,359；细胞因子抑制剂(例如氯丙嗪、麦考酚酸、雷帕霉素1α-羟基维生素D3)；MCP-1拮抗剂(例如nitronaproxen、宾达利)；TNFa拮抗剂/TACE抑制剂(例如E-5531(2-脱氧-6-0-[2-脱氧-3-0-[3(R)-[5(Z)-十二碳烯酰氧基]-癸基]-6-O-甲基-2-(3-氧代十四烷酰氨基)-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-O-[3(R)-羟基癸基]-2-(3-氧代十四烷酰氨基)-α-D-吡喃葡萄糖-1-O-磷酸)、AZD-4717、糖磷酸肽、UR-12715(苯甲酸，2-羟基-5-[[4-[3-[4-(2-甲基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基)甲基]-1-哌啶基]-3-氧代-1-苯基-1-丙烯基]苯基]偶氮)(Z)[CAS])、PMS-601、AM-87、xylo腺苷(9H-嘌呤-6-胺、9-β-D-xylo呋喃酰-[CAS])、RDP-58、RDP-59、BB2275、苄达明、E-3330(十一酸，2-[(4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1-基)亚甲基]-，(E)-[CAS])、N-[D，L-2-(羟基氨基羰基)甲基-4-甲基戊酰基]-L-3-(2′-萘基)丙氨酰基-L-丙氨酸，2-氨基乙基酰胺、CP-564959、MLN-608、SPC-839、ENMD-0997、Sch-23863((2-[10，11-二氢-5-乙氧基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-S-基]-N，N-二甲基-乙胺)、SH-636、PKF-241-466、PKF-242-484、TNF-484A、西洛司特(顺式-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸)、GW-3333、GW-4459、BMS-561392、AM-87、氯克罗孟(乙酸，[[8-氯-3-[2-(二乙氨基)乙基]-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧基]-，乙酯[CAS])、沙利度胺(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-[CAS])、维司力农(哌嗪，1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(1，2，3，4-四氢-2-氧代-6-喹啉基)-[CAS])、英夫利昔单抗、香菇多糖、依那西普(带有236-467-免疫球蛋白G1(人)融合蛋白(人γ1-链Fc片段)的1-235-肿瘤坏死因子受体[CAS])、双醋瑞因(2-蒽羧酸，4，5-双(乙酰氧基)-9，10-二氢-9，10-二氧代-[CAS])或其类似物或衍生物；IL-1、ICE & IRAK拮抗剂(例如E-5090(2-丙烯酸，3-(5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基，(Z)-[CAS])、CH-164、CH-172、CH-490、AMG-719、iguratimod(N-[3-(甲酰氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-色烯-1-基]甲磺酰胺)、AV94-88、pralnacasan(6H-哒嗪并[1，2-a])(1，2)二氮杂环庚烷-1-甲酰胺、N-((2R，3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基)八氢-9-((1-异喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-[CAS]、(2S-顺式)-5-[苄氧羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-(氧代氮杂环庚烷并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基)-氨基]-4-氧代丁酸、AVE-9488、ESONARIMOD(苯丁酸，α-[(乙酰硫基)甲基]-4-甲基-γ-氧代-[CAS]，购自Taisho Co.，Japan)、pralnacasan(6H-哒嗪并[1，2-a])(1，2)二氮杂环庚烷-1-甲酰胺、N-((2R，3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基)八氢-9-((1-异喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-[CAS]、氨甲环酸(环己烷甲酸，4-(氨基甲基)-，反式-[CAS])、Win-72052、氯马扎利(Ro-31-3948)(丙酸，2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基]甲氧基]-2-甲基-[CAS])、PD-163594、SDZ-224-015(L-丙氨酰胺N-((苯基甲氧基)羰基)-L-缬氨酰基-N-((1S)-3-((2，6-二氯苯甲酰基)氧基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代丙基)-[CAS])、L-709049(L-丙氨酰胺，N-乙酰基-L-酪氨酰基-L-缬氨酰基-N-(2-羧基-1-甲酰基乙基)-，(S)-[CAS])、TA-383(1H-咪唑，2-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4，5-二苯基-，一盐酸，顺式-[CAS])、EI-1507-1(6a，12a-环氧苯并[a]蒽-1，12(2H，7H)-二酮，3，4-二氢-3，7-二羟基-8-甲氧基-3-甲基-[CAS])、4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-甲酸乙酯、EI-1941-1、TJ-114、阿那白滞素(白细胞介素1受体拮抗剂(人同种型x还原的)、N2-L-甲硫酰基-[CAS]))或其类似物或衍生物；趋化因子受体拮抗剂(例如ONO-4128(1，4，9-三氮杂螺(5.5)十一烷-2，5-二酮，1-丁基-3-(环己基甲基)-9-((2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)甲基-[CAS])、L-381、CT-I12(L-精氨酸，L-苏氨酰基-L-苏氨酰基-L-丝氨酰基-L-谷氨酰基-L-缬氨酰基-L-精氨酰基-L-脯氨酰基-[CAS])、AS-900004、SCH-C、ZK-811752、PD-172084、UK-427857、SB-380732、vMIPII、SB-265610、DPC-168、TAK-779(氯化N，N-二甲基-N-[4-[2-(4-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-8-基羧酰氨基]苄基]四氢-2H-吡喃-4-铵(aminium))、TAK-220、KRH-1120)或类似物或衍生物和抗炎药(例如地塞米松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松)或其类似物和衍生物。
这些生物活性剂可以单独使用或联用或可以将其单独或以组合方式放置在支架-移植物内的不同点上且可以应用起预防动脉瘤扩张的治疗剂作用的其它活性剂，这对本领域技术人员而言应是显而易见的。
药物和剂量：可以使用的治疗剂包括、但不限于：(A)细胞增殖刺激剂(例如地塞米松、异维A酸、17-β-雌二醇、己烯雌酚、环孢素A和全反式维A酸(ATRA)；(B)天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂(例如VX-799)；(C)MMP抑制剂(例如多西环素、巴马司他)；(D)细胞因子抑制剂(例如氯丙嗪、麦考酚酸、雷帕霉素、1α-羟基维生素D3)；(E)MCP-1拮抗剂(例如nitronaproxen、宾达利)；(F)TNFa拮抗剂/TACE抑制剂(例如E-5531、AZD-4717、糖磷酸肽、UR-12715、西洛司特、英夫利昔单抗、香菇多糖和依那西普)；(G)IL1-ICE和IRAK拮抗剂(例如E-5090、CH-172、CH-490、AMG-719、iguratimod、AV94-88、pralnacasan、ESONARIMOD、氨甲环酸)；(H)趋化因子受体拮抗剂(例如ONO-4128、L-381、CT-112、AS-900004、SCH-C、ZK-811752、PD-172084、UK-427857、SB-380732、vMIPII、SB-265610、DPC-168、TAK-779、TAK-220和KRH-1120)；和(I)抗炎药(例如地塞米松、可的松、氟氢可的松、泼尼松，泼尼松龙、6α-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松)。
药物的使用浓度从多于几倍到10％、5％乃至低于1％的一般用于单一治疗全身应用剂量的浓度范围。优选药物以有效浓度释放1-90天的期限。(A)细胞增殖刺激剂(例如地塞米松、异维A酸、17-β-雌二醇、己烯雌酚、环孢素A、全反式维A酸(ATRA)及其类似物和衍生物)：总剂量不超过50mg(范围在0.1μg-50mg)；优选1μg-10mg。剂量/单位面积为0.01μg-200μg/mm2；优选剂量为0.1μg/mm2-20μg/mm2。将10-9-10-4M的最低活性剂浓度维持在装置表面。(B)天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂(例如VX-799及其类似物和衍生物)：总剂量不超过100mg(范围在0.1μg-100mg)；优选1μg-25mg。剂量/单位面积为0.01μg-500μg/mm2；优选剂量为0.1μg/mm2-50μg/mm2。将10-9-10-4M的最低活性剂浓度维持在装置表面。(C)MMP抑制剂(例如多西环素、巴马司他及其类似物和衍生物)：总剂量不超过100mg(范围在0.1μg-100mg)；优选1μg-25mg。剂量/单位面积为0.01μg-500μg/mm2；优选剂量为0.1μg/mm2-50μg/mm2。将10-9-10-4M的最低活性剂浓度维持在装置表面。(D)细胞因子抑制剂(例如氯丙嗪、麦考酚酸、雷帕霉素、1α-羟基维生素D3及其类似物和衍生物)：总剂量不超过100mg(范围在0.1μg-100mg)；优选1μg-25mg。剂量/单位面积为0.01μg-500μg/mm2；优选剂量为0.1μg/mm2-50μg/mm2。将10-9-10-4M的最低活性剂浓度维持在装置表面。(E)MCP-1拮抗剂(例如nitronaproxen、宾达利及其类似物和衍生物)：总剂量不超过200mg(范围在1.0μg-200mg)；优选1μg-50mg。装置的剂量/单位面积为1.0μg-100μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-50μg/mm2。将10-8-10-4M的最低活性剂浓度维持在装置表面。(F)TNFa拮抗剂/TACE抑制剂(例如E-5531、AZD-4717、糖磷酸肽、UR-12715、西洛司特、英夫利昔单抗、香菇多糖、依那西普及其类似物和衍生物)：总剂量不超过200mg(范围在1.0μg-200mg)；优选1μg-50mg。剂量/单位面积为1.0μg-100μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-50μg/mm2。将10-8-10-4M的最低活性剂浓度维持在装置表面。(G)IL1-ICE和IRAK拮抗剂(例如E-5090、CH-172、CH-490、AMG-719、iguratimod、AV94-88、pralnacasan、ESONARIMOD、氨甲环酸及其类似物和衍生物)：总剂量不超过200mg(范围在1.0μg-200mg)；优选1μg-50mg。装置的剂量/单位面积为1.0μg-100μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-50μg/mm2。将10-8-10-4M的最低活性剂浓度维持在装置表面。(H)趋化因子受体拮抗剂(例如ONO-4128、L-381、CT-112、AS-900004、SCH-C、ZK-811752、PD-172084、UK-427857、SB-380732、vMIP II、SB-265610、DPC-168、TAK-779、TAK-220、KRH-1120或其类似物或衍生物)：总剂量不超过200mg(范围在1.0μg-200mg)；优选1μg-50mg。装置的剂量/单位面积为1.0μg-100μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-50μg/mm2。将10-8-10-4M的最低活性剂浓度维持在装置表面。(I)抗炎药(例如地塞米松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲泼尼龙、曲安西龙、他米松及其类似物和衍生物)：总剂量不超过200mg(范围在1.0μg-200mg)；优选1μg-50mg。装置的剂量/单位面积为1.0μg-100μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-50μg/mm2。将10-8-10-4M的最低活性剂浓度维持在装置表面。
在本发明的一个实施方案中，本发明含有丝的支架移植物可以任选包括聚合物，该聚合物可以为生物可降解或不可生物降解的。生物可降解的组合物的有代表性的实例包括清蛋白、胶原蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素和纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、酪蛋白、葡聚糖、多糖类、血纤蛋白原、基于聚(乙二醇)和聚(对苯二酸丁烯酯)的聚(醚酯)多嵌段共聚物、酪氨酸衍生的聚碳酸酯类(例如美国专利US6,120,491)、聚(羟酸)、聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚二噁烷酮、聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯)、聚酯类、聚(羟基戊酸)、聚二噁烷酮、聚(对苯二甲酸亚乙酯)、聚(马来酸)、聚(丙醇二酸)、聚(丙烯酰胺)、聚酐类、聚磷腈类、聚(氨基酸)、聚(环氧烷)-聚(酯)嵌段共聚物(例如X-Y、X-Y-X或Y-X-Y，其中X为聚环氧烷，Y为聚酯(例如PLGA、PLA、PCL、聚二噁烷酮及其共聚物)及其共聚物及其掺合物。[一般参见Illum，L.，Davids，S.S.(eds.)“药物控释中的聚合物”(″Polymer in Controlled Drug Delivery″)Wright，Bristol，1987；Arshady-《控释杂志》(J.Controlled Release)17：1-22，1991；Pitt《国际药物杂志》(Int.J.Phar.)59：173-196，1990；Holland等—《控释杂志》(J.Controlled Release)4：155-0180，1986]。适合于递送纤维化剂的不可降解的聚合物的有代表性的实例包括聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)(″EVA″)共聚物、硅橡胶、丙烯酸聚合物[聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸丁酯)]、聚(烷基氰基丙烯酸酯)[例如聚(乙基氰基丙烯酸酯)、聚(丁基氰基丙烯酸酯)、聚(己基氰基丙烯酸酯)、聚(辛基氰基丙烯酸酯)]、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺类(尼龙6，6)、聚氨基甲酸酯、聚(酯尿烷)、聚(醚尿烷)、聚(酯-脲)、聚醚类[聚(环氧乙烷)、聚(氧化丙烯)、聚环氧烷类(例如购自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC化合物)和聚(丁二醇)]、基于苯乙烯的聚合物[聚苯乙烯、聚(苯乙烯磺酸)、聚(苯乙烯)-嵌段-聚(异丁烯)-嵌段-聚(苯乙烯)、聚(苯乙烯)-聚(异戊二烯)嵌段共聚物]和乙烯基聚合物(聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯)及其共聚物和掺合物。聚合物可以为阴离子型(例如藻酸盐、角叉藻聚糖、羧甲基纤维素、聚(丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸)及其共聚物、聚(甲基丙烯酸及其共聚物和聚(丙烯酸)及其共聚物和掺合物)或阳离子型(例如脱乙酰壳多糖、聚-L-赖氨酸、聚氮丙啶和聚(烯丙基胺))及其共聚物和掺合物(一般参见Dunn等，《实用聚合物科学杂志》(J.AppliedPolymer Sci.)50：353-365，1993；Cascone等，《材料科学杂志：药用材料》(J.Materials Sci.：Materials in Medicine)5：770-774，1994；Shiraishi等，《生物药物简报》(Bio1.Pharm.Bull.)16(11)：1164-1168，1993；Thacharodi和Rao，《国际药物杂志》(Int′l J.Pharm.)120：115-118，1995；Miyazaki等，《国际药物杂志》(Int′l J.Pharm.)118：257-263，1995)。特别优选的聚合物载体包括聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)、聚氨基甲酸酯类、聚(D，L-乳酸)低聚物和聚合物聚合物、聚(L-乳酸)低聚物和聚合物、聚(乙醇酸)、乳酸和乙醇酸的共聚物、聚(己内酯)、聚(戊内酯)、聚酐类、聚(己内酯)或聚(乳酸)与聚乙二醇(例如MePEG)的共聚物、硅橡胶、聚(苯乙烯)嵌段-聚(异丁烯)-嵌段-聚(苯乙烯)、聚(丙烯酸酯)聚合物和掺合物、上述任意物质的混合物或共聚物。其它优选的聚合物包括：胶原蛋白；基于聚(环氧烷)的聚合物；多糖类，诸如透明质酸、脱乙酰壳多糖和岩藻聚糖和多糖类与可降解聚合物的共聚物。
其它能够持续局部递送纤维化诱导剂的有代表性的聚合物包括羧酸聚合物、聚乙酸酯类、聚丙烯酰胺类、聚碳酸酯类、聚醚类、聚酯类、聚乙烯类、聚乙烯醇缩丁醛类、聚硅烷类、聚脲类、聚氨基甲酸酯类、多氧化物、聚苯乙烯类、聚硫化物、聚砜类、polysulfonides、聚卤乙烯类、吡咯烷酮类、橡胶、热变定聚合物、可交联丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物、乙烯丙烯酸共聚物、苯乙烯丙烯酸共聚物、乙烯基乙酸酯聚合物和共聚物、乙烯基乙缩醛聚合物和共聚物、环氧、蜜胺、其它氨基树脂、酚类聚合物及其共聚物、水不溶性纤维素酯聚合物(包括乙酸丙酸纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、硝酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素及其混合物)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚醚类、多糖类、亲水性聚氨基甲酸酯、聚羟基丙烯酸酯、葡聚糖、黄原胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素和N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基丁内酰胺、N-乙烯基己内酰胺、其它带有极性侧基的乙烯基化合物的均聚物和共聚物、带有亲水性酯化基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯化合物、羟基丙烯酸酯和丙烯酸及其组合。其它实例包括纤维素酯类和醚类、乙基纤维素、羟乙基纤维素、硝酸纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、聚氨基甲酸酯、聚丙烯酸酯、天然和合成高弹体、橡胶、乙缩醛、尼龙、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸树脂、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯基化合物的均聚物和共聚物、聚氯乙烯和聚氯乙烯乙酸乙烯酯。
与释药聚合物及其制备相关的专利的有代表性的实例包括：PCT公开号WO98/19713、WO01/17575、WO01/41821、WO01/41822和WO01/15526(及其相应的美国申请)；美国专利US4,500,676、4,582,865、4,629,623、4,636,524、4,713,448、4,795,741、4,913,743、5,069,899、5,099,013、5,128,326、5,143,724、5,153,174、5,246,698、5,266,563、5,399,351、5,525,348、5,800,412、5,837,226、5,942,555、5,997,517、6,007,833、6,071,447、6,090,995、6,106,473、6,110,483、6,121,027、6,156,345、6,214,901、6,368,611、6,630,155、6,528,080、RE37,950、6,46,1631、6,143,314、5,990,194、5,792,469、5,780,044、5,759,563、5,744,153、5,739,176、5,733,950、5,681,873、5,599,552、5,340,849、5,278,202、5,278,201、6,589,549、6,287,588、6,201,072、6,117,949、6,004,573、5,702,717、6,413,539和5,714,159、5,612,052；和美国公开号US2003/0068377、2002/0192286、2002/0076441和2002/0090398。
还可以将如本文所述的聚合物根据递送纤维化抑制剂治疗剂量所需的不同组成进行掺合或共聚化，这对本领域技术人员而言应是显而易见的。
根据使用支架移植物或组合物的不同，可以将用于纤维化抑制剂的聚合物载体制成具有所需的释放特性和/或具有特定的各种形式。例如，可以将聚合物载体制成在接触特定触发情况、诸如pH时可释放纤维化或其它治疗剂的形式(例如，参见Heller等“化学上自主调节的释药系统”(″Chemically Self-Regulated Drug Delivery Systems″)-《药物中的聚合物》(Polymer in Medicine)III，Elsevier Science Publishers B.V，Amsterdam，1988，pp.175-188；Kang等，《实用聚合物科学杂志》(J Applied PolymerSci.)48：343-354，1993；Dong等《控释杂志》(J.Controlled Release)19：171-178，1992；Dong和Hoffman，R Controlled Release.15：141-152，1991；Kim等《控释杂志》(J.Controlled Release)28：143-152，1994；Cornejo-Bravo等《控释杂志》(J.Controlled Release)33：223-229，1995；Wu和Lee《药物研究》(Pharm.Res.)10(10)：1544-1547，1993；Serres等《药物研究》(Pharm.Res.)13(2)：196-201，1996；Peppas“pH-和热敏性递药系统的基本原理”("Fundamentals of pH-and Temperature-Sensitive DeliverySystems″)-Gurny等(eds.)《搏动递药》(Pulsatile DrugDelivery)Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1993，pp.41-55；Doelker“纤维素衍生物”(″Cellulose衍生物″)1993-Peppas和Langer(eds.)《生物聚合物》(Biopolymer)I，Springer-Verlag，Berlin)。
有代表性的pH-敏感性聚合物的实例包括：聚(丙烯酸)及其衍生物(包括，例如均聚物，诸如聚(氨基甲酸)；聚(丙烯酸)；聚(甲基丙烯酸)；这类均聚物的共聚物；和聚(丙烯酸)和诸如如上所述的丙烯基单体的共聚物。其它pH敏感性聚合物包括：多糖类，诸如乙酸邻苯二甲酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；乙酸苯三酸纤维素；和脱乙酰壳多糖。其它pH敏感性聚合物包括pH敏感性聚合物和水溶性聚合物的任意混合物。
同样，可以通过热敏性聚合物载体递送纤维化诱导剂和其它治疗剂(例如，参见Chen等“用于阴道释药的与生物粘合剂聚丙烯酸主链嫁接的热敏性PLURONIC的新水凝胶”("Novel Hydrogels of a Temperature-SensitivePLURONIC Grafted to a Bioadhesive Polyacrylic acid Backbone for VaginalDrug Delivery″)-《控释生物活性材料内部研讨会学报》(Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.)22：167-168，Controlled Release Society，Inc.，1995；Okano“用于暂时受控释药的刺激-反应性水凝胶的分子设计”("Molecular Design of Stimuli-Responsive Hydrogels for Temporal ControlledDrug Delivery″)-《控释生物活性材料内部研讨会学报》(Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.)22：111-112，Controlled Release Society，Inc.，1995；Johnston等《药物研究》(Pharm.Res.)9(3)：425-433，1992；Tung《国际药物杂志》(Int′l J.Pharm.)107：85-90，1994；Harsh和Gehrke，《控释杂志》(J.Controlled Release)17：175-186，1991；Bae等《药物研究》(Pharm.Res.)8(4)：531-537，1991；Dinarvand和D′Emanuele《控释杂志》(J.ControlledRelease)36：221-227，1995；Yu和Grainger“新热敏性两亲凝胶：聚-N-异丙基丙烯酰胺-共-丙烯酸钠-共-N-烷基丙烯酰胺网状结构合成和物化表征”(″Novel Thermo-sensitive Amphiphilic Gels：Poly-N-isopropylacrylamide-co-sodium acrylate-co-N-alkylacrylamideNetwork Synthesis and Physicochemical Characterization″)-《化学和生物科学发展》(Dept.of Chemical & Biological Sci.)，Oregon Graduate Institute ofScience & Technology，Beaverton，OR，pp.820-821；Zhou和Smid“缔合星形聚合物的物理水凝胶”(″Physical Hydrogels of Associative Starpolymer″)，Polymer Research Institute-《化学发展》(Dept.of Chemistry)，College of Environmental Science和Forestry，State Univ.of New York，Syracuse，NY，pp.822-823；Hoffman等“刺激反应性水凝胶中孔大小和水′结构′的表征”(″Characterizing Pore Sizes和Water′Structure′inStimuli-Responsive Hydrogels″)，Center for Bioengineering，Univ.ofWashington，Seattle，WA，p.828；Yu和Grainger“交联N-异丙基丙烯酰胺网状结构的热敏性溶胀特性：阳离子、阴离子和两性水凝胶”("Thermo-sensitive Swelling Behavior in Crosslinked N-异丙基丙烯酰胺Networks：Cationic，Anionic and Ampholytic Hydrogels″)-《化学和生物科学发展》(Dept.of Chemical & Biological Sci.)，Oregon Graduate Institute ofScience & Technology，Beaverton，OR，pp.829-830；Kim等《药物研究》(Pharm.Res.)9(3)：283-290，1992；Bae等药物研究)(Pharm.Res.)8(5)：624-628，1991；Kono等《控释杂志》(J.Controlled Release)30：69-75，1994；Yoshida等《控释杂志》(J.Controlled Release)32：971-102，1994；Okano等《控释杂志》(J.Controlled Release)36：125-133，1995；Chun和Kim《控释杂志》(J.Controlled Release)38：39-47，1996；D′Emanuele和Dinarvand《国际药物杂志》(Int′l J.Pharm.)118：237-242，1995；Katono等《控释杂志》(J.Controlled Release)16：215-228，1991；Hoffman“含有生物活性剂种类的热可逆水凝胶”(″Thermally Reversible Hydrogels Containing BiologicallyActive Species″)-Migliaresi等(eds.)《药物中的聚合物》(Polymer inMedicine)III，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，1988，pp.161-167；Hoffman“热可逆聚合物和水凝胶在治疗和诊断中的应用”("Applications of Thermally Reversible Polymer and Hydrogels inTherapeutics and Diagnostics″)-《第三届有关释药系统最新进展的国际研讨会》(Third International Symposium on Recent Advances in Drug DeliverySystems)，Salt Lake City，UT，Feb.24-27，1987，pp.297-305；Gutowska等《控释杂志》(J.Controlled Release)22：95-104，1992；Palasis和Gehrke《控释杂志》(J.Controlled Release)18：1-12，1992；Paavola等《药物研究》(Pharm.Res.)12(12)：1997-2002，1995)。
热胶凝聚合物及其胶凝温度[LCST(℃)]的有代表性的实例包括：均聚物，诸如聚(N-甲基-N-丙基丙烯酰胺)，19.8；聚(N-丙基丙烯酰胺)，21.5；聚(N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)，22.3；聚(N-丙基甲基丙烯酰胺)，28.0；聚(N-异丙基丙烯酰胺)，30.9；聚(N，n-二乙基丙烯酰胺)，32.0；聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)，44.0；聚(N-环丙基丙烯酰胺)，45.5；聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)，50.0；聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)，56.0；聚(N-环丙基甲基丙烯酰胺)，59.0；聚(N-乙基丙烯酰胺)，72.0。此外，通过制备上述(其中)单体之间的共聚物或通过将这类均聚物与其它水溶性聚合物、诸如丙烯基单体(例如丙烯酸及其衍生物，诸如甲基丙烯酸、丙烯酸酯及其衍生物，诸如甲基丙烯酸丁酯、丙烯酰胺和N-丁基丙烯酰胺)合并来制备热胶凝聚合物。
热胶凝聚合物的其它有代表性的实例包括：纤维素醚衍生物，诸如羟丙基纤维素，41℃；甲基纤维素，55℃；羟丙基甲基纤维素，66℃；和乙基羟乙基纤维素、结构X-Y、Y-X-Y和X-Y-X的聚环氧乙烷-聚酯嵌段共聚物，其中X为聚环氧乙烷且Y为生物可降解的聚酯(例如PLG-PEG-PLG)；和聚环氧乙烷类，诸如PLURONICF-127，10-15℃；L-122，19℃；L-92，26℃；L-81，20℃；和L-61，24℃(BASF Corporation，Mount Olive，NJ)。
涉及热胶凝聚合物及其制备的专利的其它有代表性的实例包括：美国专利US6,451,346；6,201,072；6,117,949；6,004,573；5,702,717；和5,484,610；和PCT公开号WO99/07343；WO99/18142；WO03/17972；WO01/82970；WO00/18821；WO97/15287；WO01/41735；WO00/00222；和WO00/38651。
可以通过包封在经共价键结合或包囊在微囊中的聚合物基质中来连接纤维化诱导剂。在本发明的某些实施方案中，将治疗组合物制成非胶囊剂，诸如微球(纳米-微米大小)、糊剂、各种大小的丝线、薄膜和喷雾剂。
在本发明的某些方面，治疗组合物为生物相容性的且在几小时、几天或几个月期限内释放一种或多种纤维化诱导剂。此外，本发明的治疗组合物优选应稳定几个月且能够在无菌条件下生产和维持。
在本发明的某些方面，可以将治疗组合物制成50nm-500μm之间的任意大小，这取决于具体的应用。这些组合物可以为微球、微粒和/或纳米粒。可以通过喷雾干燥法、研磨法、凝聚法、W/O(水/油)乳化法、W/O/W(水/油/水)乳化法和溶剂蒸发法形成这些组合物。在另一个实施方案中，这些组合物可以包括微乳、乳剂、脂质体和胶束。另一方面，还易于将这类组合物作为″喷雾剂″应用，它可以固化成薄膜或用作装置表面涂层的涂层或固化以衬托植入部位组织。可以由各种等级大小的微球制备这类喷雾剂，包括：例如0.1μm-3μm、10μm-30μm和30μm-100μm。
还可以将本发明的治疗组合物制备成各种″糊″或凝胶形式。例如，在本发明的一个实施方案中，将治疗组合物制成在一种温度下为液体(例如温度高于37℃，诸如40℃、45℃、50℃、55℃或60℃)且在另一种温度下为固体或半固体(例如在环境体温或低于37℃的任意温度下)。易于使用各种技术制备这类″热糊″(例如参见PCT公开号WO98/24427)。可以将其它糊剂作为液体应用，它在体内因糊的水溶性成分溶出和包囊药物沉淀入含水的体环境而在体内固化。这些含有纤维化诱导剂的″糊″和″凝胶″特别用于涂布在接触移植物或装置的组织表面。
在本发明的其它方面，可以将本发明的治疗组合物制成薄膜或管状。这些薄膜或管可以为多孔的或无孔的。优选这类薄膜或管一般低于5、4、3、2或1mm厚、更优选低于0.75mm、0.5mm、0.25mm或0.10mm厚。还可以生产由低于50μm、25μm或10μm的厚度组成的薄膜或管。这类薄膜优选具有柔韧性与良好的拉伸强度(例如大于50、优选大于100且更优选大于150或200N/cm2)、良好的粘合性(即与湿润或潮湿表面粘着)且具有可控的渗透性。聚合物薄膜中包含的纤维化诱导剂特别用于涂布在支架移植物表面和组织、腔或器官表面。
在本发明的某些实施方案中，所述的治疗组合物还可以包括其它组分，诸如表面活性剂(例如PLURONICs F-127、L-122、L-101、L-92、L-81和L-61)、抗炎药、抗血栓形成药、防腐剂、抗氧化剂和/或抗血小板药。
在某些实施方案中，所述的组合物可以包括不透射线的或发生回波的材料和磁共振影像(MRI)反应材料(即MRI造影剂)以有助于含丝的支架移植物在超声、荧光镜透视检查和/或MRI下造影。例如，可以用为发生回波的或不透射线的组合物制备支架移植物或给支架移植物涂敷该组合物(例如用诸如粉状钽、钨、碳酸钡、三氧化二铋、硫酸钡、Metrazimide、碘帕醇、碘海醇、碘普胺、Iobitridol、碘美普尔、碘喷托、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙醇、碘曲仑、醋碘苯酸衍生物、泛影酸衍生物、碘他拉酸衍生物、Ioxithalamic Acid衍生物、甲泛影酸衍生物、碘达胺、lypophylic agents、胆影酸和碘甘卡酸这类发生回波的或不透射线的材料或通过添加提供声界面的微球或泡沫制备)。为了在MRI下造影，可以将造影剂(例如钆(III)螯合物或三氧化二铁化合物)掺入支架移植物，诸如：例如作为装置涂层或空隙容积(例如腔、贮器或用于形成装置的结构材料内)中的成分。
在本发明的其它方面，提供适合于含有和释放诱导疏水性纤维化的化合物的聚合物载体和/或含有所述疏水性化合物与碳水化合物、蛋白质或多肽的组合的载体。在某些实施方案中，所述的聚合物载体包括一种或多种疏水性化合物区域、袋或颗粒。例如，在本发明的一个实施方案中，可以将疏水性化合物掺入基质，随后将该基质掺入聚合物载体。在这方面可以使用各种基质，包括：例如，碳水化合物和多糖类，诸如淀粉、纤维素，葡聚糖、甲基纤维素、藻酸钠、肝素、脱乙酰壳多糖和透明质酸；蛋白质或多肽类，诸如清蛋白、胶原蛋白和明胶。在可选的实施方案中，疏水性化合物可以包含在疏水芯内且该芯可以包含在亲水壳内。
同样可以用于含有和递送本文所述的纤维化诱导剂的载体包括：羟丙基环糊精(Cserhati和Hollo，《国际药物杂志》(Int.J.Pharm.)108：69-75，1994)、脂质体(例如，参见Sharma等《癌症研究》(Cancer Res.)53：5877-5881，1993；Sharma和Straubinger《药物研究》(Pharm.Res.)11(60)：889-896，1994；WO93/18751；美国专利US5,242,073)、脂质体/凝胶(WO94/26254)、纳米囊(Bartoli等，《微囊化杂志》(J.Microencapsulation)7(2)：191-197，1990)、胶束(Alkan-Onyuksel等，《药物研究》(Pharm.Res.)11(2)：206-212，1994)、移植物(Jampel等，《眼科视力科学研究》(Invest.Ophthalm.Vis.Science)34(11)：3076-3083，1993；Walter等《癌症研究》(Cancer Res.)54：22017-2212，1994和美国专利US4,882,168)、纳米粒(Violante和LanzafamePAACR)，改性的纳米粒(美国专利US5,145,684)、表面改性的纳米粒(美国专利US5,399,363)、胶束(表面活性剂)(美国专利US5,403,858)、合成磷脂化合物(美国专利US4,534,899)、气体产生的分散体(美国专利US5,301,664)、液体乳剂、泡沫、喷雾剂、凝胶、洗剂、霜剂、软膏、分散的囊泡、颗粒或微滴、固体-或液体-气溶胶、微乳(美国专利US5,330,756)、聚合物壳(纳米-和微-囊)(美国专利US5,439,686)、乳剂(Tarr等《药物研究》(Pharm.Res.)4：62-165，1987)和纳米球(Hagan等《控释生物活性材料内部研讨会学报》(Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.)22，1995；Kwon等《药物研究》(Pharm.Res.)12(2)：192-195；Kwon等《药物研究》(Pharm.Res.)10(7)：970-974；Yokoyama等，《控释杂志》(J.Contr.Rel.)32：269-277，1994；Gref等《科学》(Science)263：1600-1603，1994；Bazile等《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)84：493-498，1994)。
在本发明的另一个方面，聚合物载体可以为原位形成的材料。在一个实施方案中，前体可以为含有可以聚合的不饱和基团的单体或大分子单体。例如，然后可以将这些单体或大分子单体注入治疗区域或注射在治疗区域表面上并使用辐射源(例如可见光或UV光)或自由基系统(例如过硫酸钾和抗坏血酸或铁和过氧化氢)进行聚合。可以在将试剂注入治疗部位前、同时或之后进行聚合。进行自由基聚合反应的组合物的有代表性的实例描述在下列文献中：PCT公开号WO01/44307、WO01/68720、WO02/072166、WO03/043552、WO93/17669和WO00/64977；美国专利US5,900,245；6,051,248；6,083,524；6,177,095；6,201,065；6,217,894；6,166,130；6,323,278；6,639,014；6,352,710；6,410,645；6,531,147；5,567,435；5,986,043；和6,602,975；和美国公开号US2002/012796、2002/0127266、2002/0151650、2003/0104032、2002/0091229和2003/0059906。
在另一个实施方案中，所述的试剂可以进行亲电子-亲核反应而生成交联基质。例如，可以在碱性条件下(pH＞约8)使4-带侧基的硫醇衍生的聚乙二醇与4位带侧基的NHS-衍生的聚乙二醇反应。进行亲电子-亲核反应的组合物的有代表性的实例描述在下列文献中：美国专利US5,752,974；5,807,581；5,874,500；5,936,035；6,051,648；6,165,489；6,312,725；6,458,889；6,495,127；6,534,591；6,624,245；6,566,406；6,610,033；6,632,457；美国公开号US2003/0077272；和标题为“组织反应性化合物和组合物及其应用”(″Tissue Reactive Compounds and Compositions and Uses Thereof)(2002年12月30日提交的美国顺序号US60/437,384和2003年1月17日提交的美国顺序号US60/44,924)和“从快速胶凝聚合物组合物中递药”(″DrugDelivery from Rapid Gelling Polymer Composition″)(2002年12月30日提交的美国顺序号US60/437,471和2003年1月17日提交的美国顺序号US60/440,875)的待审专利申请。可以使用的原位成形材料的其它实例包括基于蛋白质交联的那些材料(例如描述在下列文献中：美国专利US RE38158；4,839,345；5,514,379；5,583,114；6,458,147；6,371,975；美国公开号US2002/0161399和2001/0018598；和PCT公开号WO03/090683、WO01/45761、WO99/66964和WO96/03159)。
在另一个实施方案中，可以将所述的纤维变性剂涂敷在支架移植物全部或支架移植物的一部分上。可以通过浸渍、喷雾、涂漆或通过真空沉积来进行。
如上所述，可以使用上述聚合物涂层将所述的纤维变性剂涂敷在支架移植物上。除上述涂敷组合物和方法外，还存在本领域中公知的其它涂敷组合物和方法。这些涂敷组合物和方法的有代表性的实例描述在下列文献中：美国专利US6,610,016；6,358,557；6,306,176；6,110,483；6,106,473；5,997,517；5,800,412；5,525,348；5,331,027；5,001,009；6,562,136；6,406,754；6,344,035；6,254,921；6,214,901；6,077,698；6,603,040；6,278,018；6,238,799；6,096,726；5,766,158；5,599,576；4,119,094；4,100,309；6,599,558；6,369,168；6,521,283；6,497,916；6,251,964；6,225,431；6,087,462；6,083,257；5,739,237；5,739,236；5,705,583；5,648,442；5,645,883；5,556,710；5,496,581；4,689,386；6,214,115；6,090,901；6,599,448；6,054,504；4,987,182；4,847,324；和4,642,267；美国公开号2003/0129130；2001/0026834；2003/0190420；2001/0000785；2003/0059631；2003/0190405；2002/0146581；2003/020399；2003/0129130；2001/0026834；2003/0190420；2001/0000785；2003/0059631；2003/0190405；2002/0146581；2003/020399；和PCT公开号WO02/055121；WO01/57048；WO01/52915；和WO01/01957。
在本发明的另一个方面，可以使用非聚合物试剂递送生物活性剂。这些非聚合物试剂可以包括：蔗糖衍生物(例如蔗糖乙酸酯异丁酸酯、蔗糖油酸酯)；固醇类，诸如胆固醇、豆甾醇、β-谷甾醇和雌二醇；胆固醇酯类，诸如硬脂酸胆甾醇酯；C12-C24脂肪酸类，诸如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸和二十四酸；C18-C36一-、二-和三酰基甘油酯类，诸如甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单二十二烷酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯、甘油单癸烯酸酯、甘油二棕榈酸酯、甘油二二十二烷酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油二癸烯酸酯、甘油三二十二烷酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油十三碳烯酸酯、甘油三硬脂酸酯及其混合物；蔗糖脂肪酸酯类，诸如蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖棕榈酸酯；失水山梨糖醇脂肪酸酯类，诸如失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯和失水山梨糖醇三硬脂酸酯；C16-C18脂肪醇类，诸如鲸蜡醇、肉豆蔻醇、十八烷醇和十八醇十六醇混合物；脂肪醇和脂肪酸的酯类，诸如棕榈酸鲸蜡酯和cetearyl palmitate；脂肪酸的酐类，诸如硬脂酸酐；磷脂类，包括磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其和lysoderivatives；鞘氨醇及其衍生物；鞘磷脂类(spingomyelins)，诸如硬酯酰鞘磷脂类(spingomyelins)、棕榈酰鞘磷脂类(spingomyelins)和二十三烷基鞘磷脂类(spingomyelins)；神经酰胺类，诸如硬脂酰和棕榈酰神经酰胺类；鞘糖脂类；羊毛脂和羊毛脂醇类、磷酸钙、烧结和未烧结的羟基磷灰石、沸石类、石蜡；及其组合和混合物。
涉及非聚合物递药系统及其制备的专利的有代表性的实例包括美国专利US5,736,152、5,888,533、6,120,789；5,968,542和5,747,058。
可以将纤维化诱导剂作为溶液递送且可以将其直接掺入溶液制成均匀溶液或分散液。在某些实施方案中，该溶液为水溶液。该水溶液可以进一步包括缓冲盐以及粘度调节剂(例如透明质酸、藻酸盐、羧甲基纤维素(CMC)等)。在本发明的另一个方面，所述的溶液可以包括生物相容性溶剂，诸如乙醇、DMSO、甘油、PEG-200、PEG-300或NMP。
在本发明的另一个方面，纤维化诱导剂可以进一步包括次级载体。这种次级载体可以为微球(例如PLGA、PLLA、PDLLA、PCL、明胶、聚二噁烷酮、聚(烷基氰基丙烯酸酯))、纳米球(PLGA、PLLA、PDLLA、PCL、明胶、聚二噁烷酮、聚(烷基氰基丙烯酸酯))、脂质体、乳剂、微乳、胶束(SDS、X-Y、X-Y-X或Y-X-Y形式的嵌段共聚物，其中X为聚(环氧烷)或其烷基醚且Y为聚酯(例如PLGA、PLLA、PDLLA、PCL和聚二噁烷酮)、沸石类或环糊精的形式。
所述的组合物可以进一步包括防腐剂、稳定剂和染料。在一个方面，本发明的组合物包括一种或多种防腐剂或细菌抑制剂，其含量可有效对组合物防腐和/或抑制组合物中的细菌生长，例如，三溴酚铋、羟基苯甲酸甲酯、杆菌肽、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、红霉素、氯甲酚、苯扎氯铵等。防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。在一个方面，本发明的组合物包括一种或多种杀细菌(也称作杀菌剂)活性剂。
加入各种赋形剂以赋予所述制剂具体特性，包括：例如着色剂、抗氧化剂、防腐剂、形成颗粒的粘合剂、成孔剂、密度、张力、pH或渗透压调节物质、或降解促进剂，诸如酸或碱。在某些实施方案中，本发明的组合物可以进一步包括水和/或具有约3-9的pH。
支架移植物的使用方法
本发明的丝支架移植物可以用于诱导移植物周围的反应，或者就在宿主体内的血管内假体与血管壁之间产生紧密的粘连结合。这类移植物能够对如下与血管内支架移植物技术相关的常见问题提供解决方法。
1.持续的移植物周围渗漏-支架移植物的支架部分与血管壁之间的近端和远端界面之间形成纤维变性反应或粘连或紧密粘连结合导致对装置周围更有效的闭合并防止此后甚至在动脉瘤形态发生改变情况下在装置任一端产生的移植物周围渗漏。此外，移植体与动脉瘤自身之间形成纤维化反应或紧密粘连可以产生闭合或防止因逆行流动(即延伸入动脉瘤的肠系膜下动脉或腰动脉持续或延迟再开放)产生的移植物周围渗漏。
2.递送装置大小-使用目前的递送装置的一个难题在于它们因所需的支架移植物厚度而十分巨大。通过诱导壁上的反应将其自身的强度传递给支架移植物假体的移植物部分，所以可以将比标准支架移植物薄的移植物材料用于本发明的支架移植物。因此，在本发明的不同方面，丝支架移植物具有低于24French或低于23French或低于22French或低于21French或低于20French的厚度。
3.限制作为用于使用血管内支架移植物治疗的候选者的患有动脉瘤疾病的患者的解剖学因素-通过诱导假体与假体嫁接部分近端和远端边缘上的血管壁之间的纤维变性反应或使它们之间产生紧密持久粘连结合，颈、特别是近颈的长度可以比目前建议的短1.5厘米。当移植物与血管壁之间存在较短长度的接触时，因移植物与血管壁之间的纤维变性反应或紧密粘连强化了对移植物的密封而使这种有益作用得以实现。在动脉瘤中，使壁膨胀且由此远离移植物延伸。当存在较长颈时，移植物与血管壁之间的对合仅在于″正常″直径的血管壁部分之间。在某些情况中，使锚定装置的血管部分膨胀，例如远离腹主动脉瘤的膨胀的髂动脉。如果该血管的节段过于膨胀，那么它就会倾向于在移植物插入后持续膨胀，导致随后的移植物周围渗漏。带有膨胀的髂动脉或主动脉颈的患者可能拒绝使用未涂敷的装置的疗法，但可以有利地接受本发明含有丝的支架移植物。移植物与血管之间形成紧密结合可以防止颈进一步膨胀。
4.支架移植物迁移-当本发明的丝支架移植物通过不仅仅是牵引钩支架移植物与血管壁之间的膨胀力与血管壁紧密固定时，支架移植物或支架移植物部分的迁移可以得到预防或减少。
5.支架移植物应用的扩展-用于实际目的的支架移植物的目前应用局限于支架移植物完全在血管内展开的情况。通过强化血管壁与装置之间的密封，可以扩展这种可能性，即可以将装置用作诸如、但不限于动脉之间、动脉与静脉之间或静脉之间或静脉与腹腔之间的血管外乃至解剖学外导管。支架移植物在这些目的中的扩展至少部分受到如下情况的限制：因支架移植物进入或离开身体导管、诸如血管)或腔的部位密封差导致的体液、诸如血液渗漏的危险。
因此，通过包含与血管壁粘着的丝而采用的支架移植物可以用于各种治疗应用。例如，可以通过任一体内解剖学方式将丝支架移植物用于使动脉彼此连接，例如：使动脉瘤分流(例如颈动脉、胸主动脉、腹主动脉、锁骨下动脉、髂动脉、冠状动脉、静脉内)；处理解剖标本(例如颈动脉、冠状动脉、髂动脉、锁骨下动脉)；绕开长节段疾病(例如颈动脉、冠状动脉、主动脉、髂动脉、肾动脉、股动脉)。还可以以体外解剖学方式将丝支架移植物例如用于动脉—动脉透析瘘或用于经皮旁路移植物。
本发明的支架移植物还可以用于连接动脉与静脉(例如透析瘘)或静脉彼此连接(例如门腔静脉分流术或静脉分流术)。
A.腹主动脉瘤
在一个有代表性的实例中，可以将丝支架移植物插入腹主动脉瘤(AAA)以便治疗或预防腹主动脉破裂。简单的说，在合适的麻醉和无痛条件下，以手术方式暴露股总动脉并在夹紧动脉后进行动脉切开术。通过髂动脉系统操纵导线并在其上将导管插入近腹主动脉且进行血管造影或血管内超声。随后将导线上的诊断导管交换成递送系统，通常为含有支架移植物系统的主动脉部分的护套。如果该装置为关节联接的分叉系统，那么将假体同侧髂部分的最常见的重叠部分与主动脉部分连接。就由自膨式支架组成的支架移植物而言，通过使装置从其压缩构型中释放而展开该装置。如果支架移植物骨架由球囊膨胀型支架构成，那么通过抽出护套并充注气囊以使支架移植物在适当位置膨胀来释放它。在释放假体的主动脉和同侧髂部分后，进行手术暴露并切断对侧的髂动脉且操纵导线以使其通过假体展开的部分。然后操纵含有假体对侧髂枝干的类似递送装置进入假体的展开主动脉部分并在荧光导向下在适当位置释放。选择该位置，使得支架移植物的整个嫁接部分位于肾动脉下且优选在内髂动脉上展开，不过，可以封闭它们之一或两者。随患者解剖学的不同，可以将其它枝干延伸部分插在任一侧。如果装置为管状移植物或一件分叉的装置，那么仅需要通过一条股动脉插入。一般通过在上腹主动脉中带有远端部分的血管造影导管位置获得最终的血管造影。
B.胸主动脉瘤或解剖标本
在另一个有代表性的实例中，支架移植物可以用于治疗或预防胸主动脉瘤。简单的说，在合适的麻醉和止痛条件下，使用无菌技术将导管通过右侧肱动脉插入胸升主动脉并进行血管造影。一旦确定了主动脉患病节段的近端和远端分界线，则对股总动脉之一(通常为右侧)进行手术暴露和动脉切开术。操纵导线通过主动脉患病节段并使其上的递送装置、通常为护套推进，使得装置通过带有直接位于左锁骨下动脉起点下的支架嫁接部分的患病节段。在注射造影剂以确定支架移植物的精确位置后，就自膨式支架而言，通常通过抽出外护套展开装置，使得该装置直接远离左锁骨下动脉并其远端部分延伸超过胸主动脉的患病部分，但位于腹腔干上。通过经右侧肱动脉插入的导管进行最终的血管造影。然后封闭血管通路伤口。
C.支架涂层的活性作用延迟
插入装置所需时间可以极长。例如，展开装置的第一部分(通常为主动脉节段)与展开装置的第二部分之间的时间在理论上可以为几小时。直到插入装置的所有部分才能充分隔绝动脉瘤。换句话说，装置上的涂层可以在装置上或周围形成血块。因为血液急剧在周围流动且通过装置，直到它完全展开，由此隔绝动脉瘤，所以可以逐去这类血块并将它们洗涤至下游去或它们可以在远端扩散。这可以导致来自装置所用插入部位的血管下游发生不慎和不需要的闭合或部分闭合，所以手术者必须使装置插入部位保持开放。可以将几种策略用于解决这类困难。
例如，如上文更具体所述，可以构建设计成延缓诱导纤维化和/或对丝的纤维化形成反应活性发生的支架移植物(例如通过用诸如肝素或PLGA这类延缓粘合或纤维化的材料涂敷支架移植物)。
提供下列实施例作为解释，但它们不起限度作用。
                            实施例
                       实施例1
丝编织物与支架移植物的连接-热熔性胶
将丝编织物(Ethicon Inc.，4-0，638)切成约10cm长的长度。使用热熔性胶将一段丝编织物的末端与支架移植物的移植物材料(WALLGRAFTEndoprosthesis，Ref：50019，Boston Scientific，Natick，MA)固定。然后使支架移植物伸长并使用热熔性胶将丝编织物在约2cm的间距上与支架移植物的移植物部分固定。使用一副剪刀除去末端上过量的丝。使丝的连接持续至8条丝与与支架移植物连接。在支架移植物从伸长的构型释放时，支架移植物的收缩导致丝编织物从移植物表面形成突出的环。
                           实施例2
丝编织物与支架移植物的连接-缝线
将丝编织物(Ethicon Inc.，4-0，638)切成约10cm长的长度。使用PROLENE 7-0缝线(Ethicon Inc.)将丝编织物长度的末端与支架移植物的移植物材料(WALLGRAFT Endoprosthesis，Ref：50019，Boston Scientific，Natick，MA)固定。再使用PROLENE 7-0缝线将丝编织物在约2cm的间距上与支架移植物的移植物部分固定，以这类方式使得丝编织物形成从支架移植物外表面突出的环。使用一副剪刀除去末端上过量的丝。使丝的连接持续至8条丝与与支架移植物连接。
                         实施例3
用生物活性剂涂敷丝编织物-直接浸渍
将丝编织物(Ethicon Inc.，4-0，638)切成约10cm长的长度。将该丝编织物浸入博来霉素的甲醇溶液。将博来霉素在甲醇溶液中的浓度从0.1％改变成饱和溶液。将丝编织物浸入该博来霉素溶液5分钟。然后取出丝编织物并风干。随后在真空中进一步干燥载有博来霉素的丝编织物。然后如实施例2中所述使用PROLENE 7-0缝线使该丝编织物与支架移植物的移植物部分连接。
                         实施例4
用聚合物/生物活性剂涂敷丝编织物-直接浸渍
将丝编织物(Ethicon Inc.，4-0，638)切成约10cm长的长度。将该丝编织物浸入聚(丙交酯-共-乙交酯)[PLGA](9K，50：50，Birmingham Polymers)和博来霉素的乙酸乙酯溶液。将PLGA的浓度从0.1％改变至20％(w/v)并将博来霉素在该溶液整个的浓度从0.1％改变成饱和溶液。将丝编织物浸入该PLGA/博来霉素溶液5分钟。然后取出丝编织物并风干。随后在真空中进一步干燥载有博来霉素的丝编织物。然后如实施例2中所述使用PROLENE 7-0缝线使该丝编织物与支架移植物的移植物部分连接。
                          实施例5
用生物活性剂涂敷支架移植物并连接聚合物丝线
将支架移植物(WALLGRAFT Endoprosthesis，Ref：50019，BostonScientific)推在1mL塑料吸管端上。使吸管端的开口端和与连接水平方向的Fisher悬挂式搅拌器连接的不锈钢杆连接。将搅拌器设定在以30rpm旋转。使用喷枪喷雾装置将含有博来霉素的2％PLGA(9K，50∶50，Birmingham Polymers)溶液(乙酸乙酯)喷在旋转的支架移植物上。将博来霉素在PLGA溶液中的浓度从0.1％改变成饱和溶液。在喷雾过程后，使支架移植物风干30分钟，同时保持旋转。然后从吸管端取出支架移植物并进一步在真空中干燥24小时。然后如实施例2中所述使丝编织物与涂敷的支架移植物连接。
                          实施例6
丝粉的制备
将几片丝编织物(Ethicon Inc.，4-0，638)切成约0.4cm的长度。将这些切片放入含有50mL 2M NaOH的100mL圆底烧瓶中。在室温下使用磁性搅拌器将样品搅拌24小时。使用浓HCl中和样品。然后使用基于纤维素的透析管(WMCO approx 3000)(NBS Biologicals-Spectrum Laboratories)将中和的内含物对去离子水透析。通过5次水的改变将样品透析48小时。然后将透析的样品倾入100mL圆底烧瓶。冷冻样品并冻干至得到松散的粉状物质。
                          实施例7
用粉状丝/PLGA涂层材料涂敷支架移植物
将支架移植物(WALLGRAFT Endoprosthesis，Ref：50019，BostonScientific)推在1mL在塑料吸管端上。使吸管端的开口端和与连接水平方向的Fisher悬挂式搅拌器连接的不锈钢杆连接。将搅拌器设定在以30rpm旋转。使用喷枪喷雾装置将含有粉状丝的2％PLGA(9K，50∶50，Birmingham Polymers)溶液(乙酸乙酯)喷在旋转的支架移植物上。将粉状丝在PLGA溶液中的浓度从0.1％改变至50％。在喷雾过程后，使支架移植物风干30分钟，同时保持旋转。然后从吸管端取出支架移植物并进一步在真空中干燥24小时。
                          实施例8
用丝粉/载体涂敷聚合物丝线
制备2.5％(w/v)ChonoFlex AL 85A(Cardio Tech International Inc.，Woburn，MA)在THF中的溶液。将不同量的丝粉(与ChronoFlex相比占5-60％w/w)加入到该聚合物溶液中。将尼龙缝线(4-0 Black MonofilamentNylon(Ethicon Inc.)拉过聚合物丝溶液。使涂敷的缝线风干，此后使在真空中进一步干燥。然后如实施例2中所述使用Prolene 7-0缝线使涂敷的缝线与支架移植物的移植物部分连接。
                          实施例9
用于评价移植物周围反应的筛选步骤
使大驯养家兔处于全身麻醉状态下。使用无菌措施暴露肾腹主动脉并在其上部和下部夹紧。进行纵向动脉壁动脉切开术并将2毫米直径、1厘米长的PTFE移植物节段插在主动脉内并将移植物的近端和远端缝合，使得全部主动脉血流以在人体内进行开放式手术腹主动脉修复的方式通过包含在腹主动脉中的移植物(不包括该模型在不存在动脉瘤的情况)。然后以手术方式封闭主动脉切开部位并封闭腹部伤口且使动物从麻醉状态恢复。
使动物随机接受标准PTFE移植物、丝支架移植物或如上所述涂敷了其它活性剂的丝支架移植物。
在手术后1-6周之间处死动物，整体摘除主动脉并对与移植物相关的区域大致检查粘连反应。从不含移植物的动脉部分、含有未涂敷移植物的部分和含有带有涂层的移植物的部分中注意到了血管壁的形态学或组织学的任何不同。
                          实施例10
用于评价环孢素A对细胞增殖的作用的筛选试验
使70-90％汇合度的平滑肌细胞胰蛋白酶化、以600个细胞/孔重新铺平板在96孔平板中的培养基中并使其附着过夜。制备浓度为10-2M的在DMSO中的环孢素A并稀释10-倍而得到一系列的储备溶液浓度(10-8M-10-2M)。按照1/1000在培养基中稀释药物稀释液并将其加入到细胞中而得到200μL/孔的总体积。在一式三份的孔中测试各药物浓度。将含有平滑肌细胞和环孢素A的平板在37℃下保温72小时。为了终止试验，通过缓慢抽吸除去培养基。将1/400稀释度的CYQUANT 400X GR染料指示剂(Molecular Probes；Eugene，OR)稀释液加入到1X细胞裂解缓冲液中并将200μL该混合物加入到平板的孔中。将平板在室温下保温、避光3-5分钟。使用荧光微量培养板读出器在～480nm激发波长和～520nm最大发射波长下读取荧光。通过取一式三份孔的平均值并将平均相对荧光单位与DMSO对照组比较确定增殖的活化。试验结果如附图5中所示。参考文献：“体内毒理学”(In vitro toxicol.)(1990)3：219；《生物技术和组织化学》(Biotech.Histochem.)(1993)68：29；《分析化学》(Anal.Biochem.)(1993)213：426。
                          实施例11
用于评价PDGF对平滑肌细胞迁移的作用的筛选试验
将使原代人平滑肌细胞在含有胰岛素和人碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的平滑肌细胞基础培养基中缺血清16小时，此后进行试验。为了进行迁移试验，使细胞胰蛋白酶化以从烧瓶中取出细胞、用迁移培养基洗涤并在迁移培养基中稀释至浓度为2-2.5×105个细胞/mL。迁移培养基由不含酚红的含有0.35％人血清清蛋白的Dulbecco改进Eagle培养基(DMEM)组成。将100μL体积的平滑肌细胞(约20,000-25,000个细胞)加入到博伊登室装置(QCM Chemotaxis 96-孔迁移平板；Chemicon International Inc.，Temecula，CA)顶部。向底孔中加入浓度为10ng/mL、总体积为150μL的趋化剂重组人血小板衍生生长因子(rhPDGF-BB)。制备浓度为10-2M的在DMSO中的紫杉醇并连续稀释10-倍而得到一系列的储备溶液浓度(10-8M-10-2M)。通过将上述制备的按照1/1000稀释的紫杉醇DMSO储备溶液加入到室上部将紫杉醇加入到细胞中。将平板保温4小时以使细胞迁移。
在4小时期限结束时，排出室上部内的细胞并使与滤膜下侧粘着的平滑肌细胞在37℃下和细胞脱离溶液(Chemicon)中脱离30分钟。使取出的细胞在含有DNA结合CYQUANT GR染料的裂解缓冲液中裂解并在室温下保温15分钟。使用荧光微量培养板读出器在～480nm激发波长和～520nm最大发射波长下读取荧光。在扣除背景荧光(不含化学吸引剂的对照室)后取来自一式三份孔的相对荧光单位的平均值并根据从25,000个细胞/孔连续稀释至98个细胞/孔的平滑肌细胞标准曲线获得平均细胞迁移数。通过将在有紫杉醇存在下的细胞迁移平均数与阳性对照进行比较测定50％的抑制浓度(IC50)(对rhPDGF-BB反应的平滑肌细胞趋化性)。试验结果如附图6中所示。参考文献：《生物技术》(Biotechniques)(2000)29：81；《免疫学方法杂志》(J.Immunol Methods)(2001)254：85。
                          实施例12
动物腹主动脉瘤模型
使猪或绵羊处于全身麻醉状态下。使用无菌措施暴露腹主动脉。使动物肝素化并在肾动脉下和分叉上交叉夹紧主动脉。用血管环或夹短暂控制侧支，在手术完成时将它们取出。在主动脉的动脉方向上做纵向主动脉切开术并将来自同一动物的直肌鞘椭圆形补片缝合入主动脉切开部位而生成动脉瘤。从腰动脉和侧支中取出主动脉夹并封闭腹部。30天后，重新麻醉动物并再次开放腹壁。对髂动脉进行切开并通过它使支架移植物横过从正常肾下腹主动脉上延伸到正常肾下腹主动脉下手术生成的动脉瘤的肾下腹主动脉瘤放置并使该装置按照常规方式释放。
将动物随机分成5个接受未涂敷的支架移植物的组且5只动物接受含有丝的支架移植物。在动脉切开和腹部伤口闭合后，使动物从麻醉状态恢复。在插入支架移植物后6周和3个月后，处死动物并整体摘除主动脉。检查肾下腹主动脉有关组织反应和移植物周围渗漏的证据。
                          实施例13
丝涂敷的血管周围PU薄膜的体内评价
用氟烷麻醉重300g-400g的Wistar大鼠。刮净颈区上的皮肤并对皮肤消毒。在气管上做纵形切口并暴露左侧颈动脉。将覆盖了丝线条的聚氨基甲酸酯薄膜或对照的未涂敷的PU薄膜缠绕在颈总动脉的远段周围。封闭伤口并使动物从麻醉状态恢复。28天后，用二氧化碳处死大鼠并在100mmHg下使用10％缓冲的甲醛进行压力灌注。收集双侧颈动脉并进行组织学处理。在治疗的左侧颈动脉上每隔2mm和未治疗的右侧颈动脉上相应标准上切连续的横切片。用H & E和Movat′s染色剂给切片染色以评价颈动脉周围的组织生长。通过计算机辅助的形态测定分析对血管周围肉芽组织的面积进行定量。在丝涂敷的组中的肉芽组织面积显著大于未涂敷的对照组中的肉芽组织面积。参见附图7。
                          实施例14
使用不同丝缝线材料涂敷的血管周围PU薄膜的体内评价
用氟烷麻醉重300g-400g的Wistar大鼠。刮净颈区上的皮肤并对皮肤消毒。在气管上做纵形切口并暴露左侧颈动脉。将覆盖了来自三个不同制造商之一的丝缝线(来自Davis & Geck的3-0丝-黑色编织缝线、来自USSurgical/Davis & Geck的以商品名SOFSILK销售的3-0丝缝线和来自Ethicon Inc.的以商品名LIGAPAK销售的3-0丝-黑色编织缝线)的聚氨基甲酸酯薄膜缠绕在颈总动脉的远段周围。(所述的聚氨基甲酸酯上还涂敷有其它可以诱导纤维化的活性剂。)封闭伤口并使动物从麻醉状态恢复。
28天后，用二氧化碳处死大鼠并在100mmHg下使用10％缓冲的甲醛进行压力灌注。收集双侧颈动脉并进行组织学处理。在治疗的左侧颈动脉上每隔2mm和未治疗的右侧颈动脉上相应水平上切连续的横切片。用H& E和Movat′s染色剂给切片染色以评价颈动脉周围的组织生长。通过计算机辅助的形态测定分析对血管周围肉芽组织的面积进行定量。肉芽组织的厚度在3个组中近似相同，表明丝缝线周围的组织增殖与制备方法无关。参见附图8。
                          实施例15
血管周围丝粉的体内评价
用氟烷麻醉重300g-400g的Wistar大鼠。刮净颈区上的皮肤并对皮肤消毒。在气管上做纵形切口并暴露左侧颈动脉。将丝粉喷在暴露的动脉上，然后用PU薄膜缠绕暴露的动脉。将天然丝粉或纯化的丝粉(不含污染的蛋白质)用于不同组的动物。仅将用PU薄膜缠绕的颈动脉用作对照组。封闭伤口并使动物从麻醉状态恢复。28天后，用二氧化碳处死大鼠并在100mmHg下使用10％缓冲的甲醛进行压力灌注。收集双侧颈动脉并进行组织学处理。在治疗的左侧颈动脉上每隔2mm和未治疗的右侧颈动脉上相应水平上切连续的横切片。用H & E和Movat′s染色剂给切片染色以评价颈动脉周围的组织生长。通过计算机辅助的形态测定分析对内膜、中膜和血管周围肉芽组织的面积进行定量。
天然丝产生主要由不含任何胞外基质或血管的血纤蛋白网状构造内中性白细胞和淋巴细胞浸润组成的严重细胞炎症。此外，经治疗的动脉受到细胞减少的中层、碎片的弹性薄片和厚内膜增生的严重损害。内膜增生含有许多炎性细胞并在2/6情况中是闭合的。这种严重的免疫反应可能由涂敷该制品中丝蛋白的抗原蛋白质引起。另一方面，再生的丝粉仅在治疗动脉的周围引起轻度的异物反应。这种组织反应的特征在于胞外基质、巨细胞和血管中的炎性细胞。治疗的动脉是完整的。这些结果表明从天然丝中除去涂敷的蛋白质可以防止免疫反应并促进良性组织生长。在某些组织切片中发生再生丝粉的降解，表明组织反应可能成熟且随时间的推移复原。参见附图9。
                          实施例16
血管周围滑石粉的体内评价
用氟烷麻醉重300g-400g的Wistar大鼠。刮净颈区上的皮肤并对皮肤消毒。在气管上做纵形切口并暴露左侧颈动脉。将滑石粉喷在暴露的动脉上，然后用PU薄膜缠绕暴露的动脉。仅将用PU薄膜缠绕的颈动脉用作对照组。封闭伤口并使动物从麻醉状态恢复。1或3个月后，用二氧化碳处死大鼠并在100mmHg下使用10％缓冲的甲醛进行压力灌注。收集双侧颈动脉并进行组织学处理。在治疗的左侧颈动脉上每隔2mm和未治疗的右侧颈动脉上相应水平上切连续的横切片。用H & E和Movat′s染色剂给切片染色以评价颈动脉周围的组织生长。通过计算机辅助的形态测定分析对内膜、中膜和血管周围肉芽组织的厚度进行定量。组织病理学结果和形态测定分析证实了1个月和3个月时对滑石粉的局部反应相同。较大组织的反应俘获了血管周围施用部位上的滑石粉。该组织的特征在于在带有少量中性白细胞、淋巴细胞和血管的致密胞外基质内的大量巨噬细胞。治疗的血管看起来是完整的且未受到治疗的影响。总之，这一结果证实滑石粉诱导适度的长期纤维变性反应，这种反应实际上临床症状不明显且不会危害任何相邻的组织。参见附图10。
                          实施例17
丝涂敷的支架-移植物的体内评价
通过静脉内注射甲氧氟烷麻醉绵羊并用氟烷维持。准备好颈上的皮肤用于无菌手术。在颈一侧上的胸锁乳突肌上做垂直皮肤切口。暴露颈总动脉和外部的颈静脉。在夹紧动脉后实施2cm长的动脉切开术。切开静脉节段。使用端-侧吻合术将静脉移植物一端与动脉切口缝合。用缝线封闭另一端，由此产生囊状动脉瘤。释放夹后，在层中封闭伤口且任何使动物从麻醉状态恢复。
2周后，如上所述麻醉动物。使用无菌手术技术暴露右股动脉并插入血管护套。将导管通过护套推进且通过荧光镜透视检查将其引到入颈动脉。对动脉瘤进行第一次血管造影。横过动脉瘤插入涂敷了丝线条的DACRON支架-移植物或不含丝的对照DACRON支架-移植物，由此排除它。进行第二次血管造影以检查移植物的位置。取出导管和护套。修复股动脉，封闭伤口并使动物从麻醉状态恢复。
支架植入后1个月，如上所述麻醉动物。暴露左股动脉并插入血管护套。进行最终的血管造影。然后对动物实施安乐死并加压灌注福尔马林。收集移植物和动脉瘤、切片并用H&E和Movat′s染色剂染色。对支架支撑的动脉进行的组织病理学评价揭示丝线条20、支架移植物30(其中环状区域35在除去支架移植物30的支架tynes后仍然保持)和血管壁40之间的空间10充入了组织生长50(即肉芽组织)，它填充了移植物展开后存在的空隙并提供了紧密的密封，参见附图12)。相比之下，不含丝线条的对照60(如附图11中所示，其中环状区域70在除去支架移植物60的支架tynes后仍然保持)在移植物60与血管壁40之间没有显示出组织生长。
将本说明书中涉及和/或在应用数据表中列举的上述所有美国专利、美国专利申请公开文献、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利文献的全部内容引入本文作为参考。
从上述文献中可以理解尽管本文为解释目的描述了本发明的具体实施方案，但是可以进行各种修改而不背离本发明的实质和范围。因此，本发明仅由后附权利要求限定。

Claims (444)

1.一种支架移植物，包括管腔内支架和移植物，其中所述的支架移植物包含丝。
2.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝诱导支架移植物与动物组织之间的纤维化。
3.权利要求1所述的支架移植物，进一步包括生物活性剂，其中所述的活性剂诱导插入了所述支架移植物的宿主体内增强的纤维变性反应。
4.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝为天然或重组蚕丝或其衍生物。
5.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝含有丝心蛋白。
6.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝含有丝胶蛋白。
7.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝为重组丝。
8.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝为天然或重组蜘蛛丝或其衍生物。
9.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝为线的形式。
10.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝为编织物的形式。
11.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝为片的形式。
12.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝为粉末形式。
13.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝为酰化的丝。
14.权利要求1所述的支架移植物，其中通过使所述的丝交织入移植物而使该丝与支架移植物连接。
15.权利要求1所述的支架移植物，其中通过粘合剂使所述的丝与支架移植物连接。
16.权利要求1所述的支架移植物，其中通过缝线使所述的丝与支架移植物连接。
17.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝仅与所述支架移植物的外侧连接。
18.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝与支架移植物的远侧区连接。
19.权利要求1所述的支架移植物，其中多个分离的丝编织物与支架移植物连接。
20.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝与所述支架移植物的支架部分连接。
21.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝与所述支架移植物的移植物部分连接。
22.权利要求1所述的支架移植物，其中所述丝在所述移植物上的存在量可有效诱导插入了所述支架移植物的宿主体内的生物反应，其中所述的生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的细胞基质沉积作用。
23.权利要求1所述的支架移植物，其中所述丝在所述移植物上的存在量可有效诱导插入了所述支架移植物的宿主体内的生物反应，其中所述的生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的胞外基质沉积作用。
24.权利要求1所述的支架移植物，进一步包括在某些或所有丝上的涂层，其中该涂层在支架移植物插入宿主后降解，该涂层由此可延缓丝与宿主之间的接触。
25.权利要求24所述的支架移植物，其中涂层材料包括选自由明胶、可降解的聚酯类、纤维素和纤维素衍生物、多糖类、脂类、脂肪酸类、糖酯类、核酸酯类、聚酐类、聚原酸酯类和聚乙烯醇组成的组的化合物。
26.权利要求25所述的支架移植物，其中可降解的聚酯选自由PLGA、PLA、MePEG-PLGA、PLGA-PEG-PLGA及其共聚物和掺合物组成的组。
27.权利要求25所述的支架移植物，其中所述的纤维素衍生物为羟丙基纤维素。
28.权利要求25所述的支架移植物，其中所述的多糖选自透明质酸、葡聚糖、葡聚糖硫酸酯和脱乙酰壳多糖组成的组。
29.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝诱导支架移植物与动物组织之间的纤维化。
30.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的丝诱导支架移植物与动物组织之间的粘连。
31.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的活性剂为博来霉素或其类似物或衍生物。
32.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自滑石粉、滑石、乙醇、金属铍及其氧化物、硝酸银、铜、丝、二氧化硅、结晶硅酸盐和石英粉组成的组。
33.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)、聚氨基甲酸酯、和丙烯酸的聚合物和共聚物组成的组。
34.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的活性剂为乙烯基氯或乙烯基氯的聚合物。
35.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的活性剂为选自氰基丙烯酸酯、交联聚(乙二醇)甲基化胶原蛋白及其衍生物组成的组的粘合剂。
36.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自含有细胞粘着序列的蛋白质、碳水化合物和肽类组成的组。
37.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的活性剂为炎性细胞因子。
38.权利要求37所述的支架移植物，其中所述的炎性细胞因子选自TGFβ、PDGF、VEGF、aFGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6、生长激素、EDGF、CTGF以及肽和非肽激动剂及其类似物和衍生物组成的组。
39.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的活性剂为胞外基质成分。
40.权利要求39所述的支架移植物，其中所述的成分为玻连蛋白、纤连蛋白、硫酸软骨素、层粘连蛋白、透明质酸、弹性蛋白、血纤蛋白、血纤蛋白原、bitronectin、基底膜中发现的蛋白质、fibrosin或胶原蛋白。
41.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自聚赖氨酸、脱乙酰壳多糖和N-羧丁基脱乙酰壳多糖。
42.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的活性剂为免疫细胞产生的因子。
43.权利要求42所述的支架移植物，其中所述的因子选自白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-6(IL-6)以及肽和非肽激动剂及其类似物和衍生物组成的组。
44.权利要求42所述的支架移植物，其中所述的因子选自粒细胞-单核细胞集落-刺激-因子(GM-CSM)、单核细胞趋化蛋白、组胺和细胞粘着分子组成的组。
45.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自含有RGD残基序列的天然存在和合成的肽类。
46.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的活性剂为骨形态发生蛋白(BMP)。
47.权利要求46所述的支架移植物，其中所述的BMP为BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6或BMP-7。
48.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自无机和有机阴离子小分子刺激剂。
49.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自能够促进刺激细胞生长的蛋白质合成的DNA和RNA序列组成的组。
50.权利要求1所述的支架移植物，进一步包括刺激细胞增殖的增殖剂。
51.权利要求50所述的支架移植物，其中所述的增殖剂选自地塞米松、异维A酸、17-β-雌二醇、己烯雌酚、环孢素A、全反式维A酸(ATRA)及其类似物和衍生物组成的组。
52.权利要求1所述的支架移植物，进一步包括抑制或预防动脉瘤扩张的生物活性剂。
53.权利要求52所述的支架移植物，其中所述的活性剂为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
54.权利要求53所述的支架移植物，其中所述的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂为VX-799。
55.权利要求52所述的支架移植物，其中所述的活性剂为MMP抑制剂。
56.权利要求55所述的支架移植物，其中所述的MMP抑制剂为巴马司他或马立马司他。
57.权利要求52所述的支架移植物，其中所述的活性剂为组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)。
58.权利要求52所述的支架移植物，其中所述的活性剂为细胞因子抑制剂。
59.权利要求58所述的支架移植物，其中所述的细胞因子抑制剂为氯丙嗪、麦考酚酸、雷帕霉素或1α-羟基维生素D3组成的组。
60.权利要求52所述的支架移植物，其中所述的活性剂为MCP-1拮抗剂。
61.权利要求60所述的支架移植物，其中所述的MCP-1拮抗剂为nitronaproxen，宾达利或1-α-25二羟基维生素D3。
62.权利要求52所述的支架移植物，其中所述的活性剂为TNFa拮抗剂或TACE抑制剂。
63.权利要求62所述的支架移植物，其中所述的TACE抑制剂为E-5531、AZD-4717、糖磷酸肽、UR-12715、西洛司特、英夫利昔单抗、香菇多糖或依那西普。
64.权利要求52所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自IL-1、ICE和IRAK拮抗剂组成的组。
65.权利要求64所述的支架移植物，其中所述的活性剂为E-5090、CH-172、CH-490、AMG-719、iguratimod、AV94-88、pralnacasan、ESONARIMOD或氨甲环酸。
66.权利要求52所述的支架移植物，其中所述的活性剂为趋化因子受体拮抗剂。
67.权利要求66所述的支架移植物，其中所述的趋化因子受体拮抗剂为ONO-4128、L-381、CT-112、AS-900004、SCH-C、ZK-811752、PD-172084、UK-427857、SB-380732、vMIP II、SB-265610、DPC-168、TAK-779、TAK-220或KRH-1120。
68.权利要求52所述的支架移植物，其中所述的活性剂为抗炎药。
69.权利要求68所述的支架移植物，其中所述的抗炎药选自地塞米松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松及其类似物和衍生物组成的组。
70.权利要求1所述的支架移植物，其中该支架移植物为分叉的。
71.权利要求1所述的支架移植物，其中该支架移植物为管状移植物。
72.权利要求1所述的支架移植物，其中该支架移植物为圆柱状。
73.权利要求1所述的支架移植物，其中该支架移植物为自膨式。
74.权利要求1所述的支架移植物，其中所述的支架移植物为气囊膨胀型。
75.权利要求1所述的支架移植物，包括远端，其中该远端适合于释放诱导纤维化的活性剂。
76.权利要求1所述的支架移植物，其中该支架移植物的整体适合于释放诱导纤维化的活性剂。
77.权利要求1所述的支架移植物，其中该支架移植物为无菌的。
78.权利要求1所述的支架移植物，其中该支架移植物包括管腔内支架和移植物，其中所述的移植物包括提高膨胀时支架移植物的刚性的可膨胀部分。
79.权利要求78所述的支架移植物，其中所述的可膨胀部分为充注式的。
80.权利要求2所述的支架移植物，其中所述的丝含有丝心蛋白。
81.权利要求2所述的支架移植物，其中所述的丝含有丝胶蛋白。
82.权利要求2所述的支架移植物，其中所述的丝为重组丝。
83.权利要求2所述的支架移植物，其中所述的丝为天然或重组蜘蛛丝或其衍生物。
84.权利要求2所述的支架移植物，其中所述的丝为天然或重组蚕丝或其衍生物。
85.权利要求2所述的支架移植物，其中所述的丝为线的形式。
86.权利要求2所述的支架移植物，其中所述的丝为编织物的形式。
87.权利要求2所述的支架移植物，其中所述的丝为片的形式。
88.权利要求2所述的支架移植物，其中所述的丝为粉末形式。
89.权利要求2所述的支架移植物，其中所述的丝为酰化的丝。
90.权利要求2所述的支架移植物，其中通过使所述的丝交织入移植物而使该丝与支架移植物连接。
91.权利要求2所述的支架移植物，其中通过粘合剂使所述的丝与支架移植物连接。
92.权利要求2所述的支架移植物，其中通过缝线使所述的丝与支架移植物连接。
93.权利要求2所述的支架移植物，其中所述的丝仅与所述支架移植物的外侧连接。
94.权利要求2所述的支架移植物，其中所述的丝与支架移植物的远侧区连接。
95.权利要求2所述的支架移植物，其中多个分离的丝编织物与支架移植物连接。
96.权利要求2所述的支架移植物，其中所述的丝与所述支架移植物的支架部分连接。
97.权利要求2所述的支架移植物，其中所述的丝与所述支架移植物的移植物部分连接。
98.权利要求2所述的支架移植物，其中所述丝在所述移植物上的存在量可有效诱导插入了所述支架移植物的宿主体内的生物反应，其中所述的生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的细胞基质沉积作用。
99.权利要求2所述的支架移植物，其中所述丝在所述移植物上的存在量可有效诱导插入了所述支架移植物的宿主体内的生物反应，其中所述的生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的胞外基质沉积作用。
100.权利要求2所述的支架移植物，进一步包括在某些或所有丝上的涂层，其中该涂层在支架移植物插入宿主后降解，该涂层由此可延缓丝与宿主之间的接触。
101.权利要求100所述的支架移植物，其中涂层材料包括选自明胶、可降解的聚酯类、纤维素和纤维素衍生物、多糖类、脂类、脂肪酸类、糖酯类、核酸酯类、聚酐类、聚原酸酯类和聚乙烯醇组成的组的化合物。
102.权利要求101所述的支架移植物，其中可降解的聚酯选自PLGA、PLA、MePEG-PLGA、PLGA-PEG-PLGA及其共聚物和掺合物组成的组。
103.权利要求100所述的支架移植物，其中所述的纤维素衍生物为羟丙基纤维素。
104.权利要求100所述的支架移植物，其中所述的多糖选自透明质酸、葡聚糖、葡聚糖硫酸酯和脱乙酰壳多糖组成的组。
105.权利要求2所述的支架移植物，其中所述的丝诱导支架移植物与动物组织之间的粘连。
106.权利要求2所述的支架移植物，进一步包括生物活性剂，其中所述的活性剂诱导插入了支架移植物的宿主体内增强的纤维变性反应。
107.权利要求106所述的支架移植物，其中所述的活性剂为博来霉素或其类似物或衍生物。
108.权利要求106所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自滑石粉、滑石、乙醇、金属铍及其氧化物、硝酸银、铜、丝、二氧化硅、结晶硅酸盐和石英粉组成的组。
109.权利要求106所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)、聚氨基甲酸酯、和丙烯酸聚合物和共聚物组成的组。
110.权利要求106所述的支架移植物，其中所述的活性剂为乙烯基氯或乙烯基氯的聚合物。
111.权利要求106所述的支架移植物，其中所述的活性剂为选自氰基丙烯酸酯、交联聚(乙二醇)甲基化胶原蛋白及其衍生物组成的组的粘合剂。
112.权利要求106所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自含有细胞粘着序列的蛋白质、碳水化合物和肽类组成的组。
113.权利要求106所述的支架移植物，其中所述的活性剂为炎性细胞因子。
114.权利要求113所述的支架移植物，其中所述的炎性细胞因子选自TGFβ、PDGF、VEGF、aFGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6、生长激素、EDGF、CTGF以及肽和非肽激动剂及其类似物和衍生物组成的组。
115.权利要求106所述的支架移植物，其中所述的活性剂为胞外基质成分。
116.权利要求115所述的支架移植物，其中所述的成分为玻连蛋白、纤连蛋白、硫酸软骨素、层粘连蛋白、透明质酸、弹性蛋白、血纤蛋白、血纤蛋白原、bitronectin、基底膜中发现的蛋白质、fibrosin或胶原蛋白。
117.权利要求106所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自聚赖氨酸、脱乙酰壳多糖和N-羧丁基脱乙酰壳多糖组成的组。
118.权利要求106所述的支架移植物，其中所述的活性剂为免疫细胞产生的因子。
119.权利要求118所述的支架移植物，其中所述的因子选自白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-6(IL-6)和肽和非肽激动剂及其类似物和衍生物组成的组。
120.权利要求118所述的支架移植物，其中所述的因子选自粒细胞-单核细胞集落-刺激-因子(GM-CSM)、单核细胞趋化蛋白、组胺和细胞粘着分子组成的组。
121.权利要求106所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自含有RGD残基序列的天然存在和合成的肽类。
122.权利要求106所述的支架移植物，其中所述的活性剂为骨形态发生蛋白(BMP)。
123.权利要求122所述的支架移植物，其中所述的BMP为BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6或BMP-7。
124.权利要求106所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自无机和有机阴离子小分子刺激剂组成的组。
125.权利要求106所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自能够促进刺激细胞生长的蛋白质合成的DNA和RNA序列组成的组。
126.权利要求2所述的支架移植物，进一步包括刺激细胞增殖的增殖剂。
127.权利要求126所述的支架移植物，其中所述的增殖剂选自地塞米松、异维A酸、17-β-雌二醇、己烯雌酚、环孢素A、全反式维A酸(ATRA)及其类似物和衍生物组成的组。
128.权利要求2所述的支架移植物，进一步包括抑制或预防动脉瘤扩张的生物活性剂。
129.权利要求128所述的支架移植物，其中所述的活性剂为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
130.权利要求129所述的支架移植物，其中所述的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂为VX-799。
131.权利要求128所述的支架移植物，其中所述的活性剂为MMP抑制剂。
132.权利要求131所述的支架移植物，其中所述的MMP抑制剂为巴马司他或马立马司他。
133.权利要求128所述的支架移植物，其中所述的活性剂为组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)。
134.权利要求128所述的支架移植物，其中所述的活性剂为细胞因子抑制剂。
135.权利要求134所述的支架移植物，其中所述的细胞因子抑制剂为氯丙嗪、麦考酚酸、雷帕霉素或1α-羟基维生素D3。
136.权利要求128所述的支架移植物，其中所述的活性剂为MCP-1拮抗剂。
137.权利要求136所述的支架移植物，其中所述的MCP-1拮抗剂为nitronaproxen、宾达利或1-α-25二羟基维生素D3。
138.权利要求128所述的支架移植物，其中所述的活性剂为TNFa拮抗剂或TACE抑制剂。
139.权利要求138所述的支架移植物，其中所述的TACE抑制剂为E-5531、AZD-4717、糖磷酸肽、UR-12715、西洛司特、英夫利昔单抗、香菇多糖或依那西普。
140.权利要求128所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自IL-1、ICE和IRAK拮抗剂组成的组。
141.权利要求140所述的支架移植物，其中所述的活性剂为E-5090、CH-172、CH-490、AMG-719、iguratimod、AV94-88、pralnacasan、ESONARIMOD或氨甲环酸。
142.权利要求128所述的支架移植物，其中所述的活性剂为趋化因子受体拮抗剂。
143.权利要求142所述的支架移植物，其中所述的趋化因子受体拮抗剂为ONO-4128、L-381、CT-112、AS-900004、SCH-C、ZK-811752、PD-172084、UK-427857、SB-380732、vMIP II、SB-265610、DPC-168、TAK-779、TAK-220或KRH-1120。
144.权利要求128所述的支架移植物，其中所述的活性剂为抗炎药。
145.权利要求144所述的支架移植物，其中所述的抗炎药选自地塞米松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松及其类似物和衍生物组成的组。
146.权利要求2所述的支架移植物，其中该支架移植物为分叉的。
147.权利要求2所述的支架移植物，其中该支架移植物为管状移植物。
148.权利要求2所述的支架移植物，其中该支架移植物为圆柱状。
149.权利要求2所述的支架移植物，其中该支架移植物为自膨式。
150.权利要求2所述的支架移植物，其中该支架移植物为气囊-膨胀型。
151.权利要求2所述的支架移植物，包括远端，其中该远端适合于释放诱导纤维化的活性剂。
152.权利要求2所述的支架移植物，其中该支架移植物的整体适合于释放诱导纤维化的活性剂。
153.权利要求2所述的支架移植物，其中该支架移植物为无菌的。
154.权利要求2所述的支架移植物，其中该支架移植物包括管腔内支架和移植物，其中所述的移植物包括提高支架移植物在膨胀时的刚性的可膨胀部分。
155.权利要求154所述的支架移植物，其中所述的可膨胀部分为充注式的。
156.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的丝含有丝心蛋白。
157.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的丝含有丝胶蛋白。
158.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的丝为重组丝。
159.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的丝为天然或重组蜘蛛丝或其衍生物。
160.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的丝为线的形式。
161.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的丝为编织物形式。
162.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的丝为片形式。
163.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的丝为粉末形式。
164.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的丝为酰化的丝。
165.权利要求3所述的支架移植物，其中通过使所述的丝交织入移植物而使该丝与支架移植物连接。
166.权利要求3所述的支架移植物，其中通过粘合剂使所述的丝与支架移植物连接。
167.权利要求3所述的支架移植物，其中通过缝线使所述的丝与支架移植物连接。
168.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的丝仅与所述支架移植物的外侧连接。
169.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的丝与所述支架移植物的远侧区连接。
170.权利要求3所述的支架移植物，其中多个分离的丝编织物与支架移植物连接
171.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的丝与所述支架移植物的支架部分连接。
172.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的丝与所述支架移植物的移植物部分连接。
173.权利要求3所述的支架移植物，其中所述丝在所述移植物上的存在量可有效诱导插入了所述支架移植物的宿主体内的生物反应，其中所述的生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的细胞基质沉积作用。
174.权利要求3所述的支架移植物，其中所述丝在所述移植物上的存在量可有效诱导插入了所述支架移植物的宿主体内的生物反应，其中所述的生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的胞外基质沉积作用。
175.权利要求3所述的支架移植物，进一步包括在某些或所有丝上的涂层，其中该涂层在支架移植物插入宿主后降解，该涂层由此可延缓丝与宿主之间的接触。
176.权利要求175所述的支架移植物，其中涂层材料包括选自明胶、可降解的聚酯类、纤维素和纤维素衍生物、多糖类、脂类、脂肪酸类、糖酯类、核酸酯类、聚酐类、聚原酸酯类和聚乙烯醇组成的组的化合物。
177.权利要求176所述的支架移植物，其中可降解的聚酯选自PLGA、PLA、MePEG-PLGA、PLGA-PEG-PLGA及其共聚物和掺合物组成的组。
178.权利要求176所述的支架移植物，其中所述的纤维素衍生物为羟丙基纤维素。
179.权利要求178所述的支架移植物，其中所述的多糖选自透明质酸、葡聚糖、葡聚糖硫酸酯和脱乙酰壳多糖组成的组。
180.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的丝诱导支架移植物与动物组织之间的纤维化。
181.权利要求3所述的支架移植物，其中所述的丝诱导支架移植物与动物组织之间的粘连。
182.权利要求3所述的支架移植物，进一步包括刺激细胞增殖的增殖剂。
183.权利要求182所述的支架移植物，其中所述的增殖剂选自地塞米松、异维A酸、17-β-雌二醇、己烯雌酚、环孢素A、全反式维A酸(ATRA)及其类似物和衍生物组成的组。
184.权利要求3所述的支架移植物，进一步包括抑制或预防动脉瘤扩张的生物活性剂。
185.权利要求184所述的支架移植物，其中所述的活性剂为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
186.权利要求185所述的支架移植物，其中所述的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂为VX-799。
187.权利要求184所述的支架移植物，其中所述的活性剂为MMP抑制剂。
188.权利要求187所述的支架移植物，其中所述的MMP抑制剂为巴马司他或马立马司他。
189.权利要求184所述的支架移植物，其中所述的活性剂为组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)。
190.权利要求184所述的支架移植物，其中所述的活性剂为细胞因子抑制剂。
191.权利要求190所述的支架移植物，其中所述的细胞因子抑制剂为氯丙嗪、麦考酚酸、雷帕霉素或1α-羟基维生素D3。
192.权利要求184所述的支架移植物，其中所述的活性剂为MCP-1拮抗剂。
193.权利要求192所述的支架移植物，其中所述的MCP-1拮抗剂为nitronaproxen、宾达利或1-α-25二羟基维生素D3。
194.权利要求184所述的支架移植物，其中所述的活性剂为TNFa拮抗剂或TACE抑制剂。
195.权利要求194所述的支架移植物，其中所述的TACE抑制剂为E-5531、AZD-4717、糖磷酸肽、UR-12715、西洛司特、夫利昔单抗、香菇多糖或依那西普。
196.权利要求184所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自IL-1、ICE和IRAK拮抗剂组成的组。
197.权利要求196所述的支架移植物，其中所述的活性剂为E-5090、CH-172、CH-490、AMG-719、iguratimod、AV94-88、pralnacasan、ESONARIMOD或氨甲环酸。
198.权利要求184所述的支架移植物，其中所述的活性剂为趋化因子受体拮抗剂。
199.权利要求198所述的支架移植物，其中所述的趋化因子受体拮抗剂为ONO-4128、L-381、CT-112、AS-900004、SCH-C、ZK-811752、PD-172084、UK-427857、SB-380732、vMIP II、SB-265610、DPC-168、TAK-779、TAK-220或KRH-1120。
200.权利要求184所述的支架移植物，其中所述的活性剂为抗炎药。
201.权利要求200所述的支架移植物，其中所述的抗炎药选自地塞米松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松及其类似物和衍生物组成的组。
202.权利要求3所述的支架移植物，其中该支架移植物为分叉的。
203.权利要求3所述的支架移植物，其中该支架移植物为管状移植物。
204.权利要求3所述的支架移植物，其中该支架移植物为圆柱状。
205.权利要求3所述的支架移植物，其中该支架移植物为自膨式。
206.权利要求3所述的支架移植物，其中该支架移植物为气囊-膨胀型。
207.权利要求3所述的支架移植物，包括远端，其中该远端适合于释放诱导纤维化的活性剂。
208.权利要求3所述的支架移植物，其中该支架移植物的整体适合于释放诱导纤维化的活性剂。
209.权利要求3所述的支架移植物，其中该支架移植物为无菌的。
210.权利要求3所述的支架移植物，其中该支架移植物包括管腔内支架和移植物，其中所述的移植物包括提高支架移植物膨胀时的刚性的可膨胀部分。
211.权利要求210所述的支架移植物，其中所述的可膨胀部分为充注式的。
212.权利要求4所述的支架移植物，其中所述的丝含有丝心蛋白。
213.权利要求4所述的支架移植物，其中所述的丝含有丝胶蛋白。
214.权利要求4所述的支架移植物，其中所述的丝为重组丝。
215.权利要求4所述的支架移植物，其中所述的丝为线的形式。
216.权利要求4所述的支架移植物，其中所述的丝为编织物形式。
217.权利要求4所述的支架移植物，其中所述的丝为片形式。
218.权利要求4所述的支架移植物，其中所述的丝为粉末形式。
219.权利要求4所述的支架移植物，其中所述的丝为酰化的丝。
220.权利要求4所述的支架移植物，其中通过使所述的丝交织入移植物而使该丝与支架移植物连接。
221.权利要求4所述的支架移植物，其中通过粘合剂使所述的丝与支架移植物连接。
222.权利要求4所述的支架移植物，其中通过缝线使所述的丝与支架移植物连接。
223.权利要求4所述的支架移植物，其中所述的丝仅与所述支架移植物的外侧连接。
224.权利要求4所述的支架移植物，其中所述的丝与所述支架移植物的远侧区连接。
225.权利要求4所述的支架移植物，其中多个分离的丝编织物与支架移植物连接
226.权利要求4所述的支架移植物，其中所述的丝与所述支架移植物的支架部分连接。
227.权利要求4所述的支架移植物，其中所述的丝与所述支架移植物的移植物部分连接。
228.权利要求4所述的支架移植物，其中所述丝在所述移植物上的存在量可有效诱导插入了所述支架移植物的宿主体内的生物反应，其中所述的生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的细胞基质沉积作用。
229.权利要求4所述的支架移植物，其中所述丝在所述移植物上的存在量可有效诱导插入了所述支架移植物的宿主体内的生物反应，其中所述的生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的胞外基质沉积作用。
230.权利要求4所述的支架移植物，进一步包括在某些或所有丝上的涂层，其中该涂层在支架移植物插入宿主后降解，该涂层由此可延缓丝与宿主之间的接触。
231.权利要求230所述的支架移植物，其中涂层材料包括选自明胶、可降解的聚酯类、纤维素和纤维素衍生物、多糖类、脂类、脂肪酸类、糖酯类、核酸酯类、聚酐类、聚原酸酯类和聚乙烯醇组成的组的化合物。
232.权利要求231所述的支架移植物，其中可降解的聚酯选自PLGA、PLA、MePEG-PLGA、PLGA-PEG-PLGA及其共聚物和掺合物组成的组。
233.权利要求231所述的支架移植物，其中所述的纤维素衍生物为羟丙基纤维素。
234.权利要求231所述的支架移植物，其中所述的多糖选自透明质酸、葡聚糖、葡聚糖硫酸酯和脱乙酰壳多糖组成的组。
235.权利要求4所述的支架移植物，其中所述的丝诱导支架移植物与动物组织之间的纤维化。
236.权利要求4所述的支架移植物，其中所述的丝诱导支架移植物与动物组织之间的粘连。
237.权利要求4所述的支架移植物，进一步包括生物活性剂，其中所述的活性剂诱导插入了支架移植物的宿主体内增强的纤维变性反应。
238.权利要求237所述的支架移植物，其中所述的活性剂为博来霉素或其类似物或衍生物。
239.权利要求237所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自滑石粉、滑石、乙醇、金属铍及其氧化物、硝酸银、铜、丝、二氧化硅、结晶硅酸盐和石英粉组成的组。
240.权利要求237所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)、聚氨基甲酸酯、和丙烯酸聚合物和共聚物组成的组。
241.权利要求237所述的支架移植物，其中所述的活性剂为乙烯基氯或乙烯基氯的聚合物。
242.权利要求237所述的支架移植物，其中所述的活性剂为选自氰基丙烯酸酯、交联聚(乙二醇)-甲基化胶原蛋白及其衍生物组成的组的粘合剂。
243.权利要求237所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自含有细胞粘着序列的蛋白质、碳水化合物和肽类组成的组。
244.权利要求237所述的支架移植物，其中所述的活性剂为炎性细胞因子。
245.权利要求244所述的支架移植物，其中所述的炎性细胞因子选自TGFβ、PDGF、VEGF、aFGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6、生长激素、EDGF、CTGF以及肽和非肽激动剂及其类似物和衍生物组成的组。
246.权利要求237所述的支架移植物，其中所述的活性剂为胞外基质成分。
247.权利要求246所述的支架移植物，其中所述的成分为玻连蛋白、纤连蛋白、硫酸软骨素、层粘连蛋白、透明质酸、弹性蛋白、血纤蛋白、血纤蛋白原、bitronectin、基底膜中发现的蛋白质、fibrosin或胶原蛋白。
248.权利要求237所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自聚赖氨酸、脱乙酰壳多糖和N-羧丁基脱乙酰壳多糖组成的组。
249.权利要求237所述的支架移植物，其中所述的活性剂为免疫细胞产生的因子。
250.权利要求249所述的支架移植物，其中所述的因子选自白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-6(IL-6)以及肽和非肽激动剂及其类似物和衍生物组成的组。
251.权利要求249所述的支架移植物，其中所述的因子选自粒细胞-单核细胞集落-刺激-因子(GM-CSM)、单核细胞趋化蛋白、组胺和细胞粘着分子组成的组。
252.权利要求237所述的支架移植物，其中所述的因子选自含有RGD残基序列的天然存在和合成的肽类组成的组。
253.权利要求237所述的支架移植物，其中所述的活性剂为骨形态发生蛋白(BMP)。
254.权利要求253所述的支架移植物，其中所述的BMP为BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6或BMP-7。
255.权利要求237所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自无机和有机阴离子小分子刺激剂组成的组。
256.权利要求237所述的支架移植物，其中所述的活性剂为选自能够促进刺激细胞生长的蛋白质合成的DNA和RNA序列组成的组。
257.权利要求4所述的支架移植物，进一步包括刺激细胞增殖的增殖剂。
258.权利要求257所述的支架移植物，其中所述的增殖剂选自地塞米松、异维A酸、17-β-雌二醇、己烯雌酚、环孢素A、全反式维A酸(ATRA)及其类似物和衍生物组成的组。
259.权利要求4所述的支架移植物，进一步包括抑制或预防动脉瘤扩张的生物活性剂。
260.权利要求259所述的支架移植物，其中所述的活性剂为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
261.权利要求260所述的支架移植物，其中所述的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂为VX-799。
262.权利要求259所述的支架移植物，其中所述的活性剂为MMP抑制剂。
263.权利要求262所述的支架移植物，其中所述的MMP抑制剂为巴马司他或马立马司他。
264.权利要求259所述的支架移植物，其中所述的活性剂为组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)。
265.权利要求259所述的支架移植物，其中所述的活性剂为细胞因子抑制剂。
266.权利要求265所述的支架移植物，其中所述的细胞因子抑制剂为氯丙嗪、麦考酚酸、雷帕霉素或1α-羟基维生素D3。
267.权利要求259所述的支架移植物，其中所述的活性剂为MCP-1拮抗剂。
268.权利要求267所述的支架移植物，其中所述的MCP-1拮抗剂为nitronaproxen、宾达利或1-α-25二羟基维生素D3。
269.权利要求259所述的支架移植物，其中所述的活性剂为TNFa拮抗剂或TACE抑制剂。
270.权利要求269所述的支架移植物，其中所述的TACE抑制剂为E-5531、AZD-4717、糖磷酸肽、UR-12715、西洛司特、英夫利昔单抗、香菇多糖或依那西普。
271.权利要求259所述的支架移植物，其中所述的活性剂选自IL-1、ICE和IRAK拮抗剂组成的组。
272.权利要求271所述的支架移植物，其中所述的活性剂为E-5090、CH-172、CH-490、AMG-719、iguratimod、AV94-88、pralnacasan、ESONARIMOD或氨甲环酸。
273.权利要求259所述的支架移植物，其中所述的活性剂为趋化因子受体拮抗剂。
274.权利要求273所述的支架移植物，其中所述的趋化因子受体拮抗剂为ONO-4128、L-381、CT-112、AS-900004、SCH-C、ZK-811752、PD-172084、UK-427857、SB-380732、vMIP II、SB-265610、DPC-168、TAK-779、TAK-220或KRH-1120。
275.权利要求259所述的支架移植物，其中所述的活性剂为抗炎药。
276.权利要求175所述的支架移植物，其中所述的抗炎药选自地塞米松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松及其类似物和衍生物组成的组。
277.权利要求4所述的支架移植物，其中该支架移植物为分叉的。
278.权利要求4所述的支架移植物，其中该支架移植物为管状移植物。
279.权利要求4所述的支架移植物，其中该支架移植物为圆柱状。
280.权利要求4所述的支架移植物，其中该支架移植物为自膨式。
281.权利要求4所述的支架移植物，其中该支架移植物为气囊-膨胀型。
282.权利要求4所述的支架移植物，包括远端，其中该远端适合于释放诱导纤维化的活性剂。
283.权利要求4所述的支架移植物，其中该支架移植物的整体适合于释放诱导纤维化的活性剂。
284.权利要求4所述的支架移植物，其中该支架移植物为无菌的。
285.权利要求4所述的支架移植物，其中该支架移植物包括管腔内支架和移植物，其中所述的移植物包括提高支架移植物膨胀时的刚性的可膨胀部分。
286.权利要求285所述的支架移植物，其中所述的可膨胀部分为充注式的。
287.一种形成支架移植物的方法，包括：
(a)提供丝和支架移植物；和
(b)使所述丝与所述支架移植物粘连。
288.权利要求287所述的方法，其中所述的丝诱导支架移植物与动物组织之间的纤维化。
289.权利要求287所述的方法，进一步包括将生物活性剂与支架移植物结合的步骤，其中所述的活性剂诱导插入了支架移植物的宿主体内增强的纤维变性反应。
290.权利要求287所述的方法，其中所述的丝为天然或重组蚕丝或其衍生物。
291.权利要求287所述的方法，其中所述的丝含有丝心蛋白。
292.权利要求287所述的方法，其中所述的丝含有丝胶蛋白。
293.权利要求287所述的方法，其中所述的丝为重组丝。
294.权利要求287所述的方法，其中所述的丝为天然或重组蜘蛛丝或其衍生物。
295.权利要求287所述的方法，其中所述的丝诱导支架移植物与动物组织之间的粘连。
296.权利要求287所述的方法，其中通过使所述的丝交织入移植物而使该丝与支架移植物连接。
297.权利要求287所述的方法，其中通过粘合剂使所述的丝与支架移植物连接。
298.权利要求287所述的方法，其中通过缝线使所述的丝与支架移植物连接。
299.权利要求287所述的方法，其中所述的丝为重组丝。
300.权利要求287所述的方法，其中所述的丝为线的形式。
301.权利要求287所述的方法，其中所述的丝为编织物形式。
302.权利要求287所述的方法，其中所述的丝为片形式。
303.权利要求287所述的方法，其中所述的丝为粉末形式。
304.权利要求287所述的方法，其中所述的丝为酰化的丝。
305.权利要求287所述的方法，其中所述的丝仅与所述支架移植物的外侧连接。
306.权利要求287所述的方法，其中所述的丝与所述支架移植物的远侧区连接。
307.权利要求287所述的方法，其中多个分离的丝编织物与支架移植物连接。
308.权利要求287所述的方法，其中所述的丝与所述支架移植物的支架部分连接。
309.权利要求287所述的方法，其中所述的丝与所述支架移植物的移植物部分连接。
310.权利要求287所述的方法，其中所述丝在所述移植物上的存在量可有效诱导插入了所述支架移植物的宿主体内的生物反应，其中所述的生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的细胞基质沉积作用。
311.权利要求287所述的方法，其中所述丝在所述移植物上的存在量可有效诱导插入了所述支架移植物的宿主体内的生物反应，其中所述的生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的胞外基质沉积作用。
312.权利要求287所述的方法，进一步包括在某些或所有丝上的涂层，其中该涂层在支架移植物插入宿主后降解，该涂层由此可延缓丝与宿主之间的接触。
313.权利要求312所述的方法，其中涂层材料包括选自明胶、可降解的聚酯类、纤维素和纤维素衍生物、多糖类、脂类、脂肪酸类、糖酯类、核酸酯类、聚酐类、聚原酸酯类和聚乙烯醇组成的组的化合物。
314.权利要求313所述的方法，其中可降解的聚酯选自PLGA、PLA、MePEG-PLGA、PLGA-PEG-PLGA及其共聚物和掺合物组成的组。
315.权利要求313所述的方法，其中所述的纤维素衍生物为羟丙基纤维素。
316.权利要求313所述的方法，其中所述的多糖选自透明质酸、葡聚糖、葡聚糖硫酸酯和脱乙酰壳多糖组成的组。
317.权利要求287所述的方法，其中该支架移植物为分叉的。
318.权利要求287所述的方法，其中该支架移植物为管状移植物。
319.权利要求287所述的方法，其中该支架移植物为圆柱状。
320.权利要求287所述的方法，其中该支架移植物为自膨式。
321.权利要求287所述的方法，其中该支架移植物为气囊-膨胀型。
322.权利要求287所述的方法，包括远端，其中所述的远端适合于释放诱导粘连的活性剂。
323.权利要求287所述的方法，其中该支架移植物方整体适合于释放诱导粘连的活性剂。
324.权利要求288所述的方法，其中所述的丝含有丝心蛋白。
325.权利要求288所述的方法，其中所述的丝含有丝胶蛋白。
326.权利要求288所述的方法，其中所述的丝为重组丝。
327.权利要求288所述的方法，其中所述的丝为天然或重组蜘蛛丝或其衍生物。
328.权利要求288所述的方法，其中所述的丝诱导支架移植物与动物组织之间的粘连。
329.权利要求288所述的方法，其中通过使所述的丝交织入移植物而使该丝与支架移植物连接。
330.权利要求288所述的方法，其中通过粘合剂使所述的丝与支架移植物连接。
331.权利要求288所述的方法，其中通过缝线使所述的丝与支架移植物连接。
332.权利要求288所述的方法，其中所述的丝为重组丝。
333.权利要求288所述的方法，其中所述的丝为线的形式。
334.权利要求288所述的方法，其中所述的丝为编织物形式。
335.权利要求288所述的方法，其中所述的丝为片形式。
336.权利要求288所述的方法，其中所述的丝为粉末形式。
337.权利要求288所述的方法，其中所述的丝为酰化的丝。
338.权利要求288所述的方法，其中所述的丝仅与所述支架移植物的外侧连接。
339.权利要求288所述的方法，其中所述的丝与所述支架移植物的远侧区连接。
340.权利要求288所述的方法，其中多个分离的丝编织物与支架移植物连接。
341.权利要求288所述的方法，其中所述的丝与所述支架移植物的支架部分连接。
342.权利要求288所述的方法，其中所述的丝与所述支架移植物的移植物部分连接。
343.权利要求288所述的方法，其中将所述丝加入到所述支架移植物上，其添加量可有效诱导插入了所述支架移植物的宿主体内的生物反应，其中所述的生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的细胞基质沉积作用。
344.权利要求288所述的方法，其中将所述丝加入到所述支架移植物上，其添加量可有效诱导插入了所述支架移植物的宿主体内的生物反应，其中所述的生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的胞外基质沉积作用。
345.权利要求288所述的方法，进一步包括在某些或所有丝上放置涂层的步骤，其中该涂层在支架移植物插入宿主后降解，该涂层由此可延缓丝与宿主之间的接触。
346.权利要求345所述的方法，其中涂层材料包括选自明胶、可降解的聚酯类、纤维素和纤维素衍生物、多糖类、脂类、脂肪酸类、糖酯类、核酸酯类、聚酐类、聚原酸酯类和聚乙烯醇组成的组的材料。
347.权利要求346所述的方法，其中可降解的聚酯选自PLGA、PLA、MePEG-PLGA、PLGA-PEG-PLGA及其共聚物和掺合物组成的组。
348.权利要求346所述的方法，其中所述的纤维素衍生物为羟丙基纤维素。
349.权利要求346所述的方法，其中所述的多糖选自透明质酸、葡聚糖、葡聚糖硫酸酯和脱乙酰壳多糖组成的组。
350.权利要求288所述的方法，进一步包括将生物活性剂与支架移植物结合的步骤，其中所述的活性剂诱导插入了支架移植物的宿主体内增强的纤维变性反应。
351.权利要求350所述的方法，其中所述的活性剂从所述支架移植物上释放。
352.权利要求288所述的方法，其中该支架移植物为分叉的。
353.权利要求288所述的方法，其中该支架移植物为管状移植物。
354.权利要求288所述的方法，其中该支架移植物为圆柱状。
355.权利要求288所述的方法，其中该支架移植物为自膨式。
356.权利要求288所述的方法，其中该支架移植物为气囊-膨胀型。
357.权利要求288所述的方法，包括远端，其中所述的远端适合于释放诱导粘连的活性剂。
358.权利要求288所述的方法，其中所述支架移植物的整体适合于释放诱导粘连的活性剂。
359.权利要求289所述的方法，其中所述的丝含有丝心蛋白。
360.权利要求289所述的方法，其中该丝胶蛋白。
361.权利要求289所述的方法，其中所述的丝为重组丝。
362.权利要求289所述的方法，其中所述的丝为天然或重组蜘蛛丝或其衍生物。
363.权利要求289所述的方法，其中所述的丝诱导支架移植物与动物组织之间的粘连。
364.权利要求289所述的方法，其中通过使所述的丝交织入移植物而使该丝与支架移植物连接。
365.权利要求289所述的方法，其中通过粘合剂使所述的丝与支架移植物连接。
366.权利要求289所述的方法，其中通过缝线使所述的丝与支架移植物连接。
367.权利要求289所述的方法，其中所述的丝为重组丝。
368.权利要求289所述的方法，其中所述的丝为线的形式。
369.权利要求289所述的方法，其中所述的丝为编织物形式。
370.权利要求289所述的方法，其中所述的丝为片形式。
371.权利要求289所述的方法，其中所述的丝为粉末形式。
372.权利要求289所述的方法，其中所述的丝为酰化的丝。
373.权利要求289所述的方法，其中所述的丝仅与所述支架移植物的外侧连接。
374.权利要求289所述的方法，其中所述的丝与所述支架移植物的远侧区连接。
375.权利要求289所述的方法，其中多个分离的丝编织物与支架移植物连接。
376.权利要求289所述的方法，其中所述的丝与所述支架移植物的支架部分连接。
377.权利要求289所述的方法，其中所述的丝与所述支架移植物的移植物部分连接。
378.权利要求289所述的方法，其中将所述丝加入到所述支架移植物上，其添加量可有效诱导插入了所述支架移植物的宿主体内的生物反应，其中所述的生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的细胞基质沉积作用。
379.权利要求289所述的方法，其中将所述丝加入到所述支架移植物上，其添加量可有效诱导插入了所述支架移植物的宿主体内的生物反应，其中所述的生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的胞外基质沉积作用。
380.权利要求289所述的方法，其中所述的生物活性剂从所述支架移植物上释放。
381.权利要求289所述的方法，进一步包括在某些或所有丝上放置涂层的步骤，其中该涂层在支架移植物插入宿主后降解，该涂层由此可延缓丝与宿主之间的接触。
382.权利要求381所述的方法，其中涂层材料包括选自明胶、可降解的聚酯类、纤维素和纤维素衍生物、多糖类、脂类、脂肪酸类、糖酯类、核酸酯类、聚酐类、聚原酸酯类和聚乙烯醇组成的组的材料。
383.权利要求382所述的方法，其中可降解的聚酯选自PLGA、PLA、MePEG-PLGA、PLGA-PEG-PLGA及其共聚物和掺合物组成的组。
384.权利要求382所述的方法，其中所述的纤维素衍生物为羟丙基纤维素。
385.权利要求382所述的方法，其中所述的多糖选自透明质酸、葡聚糖、葡聚糖硫酸酯和脱乙酰壳多糖组成的组。
386.权利要求289所述的方法，其中该支架移植物为分叉的。
387.权利要求289所述的方法，其中该支架移植物为管状移植物。
388.权利要求289所述的方法，其中该支架移植物为圆柱状。
389.权利要求289所述的方法，其中该支架移植物自膨式。
390.权利要求289所述的方法，其中该支架移植物为气囊-膨胀型。
391.权利要求289所述的方法，包括远端，其中所述的远端适合于释放诱导粘连的活性剂。
392.权利要求289所述的方法，其中所述支架移植物的整体适合于释放诱导粘连的活性剂。
393.权利要求290所述的方法，其中所述的丝含有丝心蛋白。
394.权利要求290所述的方法，其中所述的丝含有丝胶蛋白。
395.权利要求290所述的方法，其中所述的丝诱导支架移植物与动物组织之间的粘连。
396.权利要求290所述的方法，其中通过使所述的丝交织入移植物而使该丝与支架移植物连接。
397.权利要求290所述的方法，其中通过粘合剂使所述的丝与支架移植物连接。
398.权利要求290所述的方法，其中通过缝线使所述的丝与支架移植物连接。
399.权利要求290所述的方法，其中所述的丝为线的形式。
400.权利要求290所述的方法，其中所述的丝为编织物形式。
401.权利要求290所述的方法，其中所述的丝为片形式。
402.权利要求290所述的方法，其中所述的丝为粉末形式。
403.权利要求290所述的方法，其中所述的丝为酰化的丝。
404.权利要求290所述的方法，其中所述的丝仅与所述支架移植物的外侧连接。
405.权利要求290所述的方法，其中所述的丝与所述支架移植物的远侧区连接。
406.权利要求290所述的方法，其中多个分离的丝编织物与支架移植物连接。
407.权利要求290所述的方法，其中所述的丝与所述支架移植物的支架部分连接。
408.权利要求290所述的方法，其中所述的丝与所述支架移植物的移植物部分连接。
409.权利要求290所述的方法，其中将所述丝加入到所述支架移植物上，其添加量可有效诱导插入了所述支架移植物的宿主体内的生物反应，其中所述的生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的细胞基质沉积作用。
410.权利要求290所述的方法，其中将所述丝加入到所述支架移植物上，其添加量可有效诱导插入了所述支架移植物的宿主体内的生物反应，其中所述的生物反应为支架移植物与和支架移植物相邻的组织之间的胞外基质沉积作用。
411.权利要求290所述的方法，进一步包括将生物活性剂与所述支架移植物结合的步骤，其中所述的活性剂诱导插入了支架移植物的宿主体内增强的纤维变性反应。
412.权利要求411所述的方法，其中所述活性剂从所述支架移植物上释放。
413.权利要求290所述的方法，进一步包括在某些或所有丝上放置涂层的步骤，其中该涂层在支架移植物插入宿主后降解，该涂层由此可延缓丝与宿主之间的接触。
414.权利要求413所述的方法，其中涂层材料包括选自明胶、可降解的聚酯类、纤维素和纤维素衍生物、多糖类、脂类、脂肪酸类、糖酯类、核酸酯类，聚酐类、聚原酸酯类和聚乙烯醇组成的组的材料。
415.权利要求414所述的方法，其中可降解的聚酯选自PLGA、PLA、MePEG-PLGA、PLGA-PEG-PLGA及其共聚物和掺合物组成的组。
416.权利要求414所述的方法，其中所述的纤维素衍生物为羟丙基纤维素。
417.权利要求414所述的方法，其中所述的多糖选自透明质酸，葡聚糖，葡聚糖硫酸酯，和脱乙酰壳多糖。
418.权利要求290所述的方法，其中该支架移植物为分叉的。
419.权利要求290所述的方法，其中该支架移植物为管状移植物。
420.权利要求290所述的方法，其中该支架移植物为圆柱状。
421.权利要求290所述的方法，其中该支架移植物为自膨式。
422.权利要求290所述的方法，其中该支架移植物为气囊-膨胀型。
423.权利要求290所述的方法，包括远端，其中所述的远端适合于释放诱导粘连的活性剂。
424.权利要求290所述的方法，其中所述支架移植物的整体适合于释放诱导粘连的活性剂。
425.权利要求287所述的方法，其中由聚酯、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、碳氢化合物或碳氟化合物制备所述的移植物。
426.一种治疗患有动脉瘤的患者的方法，包括给患者递送权利要求1-286中任意一项的支架移植物。
427.权利要求426所述的方法，其中所述的动脉瘤为腹主动脉瘤。
428.权利要求426所述的方法，其中所述的动脉瘤为胸腔主动脉瘤。
429.权利要求426所述的方法，其中所述的动脉瘤为髂主动脉瘤。
430.权利要求426所述的方法，其中给患者递送约束形式的支架移植物且它在约束装置释放后自膨胀入适当位置。
431.权利要求426所述的方法，其中通过球囊导管给患者递送所述的支架移植物。
432.一种用于血管内旁路疾病的方法，包括给需要的患者递送权利要求1-286中任意一项的支架移植物的步骤，使得血管内含物绕开血管的患病部分。
433.权利要求432所述的方法，其中给患者递送约束形式的支架移植物且它在约束装置释放后自膨胀入适当位置。
434.权利要求432所述的方法，其中通过球囊导管给患者递送所述的支架移植物。
435.一种使动脉与静脉之间形成交通的方法，包括给需要的患者递送权利要求1-286中任意一项的支架移植物，使得动脉与静脉之间形成通道。
436.权利要求435所述的方法，其中给患者递送约束形式的支架移植物且它在约束装置释放后自膨胀入适当位置。
437.权利要求435所述的方法，其中通过球囊导管给患者递送所述的支架移植物。
438.一种使第一条静脉与第二条静脉之间形成交通的方法，包括给需要的患者递送权利要求1-286中任意一项的支架移植物，使得第一条静脉与第二条静脉之间形成通道。
439.权利要求438所述的方法，其中给患者递送约束形式的支架移植物且它在约束装置释放后自膨胀入适当位置。
440.权利要求438所述的方法，其中通过球囊导管给患者递送所述的支架移植物。
441.一种减少与患者体内支架移植物递送相关的移植物周围渗漏的方法，包括给所述患者递送权利要求1-286中任意一项的支架移植物的步骤。
442.权利要求441所述的方法，其中给患者递送约束形式的支架移植物且它在约束装置释放后自膨胀入适当位置。
443.权利要求441所述的方法，其中通过球囊导管给患者递送所述的支架移植物。
444.一种给需要的患者体内粘连支架移植物的方法，包括将权利要求1-286中任意一项的支架移植物插入患者体内的步骤。
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