KR20050091040A - 실크 함유 스텐트 이식편 - Google Patents

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KR20050091040A
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stent
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데이비드 엠 그라벳
삐에르 시뇨르
카이웨 왕
필립 엠 톨레이키스
더츠 관
쩡쉬안 후
아르피타 마이티
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안지오테크 인터내셔날 아게
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Abstract

본원에서는 내강내 스텐트와 이식편을 포함하고 실크가 스텐트 이식편의 혈관에의 생체내 유착을 유도하거나 생체내 섬유증 반응을 유도 또는 가속화시켜 당해 스텐트 이식편이 혈관에 유착되도록 하는 실크 함유 스텐트 이식편이 제공된다. 또한, 본원에서는 이러한 스텐트 이식편의 제조 및 사용 방법이 제공된다.

Description

실크 함유 스텐트 이식편{Silk-containing stent graft}
본 발명은 일반적으로 약제학적 조성물, 방법 및 장치, 보다 구체적으로는 스텐트 이식편(stent graft) 및 특히 실크를 함유하는 스텐트 이식편 및 이러한 스텐트 이식편의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
스텐트 이식편은 단순히 통로를 개방 상태로 유지할 뿐만 아니라, 질환에 걸린 맥관계를 가로질러 건강한 혈관에서 건강한 혈관으로 가교시키기 위해 사용된다. 스텐트 이식편의 통상적 용도는 복부 대동맥류(AAA)를 바이패싱(bypassing)하는 것이다. 간략하게 언급하면, 스텐트 이식편은 동맥류 내에서 대퇴 동맥 또는 장골 동맥으로부터 가이드 와이어(guide wire)에 걸쳐 삽입되고 배치되어, 동맥류 상부의 허용되는(통상적으로 정상) 구경의 대동맥으로부터 동맥류 하부의 허용되는(통상적으로 정상) 구경의 대동맥 또는 장골 동맥(들) 부분까지 혈류를 유지시키게 된다. 이로써 혈류가 동맥류낭으로 진입하는 것이 차단된다. 이렇게 차단된 낭 내부의 혈액은 혈전을 형성하므로 동맥류가 그 내부에서 유동하지 않음으로써 압력이 감소되어 동맥류가 파열되는 경향이 감소된다.
일반적으로 유용하지만, 현재 이용가능한 스텐트 이식편은 다수의 문제를 갖고 있다. 예를 들어, 현행 스텐트 이식편은 스텐트 이식편의 영역 주위로 지속적으로 누출되는 경향이 있다. 따라서, 동맥류낭 내부의 압력은 동맥압 또는 그 부근에 머물러 낭이 파열될 수 있다는 위험이 여전히 존재한다. 이식편 주위의 누출에는 통상적인 3가지 유형이 있다. 제1 유형은 스텐트 이식편 주위에서의 직접적 누출이다. 이는 스텐트 이식편과 혈관벽 간의 불량한 밀봉성 때문에 삽입시부터 지속적일 수 있거나, 밀봉이 손실되었기 때문에 나중에 발생할 수 있다. 또한, 이러한 문제는 동맥류가 처리 후 시간에 따라 성장, 수축, 연장 또는 단축함에 따라 동맥류와 관련하여 스텐트 이식편의 위치 또는 배향이 변화됨으로써 발생할 수 있다. 이식편 주위 누출의 제2 유형은 처리된 혈관 분절의 외부로 뻗어있는 측동맥이 존재하기 때문에 발생할 수 있다. 일단 장치가 동맥류를 차단하면, 혈류가 이러한 혈관 내부에서 역전되어 스텐트 이식편 주위의 동맥류낭을 계속해서 충전시킬 수 있다. 이식편 주위 누출의 제3 유형은 장치의 해체로 인해(모듈형 장치의 경우) 또는 이식편 물질 내부의 구멍의 발달로 인해 발생할 수 있다. 혈관의 연속적 진동은 이식편 물질이 금속성 스텐트 타인(tyne)에 마찰되게 하여 구멍을 형성시키고 결국에는 이식편 파괴를 유발할 수 있다. 또한, 동맥류가 처리 후 시간에 따라 성장, 수축, 연장 또는 단축됨에 따라 동맥류의 모양이 변화됨으로 인해 장치의 해체가 발생할 수 있다.
스텐트 이식편은 또한 이의 용도가 선택된 동맥류 환자들로만 제한된다. 예를 들어, 혈관내 스텐트는 현저한 이환율, 사망률 및 장기간의 입원 및 연장된 회복 시간을 동반하는 주요 수술법인 표준 치료요법을 사용하지 않도록 하기 때문에 AAA의 치료에 있어서 진보이다. 그러나, 혈관내 기술은, (a) 장치의 삽입을 방지하는 의도된 배치 부위로의 혈관을 통한 적합한 접근 경로의 부족 및 (b) 환자의 해부로 인해서 특정한 AAA 환자들에게만 적용 가능하다.
동맥류를 효과적으로 차단하기 위해, 이식편 물질은 특정한 강도 및 내구성을 가질 필요가 있고 그렇지 않다면 파열될 것이다. 전형적으로, 이러한 특성들을 달성하기 위해, 통상적인 "외과수술용" 두께의 이식편 물질인 폴리에스테르(예: DACRON이란 상표명(E.I. DuPont De Nemours and Company, Wilmington, DE)으로 시판되는 폴리에스테르 또는 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTEE))를 사용할 수 있다. 이러한 수준의 두께는 적절한 강도를 물질에 전달하기 위해 필요하다. 물질의 두께로 인해 전형적으로 24 내지 27 프렌치(French)(8 내지 9mm 직경) 및 경우에 따라 32 프렌치 이하일 수 있는 전달 장치가 필요하게 된다. 이는 삽입 부위, 통상적으로는 총대퇴동맥의 외과술에 의한 노출을 필요로 하고, 보다 큰 전달 장치가 장골 동맥을 통하여 의도하는 전달 부위로 조작하기에 더욱 어렵기 때문에 기술의 적용 범위를 제한한다. 더욱 얇은 이식편 물질을 사용하는 "낮은 프로파일" 장치라도 장치가 삽입되는 혈관을 외과술로 노출시킬 필요가 있는 충분한 크기를 갖는다. 장골 동맥 또는 대동맥이 매우 구불구불하거나(흔히 AAA에서 발생하는 경우임), 심하게 석회화되고 질환에 걸린 경우(AAA와 관련하여 흔히 발생되는 또 다른 경우), 이는 배치 부위로 장치를 전진시킬 수 없거나 장골 동맥이 파열될 가능성이 있기 때문에 치료에 금기시되거나 시도된 치료의 실패 원인이 될 수 있다.
스텐트 이식편은 전형적으로 질환에 걸린 부위 상부의 허용되는 구경의 동맥 부위로부터 질환에 걸린 부위 하부의 허용되는 구경의 동맥 부분에 걸쳐서 질환에 걸린 동맥(통상적으로 동맥류)을 가교한다. 장시간 지속되는 밀봉을 달성하기 위해, 질환에 걸린 부위 상부의 허용되는 구경의 동맥("근위 경부(proximal neck)")은 이로부터 발생하는 주요 분지 혈관 없이 길이가 1.5cm 이상이어야 한다. 질환에 걸린 부위 하부의 허용되는 구경의 동맥("원위 경부(distal neck)")은 혈관 길이 1cm 내에서 발생하는 주요 분지 혈관 없이 길이가 1.0cm 이상이어야 한다. 질환에 걸린 분절의 어느 한쪽 말단의 더 짧은 "경부", 원통형이 아닌 경사진 경부 또는 동맥류보다 작지만 이 위치의 혈관에 대한 정상 직경과 비교하여 여전히 확장된 경부는 스텐트 이식편 주위의 밀봉 또는 이식편 주위의 누출 지연이 실패하기가 쉽다. 현재의 스텐트 이식편과 관련된 추가의 난제는 특정한 장치가 복부 대동맥 내에서 말단으로 이동하는 경향이 있다는 것이다. 이러한 이동으로 인해 장치 파손, 이식편 주위의 누출 및 혈관 폐색이 발생한다.
본 발명은 현행 스텐트 이식편과 관련된 문제들을 해결하는 스텐트 이식편을 제공한다.
발명의 요지
간략하게 언급하면, 본 발명은 실크-함유 스텐트 이식편, 스텐트 이식편을 실크로 개질시키거나 피복하기 위한 조성물 및 이러한 이식편의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면내에서, 내강내 스텐트와 이식편을 포함하고 실크를 포함하는 스텐트 이식편이 제공된다. 실크는 스텐트 이식편을 수용하는 숙주에서 반응을 유도하는데, 이 반응은 실크 스텐트 이식편과 실크 스텐트 이식편의 실크에 인접한 숙주의 조직 간의 증진된 유착을 유도할 수 있다. 다양한 측면에서, 실크는 피브로인 및/또는 세리신을 포함한다. 실크는 천연의 비변형된 실크일 수 있거나 화학적으로 변형된 실크, 예를 들어, 아실화 실크일 수 있다. 그러나, 실크는 숙주에서 스텐트 이식편과 실크 스텐트 이식편의 실크에 인접한 숙주의 조직 간의 유착을 증가시킬 수 있는 생물학적 반응을 유도하는 실크의 능력을 감소시키는 정도로 변형되지 않아야 한다. 실크는 임의의 다양한 공급원, 예를 들어, 누에 또는 거미 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 실크는 임의의 다양한 수단, 예를 들어, 실크를 이식편으로 제직하거나 실크를 이식편에 접착시켜(예를 들어, 접착제를 사용하거나 봉합사를 사용함으로써) 이식편에 부착시킬 수 있다. 실크는 쓰레드, 합사, 쉬트, 분말 등의 형태일 수 있다. 스텐트 이식편 상의 실크의 위치의 경우, 하나의 측면에서, 실크는 스텐트의 외부에만 부착될 수 있고/있거나 다른 측면에서 실크는 스텐트 이식편의 원위 영역에 부착되어 이러한 원위 부위가 인접한 숙주의 조직에 단단히 고정되는데 도움이 될 수 있다. 하나의 측면에서, 다수의 개별적 실크 합사가 스텐트 이식편에 부착된다. 실크는 스텐트 이식편의 스텐트 부분에 부착될 수 있고/있거나 스텐트 이식편의 이식편 부분에 부착될 수 있다.
목적하는 치료 부위와 치료의 성질에 따라서 매우 다양한 스텐트 이식편을 본 발명의 범주내에서 사용할 수 있다. 스텐트 이식편은 예를 들어, 분기된 이식편 또는 튜브 이식편, 원통형 또는 점감식 형태, 자가-확장성 또는 풍선-확장성, 일체형 또는 모듈형 등일 수 있다.
실크 이외에, 본 발명의 스텐트 이식편은 실크의 일부 또는 모두에, 스텐트 이식편이 숙주로 삽입시 분해됨으로써 실크와 숙주 간의 접촉을 지연시키는 피막을 함유할 수 있다. 적합한 피막에는 제한됨이 없이, 젤라틴, 분해성 폴리에스테르(예: PLGA, PLA, MePEG-PLGA, PLGA-PEG-PLGA 및 이들의 공중합체 및 배합물), 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체(예: 하이드록시프로필 셀룰로즈), 폴리사카라이드(예: 히알루론산, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 키토산), 지질, 지방산, 당 에스테르, 핵산 에스테르, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르 및 폴리비닐알콜(PVA)이 포함된다.
본 발명의 실크 함유 스텐트 이식편은 하나의 측면에서, 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편으로부터 방출된 다음, 증진된 세포 반응(예: 세포 매트릭스 또는 세포외 매트릭스 침착) 및/또는 섬유증 반응을 유도하는 생물학적 활성제를 함유한다. 예시적 제제에는 제한됨이 없이, 블레오마이신 또는 이의 유사체 또는 유도체, 활석 분말, 활석, 에탄올, 금속성 베릴륨 및 이의 산화물, 질산은, 구리, 실크, 실리카, 결정성 실리케이트, 석영 분진 및 비닐 클로라이드가 포함된다. 예시적 중합체성 제제에는 폴리(에틸렌-코-비닐아크릴레이트), 폴리우레탄, 아크릴산 중합체 및 공중합체, 및 비닐 클로라이드 중합체가 포함된다. 제제는 시아노아크릴레이트, 가교결합된 폴리(에틸렌 글리콜)-메틸화 콜라겐 및 이의 유도체와 같은 접착제; 세포 부착 서열을 함유하는 단백질, 탄수화물 또는 펩타이드; 염증성 사이토킨(예: TGFβ, PDGF, VEGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, 성장 호르몬, EDGF, CTGF 및 펩타이드 및 비펩타이드 효능제, 이의 유사체 및 유도체); 세포외 매트릭스의 성분(예: 비트로넥틴, 피브로넥틴, 콘드로이틴 설페이트, 라미닌, 히알루론산, 엘라스틴, 피브린, 피브리노겐, 비트로넥틴, 기저막에서 발견되는 단백질, 피브로신 또는 콜라겐); 폴리리신, 키토산 또는 N-카복시부틸키토산; 면역 세포에 의해 생상되는 인자(예: 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-4(IL-4), 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-8(IL-8), 인터류킨-6(IL-6) 및 펩타이드 및 비펩타이드 효능제, 이의 유사체 및 유도체), 과립구-단핵구 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 단핵구 화학주성 단백질, 히스타민 및 세포 부착 분자; RGD 잔기 서열을 함유하는 천연 및 합성 펩타이드; 골형성 단백질(BMP)(예: BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 또는 BMP-7); 무기 및 유기 소형 음이온성 분자 자극제; 세포 성장을 자극하는 단백질의 합성을 촉진할 수 있는 DNA 및 RNA 서열일 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명의 스텐트 이식편은 세포 증식을 자극하는 증식제를 추가로 포함한다. 증식제의 대표적 예에는 덱사메타손, 이소트레티노인, 17-β-에스트라디올, 디에틸스티베스테롤, 사이클로스포린 A, 모든-트랜스 레티노산(ATRA) 및 이들의 유사체 및 유도체가 포함된다.
다른 측면에서, 본 발명의 스텐트 이식편은 동맥류의 팽창을 억제 또는 방지하는 생물학적 활성제, 예를 들어, 카스파제 억제제(예: VX-799); MMP 억제제(예: 바티마스타트(BATIMASTAT) 또는 마리미스타트(MARIMISTAT)); 매트릭스 메탈로프로테이나제의 조직 억제제(TIMP); 사이토킨 억제제(예: 클로르프로마진, 마이코페놀산, 라파마이신 또는 1α-하이드록시 비타민 D3); MCP-1 길항제(예: 니트로나프록센, 빈다리트 또는 1-알파-25 디하이드록시 비타민 D3); TNFα 길항제 또는 TACE 억제제(예: E-5531, AZD-4717, 글리코포스포펩티칼, UR-12715, 실로밀라스트, 인플릭시마브, 렌티난 또는 에타네르셉트); IL-1, ICE 및 IRAK 길항제(예: E-5090, CH-172, CH-490, AMG-719, 이구라티모드, AV94-88, 프랄나카산, 에소나리모드(ESONARIMOD) 또는 트라넥삼산); 케모카인 수용체 길항제(예: ONO-4128, L-381, CT-112, AS-900004, SCH-C, ZK-811752, PD-172084, UK-427857, SB-380732, vMIP II, SB-265610, DPC-168, TAK-779, TAK-220 또는 KRH-1120); 또는 소염제(예: 덱사메타손, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손, 및 이들의 유사체 및 유도체)를 포함한다.
또한, 본 발명은 실크 함유 스텐트 이식편의 성형 방법을 제공한다. 단지 예시적인 다양한 측면에서, 실크를 이식편으로 제직하여 실크를 스텐트 이식편에 부착시킬 수 있거나, 실크를 접착체에 의해 스텐트 이식편에 부착시킬 수 있거나, 실크를 봉합사에 의해 스텐트 이식편에 부착시킬 수 있다. 하나의 측면에서, 실크는 스텐트 이식편의 외부에만 부착될 수 있고/있거나 실크는 스텐트 이식편의 원위 영역에 부착될 수 있다. 하나의 측면에서, 실크는 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 스텐트 이식편에 첨가된다. 관련 양태에서, 실크는 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포 매트릭스 또는 세포외 매트릭스 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 스텐트 이식편에 첨가된다. 임의로, 실크의 존재는 증진된 생물학적 반응, 즉 스텐트 이식편 상의 실크의 부재하에 일어날 수 있는 반응 보다 큰 생물학적 반응을 유도한다.
본 발명에 의해 동맥류(예: 복부, 흉부 또는 장골 대동맥류)를 갖는 환자를 치료하기 위한 방법, 혈관의 질환에 걸린 부분을 바이패싱하기 위한 방법 또는 한 혈관과 다른 혈관 간의 소통로(communication) 또는 통로를 생성시켜 동맥류 파열의 위험을 감소시키기 위한 방법이 또한 제공된다. 하나의 양태에서, 스텐트 이식편은 제압된 형태로 환자에게 전달되고(예를 들어, 풍선 카테터에 의해) 제압 장치가 이완된 후에 자가 확장된다. 당해 방법은 본 발명의 실크 함유 스텐트 이식편을 사용한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "파열 위험의 감소" 또는 "파열 위험의 방지"는 파열 횟수, 시기 또는 속도의 통계학적 유의적 감소를 의미하는 것이지, 어떠한 파열이라도 영구적으로 억제함을 의미하지 않는다. 마찬가지로, "혈관 주위 누출 위험의 감소"는 스텐트 이식편의 효능 및/또는 효과 수명의 통계학적 유의적 증가를 의미하는 것이지, 혈관 주위 누출의 영구적 또는 완전한 중단을 의미하지 않는다.
본 발명은 현행 스텐트 이식편 기술의 단점들을 실크 함유 스텐트 이식편과 관련된 신규한 조성물, 제조 방법 및 장치를 제공함으로써 해결한다. 본 발명은 하기 개시하는 바와 같이 다른 관련 이점을 제공한다.
본 발명의 상기 및 다른 측면은 다음의 상세한 설명과 부착된 도면을 참조로 하여 보다 명백해질 것이다. 또한, 특정 공정 및/또는 조성물(예: 중합체)를 보다 상세히 기술하는 다양한 참조문헌이 본원에서 제시되며 이러한 참조문헌들은 이의 전문이 본원에서 참조로 인용된다.
도 1은 대표적 스텐트 이식편의 개략도이다. 점선은 이식편의 각 말단에서의 이식편의 목적하는 제제에 의한 피막을 나타낸다.
도 2는 도 1에 나타낸 스텐트 이식편의 횡단면도이다.
도 3은 스텐트 이식편에 수평, 대각선 또는 수직 방식으로 고정된 실크 봉합사를 갖는 본 발명의 실크 스텐트 이식편의 개략도이다.
도 4는 실크 쓰레드의 어느 한쪽 말단 또는 양쪽 말단에 부착된 실크 봉합사를 갖는 본 발명의 실크 이식편의 개략도이다.
도 5는 사이클로스포린 A 농도의 함수로서의 평활근 세포의 증식의 활성화%를 나타내는 그래프이다.
도 6은 미처리된 및 파클리탁셀 처리된 1차 평활근 세포에 있어 rhPDDF-BB에 반응하여 이동한 세포의 평균 수를 나타내는 막대 그래프이다.
도 7은 피복되지 않은 PU 필름에 노출된 경동맥과 비교한, 실크 피복된 혈관 주위 PU 필름에 노출된 경동맥내의 과립화 조직의 면적을 나타내는 막대 그래프이다.
도 8은 피복되지 않은 PU 필름에 노출된 경동맥과 비교한, 실크 봉합사 피복된 혈관 주위 PU 필름에 노출된 경동맥내의 과립화 조직의 면적을 나타내는 막대 그래프이다.
도 9는 동맥이 혈관 주위 PU 필름만으로 감긴 대조군과 비교한, 천연 실크 분말 및 정제된 실크 분말에 노출되고 혈관 주위 PU 필름으로 감긴 경동맥내의 과립화 조직의 면적을 나타내는 막대 그래프이다.
도 10은 동맥이 혈관 주위 PU 필름만으로 감긴 대조군과 비교한, 활석 분말이 살포되고 혈관 주위 PU 필름으로 감긴 경동맥내의 과립화 조직의 면적(1개월 및 3개월)을 나타내는 막대 그래프이다.
도 11은 스텐트 이식편을 삽입한지 1개월 후 경동맥의 횡단면을 나타내는 사진(100x)(대조군)이다.
도 12는 실크 피복된 스텐트 이식편을 삽입한지 1개월 후 경동맥의 횡단면을 나타내는 사진(100x)이다.
정의
본 발명을 설명하기에 앞서, 이후에 사용되는 특정한 용어의 정의를 우선 설명하는 것이 본 발명의 이해에 도움이 될 수 있다.
"스텐트 이식편"은 혈관의 한 부분으로부터 또 다른 부분으로 유체(예: 혈액) 유동을 유지시키는 이식편 또는 랩(wrap)(직물, 중합체 또는 생물학적 조직과 같은 기타 적합한 물질로 구성됨)과, 신체 통로를 개방된 상태로 유지하고/하거나 이식편 또는 랩을 지지하는 혈관내 골격 또는 스텐트(확장성 및 공기팽창성 스텐트 구조를 포함)를 포함하는 장치를 말한다. 이식편 또는 랩은 스텐트 내에서 직조될 수 있거나, 스텐트의 내강 내부에 함유될 수 있고/있거나 스텐트 외부에 위치할 수 있다.
"섬유증" 또는 "흉터형성"은 손상 또는 의학적 중재에 대한 반응으로서 섬유성 조직의 형성을 의미한다. 섬유증 또는 흉터형성을 촉진하는 치료제(또한 본원에서 섬유화제 또는 섬유증 유도제로서 지칭됨)는 다음을 포함하는 하나 이상의 기작을 통해 섬유증 또는 흉터형성을 촉진할 수 있다: 혈관신생(angiogenesis)의 유도 또는 촉진, 연결조직 세포(예: 섬유모세포 및/또는 평활근 세포) 이동 또는 증식의 자극, ECM(세포외 매트릭스) 생산의 유도 및/또는 조직 재구성의 촉진. 또한, 본 발명에서 기술되는 수많은 치료제는 조직 재생(손상된 세포의 동일한 유형의 세포로의 대체)을 촉진시키는 추가의 이점을 가질 수 있다.
실크는 섬유성 단백질을 의미하며 다수의 공급원, 전형적으로는 거미 및 누에로부터 수득될 수 있다. 전형적 실크는 피브로인으로 지칭되는 약 75%의 실제 섬유와, 필라멘트를 함께 유지시키는 점착성 단백질인 25%의 세리신을 함유한다. 실크 필라멘트는 일반적으로 매우 미세하며 길이가 300 내지 900미터 정도로 길다. 통상의 실크 생산시 사용되는 몇가지 가축용 누에 종이 있지만, 봄빅스 모리(Bombyx mori)가 가장 통상적이며 대부분의 실크는 이러한 공급원으로부터 유래된다. 다른 적합한 누에에는 필로사미아 신티아 리치니(Philosamia cynthia ricini), 안테라에아 야마마이(Antheraea yamamai), 안테라에아 페르니이(Antheraea pernyi) 및 안테라에아 밀리타(Antheraea mylitta)가 포함된다. 실크를 가공하여 부잠사 또는 풀솜을 생산할 수 있다. 이러한 가공의 일부는 실크를 정련함을 포함한다. 상이한 유형의 실크를 제조하는 단계는 세리신의 일부 또는 모두를 제거할 수 있는 단계를 포함할 수 있다. 거미 실크는 수득하기가 비교적 어렵지만, 재조합 기술은 저렴한 비용으로 거미 실크를 수득하는 수단으로서 전도유망하다[참조: 미국 특허 제6,268,169호; 제5,994,099호; 제5,989,894호; 및 제5,728,810호, 이들은 단지 예시적이다]. 생명공학기술로 인해 조사자들은 동물(예: 염소) 및 야채(예: 감자)를 포함하여 실크 생산을 위한 다른 공급원을 개발할 수 있었다. 이러한 공급원 중 어느 하나로부터의 실크를 본 발명에서 사용할 수 있지만, 본 발명의 하나의 측면에서 실크는 배타적으로 거미-유래의 실크 또는 미국 특허 제US2001/0053931 Al호에 기재된 바와 같은 유전적으로 조작된 거미 실크가 아니다. 본 발명의 하나의 측면에서, 실크는 배타적으로 생물학적으로 또는 유전적으로 조작된 거미 실크 또는 이의 유도체, 예를 들어, 네필라 크라비페스(Nephila clavipes) 또는 유전자 조작된 이의 복사체 또는 변이체로부터 유래된 거미 실크가 아니다. 다른 측면에서, 본 발명의 스텐트 이식편상에 존재하는 실크의 50% 미만은 생물학적으로 또는 유전적으로 조작된 거미 실크 또는 이의 유도체이다.
부잠사는 전형적으로 직조 또는 편성에 충분히 강한 스트랜드로 가연(加撚)된다. 4가지의 상이한 유형의 실크 쓰레드는 이러한 공정으로 제조될 수 있다: 오건진, 크레이프, 트람 및 견연사. 오건진은 부잠사를 한 방향으로 예비 가연한 다음 이들 쓰레드의 중 2개를 반대 방향으로 함께 가연하여 제조한 쓰레드이다. 크레이프는 오건진과 유사하지만, 훨씬 큰 정도로 가연한 것이다. 2가닥 이상의 부잠사 쓰레드를 한 방향으로만 가연하여 트람을 제조한다. 건연사는 한 방향으로 가연된 개개의 부잠사 쓰레드이다. 이러한 유형의 실크 쓰레드 중 어느 하나를 본 발명에서 사용할 수 있다.
실크는 쓰레드, 모노필라멘트사, 멀티필라멘트사, 합사, 분말 뿐만 아니라 실크 단백질의 올리고머의 형태로 사용될 수 있다.
부잠사 이외에, 외과 봉합술용으로 사용되는 시판중인 실크 봉합사를 본 발명에서 사용할 수 있다. 이러한 시판중인 실크 봉합사에는 에티콘(Ethicon Inc. , 뉴저지주 소머빌 소재), USSC/David&Geck/Tyco(코네티컷주 노르워크 소재) 및 수루 인터내셔날(Suru International, 인도 소재)에 의해 판매되는 것들이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
실크 쓰레드, 섬유 및 얀 이외에, 다른 형태의 실크를 사용할 수 있다. 시판중인 실크 단백질은 크로다사(Croda, Inc., 뉴저지주 파시파니 소재)로부터 입수가능하며 CROSILK LIQUID(실크 아미노산), CROSILK 10,000 (가수분해된 실크), CROSILK POWDER(분말화 실크) 및 CROSILKQUAT(코코디암모늄 하이드록시프로필 실크 아미노산)란 상품명하에 판매되고 있다. 시판중인 실크 단백질의 다른 예에는 SERICIN(시판원: Pentapharm, LTD, 네덜란드의 코르이다 비브이(Kordia, BV0의 지부)가 있다. 이러한 실크 단백질 혼합물의 보다 상세하 것은 소렌코(Sorenco)에게 양도된 미국 특허 제4,906,460호(Kim, et al.)에서 찾아볼 수 있다. 본 발명에서 유용한 실크에는 천연 실크(부잠사), 가수분해된 실크 및 개질 실크, 즉 화학적, 기계적 또는 증기 처리, 예를 들어, 산 처리 또는 아실화[참조: 미국 특허 제5,747,015호] 실크가 포함된다. 그러나, 상기 언급한 바와 같이 본 발명의 하나의 측면에서 실크는 거미-유래의 실크 또는 유전적으로 조작된 실크가 아니다. 추가의 임의의 측면에서, 본 발명의 스텐트 이식편은 거미 실크가 유도할 수 있는 조직 염증 반응보다 큰 조직 염증 반응을 유도한다. 또 다른 임의의 양태에서, 본 발명의 스텐트 이식편상에 존재하는 실크는 조직 염증 반응을 촉진한다.
본 발명에서 사용되는 실크는 실크가 스텐트 이식편과 (예를 들어, 물리적으로, 기계적으로, 화학적으로 또는 피복을 통해) 결합되도록 하는 임의의 형태일 수 있는데, 예를 들어, 실크는 쓰레드 또는 분말-기본 형태일 수 있다. 일반적으로, 실크는 환자에게 스텐트 이식편이 삽입된 후에 스텐트 이식편으로부터 방출되지 않지만, 특정 적용에서는 실크가 스텐트 이식편으로부터 방출되는 것이 바람직할 수 있다.
추가로, 실크는 어떠한 분자량이라도 가질 수 있다. 이러한 분자량은 천연적으로 발견되는 분자량 내지 전형적으로 천연 실크의 가수분해에 의해 수득될 수 있는 분자량의 범위일 수 있으며, 이때 가수분해 조건의 정도와 강도가 생성물 분자량을 결정한다. 예를 들어, 실크 분말은 분자량이 약 100,000 내지 300,000Da일 수 있는 반면에, 가용성 실크는 평균 분자량(수평균 분자량 또는 중량평균 분자량)이 200 내지 5,000일 수 있다. 실크를 가수분해시키는데 사용될 수 있는 조건의 설명에 관해서는 예를 들어, JP-B-59-29199(심사된 일본 특허공보)를 참조한다.
실크에 관한 논의는 단지 예시적인 다음 문헌에서 찾아볼 수 있다[참조: Hinman, M. B., et al. "Synthetic spider silk: a modular fibre" Trends in Biotechnology, 2000,18 (9) 374-379 ; Vollrath, F. and Knight, D. P. "Liquid crystalline spinning of spider silk "Nature, 2001,410 (6828) 541-548; and Hayashi, C. Y. , et al. "Hypotheses that correlate the sequence, structure, and mechanical properties of spider silk proteins" Int. J: Biol. Macromolecules, 1999,24 (2-3), 265-270; 및 미국 특허 제6,427, 933호].
본 발명에서 사용되는 실크는 스텐트 이식편을 수용한 숙주에 의한 생물학적 반응을 유발하거나 유도하기 위함이다. 하나의 측면에서, 실크는 섬유증 반응을 유도하여 흉터형성이 스텐트 이식편의 부근에서 일어나도록 하기 위해 사용된다. 실크는 이러한 정도로 비-생적합성이다.
상기 논의한 바와 같이, 본 발명은 실크의 존재가 스텐트 이식편의 성공과 적용 범위를 크게 증가시키는 실크 함유 스텐트 이식편에 관한 조성물, 방법 및 장치를 제공한다. 하기에서는 실크 함유 스텐트 이식편, 혈관벽에 부착되는 실크 함유 스텐트 이식편의 제조를 위한 조성물 및 방법, 및 이러한 스텐트 이식편의 사용 방법이 보다 상세히 기술된다.
스텐트 이식편
상기 주지된 바와 같이, 스텐트 이식편은 혈관의 한 부분으로부터 또 다른 부분으로 또는 한 혈관으로부터 또다른 혈관으로 유체(예: 혈액)의 유동을 유지하는 이식편 또는 랩과, 신체 통로를 개방된 상태로 유지하고/하거나 이식편 또는 랩을 지지하는 혈관내 골격 또는 스텐트를 포함하는 장치이다. 하나의 대표적인 스텐트 이식편은 도 1 및 2에 예시한다.
스텐트의 이식편 부분은 직물, 중합체 또는 생물학적 조직과 같은 기타 적합한 물질로 구성될 수 있다. 적합한 이식편 물질의 대표적인 예에는 중합체성 섬유로부터 제조된 직물(예를 들어, 직조된 및 비-직조된 물질)이 포함된다. 직물에서 사용하기 위한 중합체성 섬유는 예를 들어, 나일론, 아크릴로니트릴 중합체 및 공중합체(예를 들어, ORLON(E.I. DuPont De Nemours and Company, Wilmington, DE) 이란 상품명하에 입수가능함), 폴리에스테르(예를 들어, DACRON(E.I. DuPont De Nemours and Company)이란 상품명하에 입수가능함) 및 폴리(테트라플루오로에틸렌) (예를 들어, TEFLON(E.I. DuPont De Nemours and Company)이란 상품명하에 입수가능함)를 포함하는 다양한 중합체로부터 형성될 수 있다. 이식편 물질의 다른 대표적 예에는 확장형 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)과 같은 비-직물이 포함된다. 이식편 또는 랩은 스텐트 내에서 직조될 수 있거나, 스텐트의 내강 내부에 함유될 수 있고/있거나 스텐트 외부에 위치할 수 있다.
스텐트 이식편의 대표적인 예 및 이러한 이식편을 제조하고 사용하는 방법은, "내강내 스텐트 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,810,870호; "분기된 내강내 보철"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,776,180호; "쌍안정성 내강 이식편 내보철"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,755,774호; "내강내 스텐트 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,735,892호 및 제5,700,285호; "확장가능한 지지성 내강내 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,723,004호; "튜브형 내강내 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,718,973호; "분기된 내강내 보철"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,716,365호; "혈관을 이식하기 위한 장치 및 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,713,917호; "복부 대동맥류의 회복방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,693,087호; "복부 대동맥류의 회복방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,683,452호; "내강내 스텐트 및 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,683,448호; "내강 이식편 내보철 및 이의 제조방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,653,747호; "복부 대동맥류의 회복에 사용하는 풍선 장치"를 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,643,208호; "팽창성 지지성 분기된 내강내 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,639,278호; "팽창성 지지성 분지된 내강내 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,632,772호; "자가 팽창 내강내 스텐트 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,628,788호; "복부 대동맥류를 회복시키기 위한 대동맥 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,591,229호; "혈관을 이식하기 위한 장치 및 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,591,195호; "복부 대동맥류를 회복시키기 위한 대동맥 이식편 및 장치"를 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,578,072호; "대동맥 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,578,071호; "신체 통로를 회복시키는 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,571,173호; "신체에서 동맥을 회복시키는 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,571,171호; "복부 대동맥류를 회복시키는 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,522,880호; "내강내 스텐트"를 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,405,377호; "복부 대동맥류를 회복시키기 위한 대동맥 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,360,443호; "박막 이식편 성분을 갖는 스텐트 이식편 및 제조 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,488,701호; "신체 혈관내에서의 부착이 개선된 스텐트 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,482,227호; "단일 및 분기된 내강용 코일드 쉬트 이식편 및 제조 및 사용 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,458,152호; "스텐트 이식편 및 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,451,050호; "하나 이상의 분지 혈관 주변의 주 혈관내의 결손을 가교하기 위한 혈관내 이식편 및 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,395,018호; "분지 혈관을 이용한 경피적 바이패스"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,390,098호; "뒤틀림 내성 스텐트 이식편의 제조방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,361,637호; "모듈형 내강내 스텐트 이식편 및 이의 사용 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,348,066호; "스텐트와 외부 이식편 커버를 포함하는 내강내 인공삽입물, 시스템 및 이의 배치 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,344,054호; "외부-골격을 갖는 코일드-쉬트 스텐트 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,325,820호; "활주가능한 외부-골격을 갖는 코일드-쉬트 스텐트 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,322, 585호; "혈관 비정상성 치료용 낮은 프로파일 장치"를 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,319,278호; "자가-확장성 스텐트 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,296,661호; "자가-확장성 스텐트 이식편의 제조 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,245,100호; "복부 대동맥류 치료용 스텐트 이식편 장치"를 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,238,432호; "피복된 내강내 스텐트 및 조립 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,214,039호; "대동맥류를 내강내에서 차단하는 방법"를 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,168,610호; "내강내 인공삽입물을 조립하기 위한 시스템 및 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,165,213호; "자가-확장성 나선형 혈관내 스텐트 및 스텐트 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,165,210호; "이중 배향 이식편 성분을 갖는 스텐트 이식편 조립체 및 제조 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,143,022호; "스티치된 스텐트 이식편 및 이의 제조 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,123,722호; "연결용 내강내 인공삽입물 및 시스템"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,117,167호; "캡핑된 말단을 갖는 내강내 지지체 조립체"를 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,099,559호; "뒤틀림 내성 스텐트 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,042,605호; "누출 내성 밀봉을 갖는 내강내 스텐트 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제6,015,431호; "브레이디드 중합체성 슬리브를 갖는 스텐트 이식편"를 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,957,974호; "스텐트 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,916,264호; "분기된 스텐트 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,906,641호; "코발트-크로뮴-몰리브덴 합금 스텐트 및 스텐트 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,891,191호; "모듈형 내강내 인공삽입물 제작 및 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,824,037호; "내강내 이식편용 스텐트 및 이를 전달하고 조립하기 위한 장치 및 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,824,036호; 미국 공개공보 제2003/0120331호; 제2003/120338호; 및 제2003/0125797호; 미국 특허 제6,334,867호 및 PCT 공개공보 제WO 99/37242호에 보다 상세히 기재되어 있다.
실크 스텐트 이식편
하나의 측면에서, 본 발명은 실크가 고정된 스텐트 이식편을 제공한다. 기본 스텐트 이식편은 이미 기술한 임의의 스텐트 이식편 또는 다른 유사한 스텐트 이식편일 수 있다. 스텐트 이식편 상에 존재하는 실크는 스텐트 이식편과 생체내 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 증진된 섬유증 반응을 유도한다. 따라서, 하나의 측면에서, 실크는 포유동물과 접촉되는 경우 염증 반응을 유도할 수 있다는 특징을 갖는다. 다른 측면에서, 실크는 실크와 접촉된 동물에서 세포 매트릭스 및/또는 세포외 매트릭스 침착을 유도할 수 있다는 특징을 갖는다. 즉, 실크의 부재하에 스텐트 이식편은 인접 조직과 스텐트 이식편 간에 "보통의" 유착을 생성시키는 반면에, 실크의 존재하에서는 동일한 스텐트/이식편은 예를 들어, 실크의 존재에 대한 증진된 매트릭스 침착 반응을 통해 증진된 유착을 생성시킬 수 있다. 본 발명의 하나의 측면에서, 증가된 섬유증 반응을 유도하지 않는 실크는 당해 실크에서 제외된다.
실크는 어떠한 형태 또는 모양, 예를 들어, 쉬트, 분말, 쓰레드, 합사, 필라멘트, 섬유, 필름, 발포체 등일 수 있다. 특정 양태에서, 실크는 쓰레드 또는 분말의 형태이다. 하기에서 쓰레드 측면에서 주로 논의하지만, 동일한 원리와 교시가 실크의 다른 형태와 모양에도 적용된다.
실크 함유 쓰레드는 전형적으로 직경이 1nm 내지 3mm의 크기 범위이나, 다른 크기를 사용할 수 있으며 또한 효과적일 수 있다. 쓰레드는 개개의 쓰레드(모노필라멘트), 다수의 쓰레드(멀티필라멘트사), 합사, 편성된 쓰레드 또는 직조된 쓰레드일 수 있다. 쓰레드는 "그 자체로" 사용될 수 있거나, 후속적으로 스텐트 이식편에 부착되는 편성물 또는 직물로 추가로 가공될 수 있다. 쓰레드는 쓰레드로부터 돌출된 섬유(들)이 존재하도록 제조할 수 있다. 이러한 돌출 섬유는 노출 표면적을 보다 증가시켜, 스텐트 이식편이 숙주로 삽입되는 경우에 생물학적 반응을 증진시킬 수 있다. 쓰레드로부터 돌출된 섬유는 쓰레드 물질과 동일한 조성의 것일 수 있거나 쓰레드 물질과 상이한 조성으로 이루어질 수 있다.
하기에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 실크는 임의의 다수의 방법으로 스텐트 이식편에 고정시킬 수 있다. 적합한 방법에는 제한됨이 없이, 실크를 이식편으로 제직하고, 실크를 스텐트 구조로 제직하고, 스텐트 구조 주변에 실크로 매듭을 짓거나 봉합하고, 실크를 접착제에 의해 스텐트 이식편에 부착시키고, 하나 이상의 봉합사를 사용하여 실크를 스텐트 이식편에 "재봉(sew)"함을 포함한다. 하나의 측면에서, 다수의 개별적 실크 합사 또는 쓰레드를 스텐트 이식편에 부착시킨다.
실크 자체는 예를 들어, 누에 또는 거미로부터 수득된 천연 실크일 수 있다. 또는, 실크는 재조합 실크 또는 화학적으로 개질된 실크(예: 아실화 실크)일 수 있다. 다른 측면에서, 실크는 시판중인 실크 봉합사일 수 있다. 하나의 측면에서, 실크는 천연 실크의 성분인 피브로인을 포함한다. 또 다른 측면에서, 실크는 역시 천연 실크의 성분인 세리신을 포함한다.
하나의 양태에서, 실크는 스텐트 이식편의 외부에만 고정된다. 다른 양태에서, 실크는 스텐트 이식편의 원위 영역에 고정된다. 실크는 스텐트 이식편의 스텐트 부분에 부착될 수 있거나, 스텐트 이식편의 이식편 부분에 부착될 수 있거나, 스텐트 이식편의 스텐트와 이식편 부분 둘다에 부착될 수 있다.
실크 쓰레드는 스텐트 이식편의 외부를 부분적으로 또는 완전히 감쌀 수 있는 다양한 배위로 스텐트 이식편에 위치할 수 있다. 쓰레드는 도 3에 도시한 바와 같이 스텐트 이식편의 말단 주변에 부착될 수 있다. 실크 쓰레드는 스텐트 이식편을 따라서 밴드로서 부착될 수 있다. 수직, 수평 또는 대각선 방식으로 부착될 수 있다. 스텐트 이식편의 특정 설계에 따라서, 중합체성 쓰레드(들)는 스텐트 이식편 장치의 스텐트 성분 또는 이식편 성분에 부착될 수 있다. 대안으로서 또는 추가로, 실크 쓰레드는 스텐트 이식편으로부터 다소 떨어진 곳까지 신장될 수 있다. 예를 들어, 도 4에 도시한 바와 같이 실크 쓰레드의 한쪽 말단만이 스텐트 이식편에 고정됨으로써 스텐트 이식편의 나머지 말단은 이식편으로부터 떨어진 곳까지 신장될 수 있다. 또는, 쓰레드의 양쪽 말단 모두가 스텐트 이식편에 고정될 수 있지만, 쓰레드의 중간 부분은 스텐트 이식편에 고정되지 않고 쓰레드의 말단은 이러한 중간 부분이 자유롭게 스텐트 이식편으로부터 떨어진 곳까지 신장되도록 서로 충분히 짧은 거리만큼 떨어진 곳에서 고정된다.
다른 양태에서, 실크 쓰레드의 말단은 스텐트 이식편에 부착될 수 있고/있거나 실크 쓰레드를 따라서 하나 이상의 지점이 스텐트 이식편에 부착될 수 있다. 또 다른 양태에서, 실크 쓰레드의 말단은 스텐트 이식편에 부착되지 않는다. 오히려, 실크 쓰레드를 따라서 하나 이상의 지점이 스텐트 이식편에 부착된다. 또 다른 양태에서, 실크 쓰레드(들)은 후속적으로 스텐트 이식편에 부착되는 예비성형된 구조(예: 메쉬, 고리로 묶인 다발 등)로 제조할 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 실크가 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 스텐트 이식편상에 존재하는 실크 함유 스텐트 이식편을 제공한다. 생물학적 반응은 스텐트 이식편이 위치한 동맥류의 파열 위험의 감소로서 나타날 수 있다. 또 다른 측면에서, 생물학적 반응은 혈관 주위 누출의 감소로서 나타날 수 있다. 실크 함유 스텐트 이식편의 증진된 효과는 스텐트 이식편과 당해 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포성 침착을 유도하는 실크에 기인할 수 있다. 세포 증식 및/또는 세포외 매트릭스 분비가 시간에 따라 진행되어 세포 매트릭스, 또는 보다 통상적으로는 섬유 조직(즉, 섬유모세포, 평활근 세포 및 세포외 매트릭스 성분(예: 콜라겐)으로 이루어진 조직)으로서 공지된 비-세포 매트릭스가 형성되는데, 이는 혈관내 적소에서 스텐트 이식편을 유지시킬 수 있고/있거나 동맥류의 일부분 또는 모두를 충전하는 역할을 할 수 있다.
스텐트 이식편은 실크 이외에, 실크의 일부 또는 모두에 피막을 포함할 수 있다. 이러한 피막은 스텐트 이식편이 숙주에 삽입된 후에 시간에 걸쳐서 분해 또는 용해될 수 있다. 피막의 존재는 실크와 숙주 간의 접촉을 지연시키는 작용을 한다. 이러한 목적에 적합한 피막에는 제한됨이 없이, 젤라틴, 분해성 폴리에스테르(예: PLGA, PLA, MePEG-PLGA, PLGA-PEG-PLGA 및 이들의 공중합체 및 배합물), 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체(예: 하이드록시프로필 셀룰로즈), 폴리사카라이드(예: 히알루론산, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 키토산), 지질, 지방산, 당 에스테르, 핵산 에스테르, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르 및 폴리비닐알콜(PVA)이 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 하나의 양태에서, 실크는 물리적 장벽으로 피복된다. 이러한 장벽에는 생분해성 물질, 예를 들어, 젤라틴, PLGA/MePEG 필름, PLA, 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함된다. PLGA/MePEG의 경우, 일단 PLGA/MePEG가 혈액에 노출되면, MePEG는 PLGA로부터 용해되어 채널을 이탈하여 PLGA를 통해서 실크의 기저 층으로 이동한다. 이어서, 노출된 실크 층은 이의 생물학적 활성을 개시할 수 있게 된다.
다른 양태에서, 스텐트 이식편은 실크를 추가로 포함하는 중합체성 또는 비중합체성 피막을 포함할 수 있다. 실크는 쓰레드, 단섬유, 입자 또는 이들의 배합물의 형태일 수 있다.
또 다른 양태에서, 스텐트 이식편은 스텐트 이식편에 부착되는 중합체성 섬유, 얀 또는 쓰레드를 포함할 수 있다. 이러한 섬유는 실크 이외의 중합체로 이루어질 수 있다. 사용될 수 있는 중합체는 DACRON, PTFE, 나일론, 폴리(에틸렌), 폴리(프로필렌) 또는 분해성 폴리에스테르(예: PLGA, PCL 및 폴리(디옥사논))이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이러한 섬유는 중합체성 섬유 또는 얀에 포함된 하나 이상의 실크 쓰레드를 가질 수 있다. 다른 양태에서, 이러한 쓰레드, 섬유 또는 얀은 실크 섬유, 쓰레드 또는 입자를 추가로 함유하는 중합체성 또는 비중합체성 담체로 피복될 수 있다. 중합체성 담체는 분해성 또는 비분해성일 수 있다. 사용될 수 있는 중합체성 담체 및 비중합체성 담체의 예는 하기에 기술한다.
상기 기술한 피막을 함유하는 것 이외에 또는 이 대신에, 본 발명의 실크 함유 스텐트 이식편은 스텐트 이식편이 이식되어진 숙주에서 섬유증 반응을 유도할 수 있는 생물학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성제는 증진된 세포 침착 반응 및/또는 증진된 세포 매트릭스 침착을 유도할 수 있다. 예시적 제제로는 블레오마이신 및 유사체 및 유도체가 포함된다. 추가의 대표적 예에는 활석 분말, 활석, 에탄올, 금속성 베릴륨 및 이의 산화물, 구리, 실크, 실리카, 질산은, 석영 분진, 결정성 실리케이트 및 실리카가 포함된다. 사용될 수 있는 다른 제제에는 세포외 매트릭스의 성분, 비트로넥틴, 피브로넥틴, 콘드로이틴 설페이트, 라미닌, 히알루론산, 엘라스틴, 피브린, 피브리노겐, 비트로넥틴, 기저막에서 발견되는 단백질, 피브로신, 콜라겐, 폴리리신, 비닐 클로라이드, 폴리비닐 클로라이드, 폴리(에틸렌-코-비닐아크릴레이트), 폴리우레탄, 폴리에스테르(예: DACRON) 및 염증성 사이토킨(예: TGFβ, PDGF, VEGF(VEGF-2, VEGF-3, VEGF-A, VEGF-B 및 VEGFC를 포함), aFGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, 성장 호르몬, EDGF(상피 성장 인자) 및 CTGF(연결 조직 성장 인자) 및 이의 유사체 및 유도체, 및 접착제(예: 시아노아크릴레이트 또는 가교결합된 폴리(에틸렌 글리콜)-메틸화 콜라겐 조성물, 예를 들어, CT3(제조원: Cohesion Technologies, Palo Alto, CA))이 포함된다. 추가의 제제에는 RGD(아르기닌-글리신-아스파르트산) 잔기 서열을 함유하는 천연 및 합성 펩타이드 및 면역 세포에 의해 생산되는 인자(예: 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-4(IL-4), 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-8(IL-8), 인터류킨-6(IL-6)), 과립구-단핵구 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 단핵구 화학주성 단백질, 히스타민 및 인테그린을 포함하는 세포 부착 분자, 및 BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6(Vgr-1), BMP-7(OP-1), BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15 및 BMP-16을 포함하는 골형성 단백질이 포함된다. 이러한 BMP 중에서, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 및 BMP-7이 특히 유용하다. 다른 예로는 상기 인자들의 펩타이드 및 비-펩타이드 효능제, 이들의 유사체 및 유도체, 세포 부착 서열을 함유하는 단백질, 탄수화물 및 펩타이드, 무기 및 유기 소형 음이온성 분자 자극제, 및 세포 성장을 자극하는 단백질의 합성을 촉진할 수 있는 DNA 및 RNA 서열이 포함된다.
상기한 바와 같은 피막을 함유하는 것 이외에 또는 이 대신에, 본 발명의 실크 함유 스텐트 이식편은 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 증진된 세포 증식 반응을 유도하는 생물학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 세포 증식을 자극하는 제제의 대표적 예에는 덱사메타손, 이소트레티노인, 17-β-에스트라디올, 디에틸스티베스테롤, 사이클로스포린 A 및 모든-트랜스 레티노산(ATRA) 및 이들의 유사체 및 유도체가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 측면에서, 생물학적 활성제는 동맥류 내의 조직을 붕괴시키는 과정을 억제하는 작용을 하여 동맥류의 팽창을 지연시키거나 방지할 수 있다. 이러한 치료제의 예로는 제한됨이 없이, 카스파제 억제제(예: VX-799), MMP 억제제(예: BB-94로서도 공지된 바티마스타트 및 마리미스타트(둘다 제조원: 영국 소재의 British Biotech) 및 TIMP(매트릭스 메탈로프로테이나제의 조직 억제제)), 사이토킨 억제제(예: 클로르프로마진, 마이코페놀산, 라파마이신, 1α-하이드록시 비타민 D3), MCP-1 길항제(예: 니트로나프록센, 빈다리트 또는 1-알파-25 디하이드록시 비타민 D3); TNFα 길항제/TACE 억제제(예: E-5531, AZD-4717, 글리코포스포펩티칼, UR-12715, 실로밀라스트, 인플릭시마브, 렌티난 및 에타네르셉트), IL-1, ICE 및 IRAK 길항제(예: E-5090, CH-172, CH-490, AMG-719, 이구라티모드, AV94-88, 프랄나카산, 에소나리모드 및 트라넥삼산); 케모카인 수용체 길항제(예: ONO-4128, L-381, CT-112, AS-900004, SCH-C, ZK-811752, PD-172084, UK-427857, SB-380732, vMIP II, SB-265610, DPC-168, TAK-779, TAK-220 및 KRH-1120) 및 소염제(예: 덱사메타손, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 및 베타메타손) 또는 이들의 유사체 및 유도체가 포함된다. 당해 분야의 숙련가에게, 이들 생물학적 활성제를 단독으로 또는 배합물로서 사용할 수 있거나 스텐트 이식편 내의 다양한 지점에 단독으로 또는 배합물로서 위치시킬 수 있고 동맥류 팽창을 방지하는 치료제로서 작용하는 다른 제제를 적용할 수 있음은 명백할 것이다.
본 발명의 추가의 측면에서, 실크 함유 스텐트 이식편은 치료제를 함유하고 방출하는데 적합한 중합체성 담체를 포함할 수 있다. 적합한 중합체성 담체 및 치료제는 하기에 기술한다.
특정 양태에서, 중합체성 담체는 하나 이상의 소수성 화합물(예; 치료제)를 함유하는 영역, 포켓 또는 과립을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 하나의 양태에 있어, 소수성 화합물이 매트릭트내에 혼입된 다음, 이 매트릭스가 중합체성 담체내에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 전분, 셀룰로즈, 덱스트란, 메틸셀룰로즈, 키토산 및 히알루론산과 같은 탄수화물 및 폴리사카라이드, 및 알부민, 콜라겐 및 젤라틴과 같은 단백질 또는 펩타이드를 포함하는 다양한 매트릭스를 이와 관련하여 사용할 수 있다. 대안적 양태에서, 소수성 화합물은 소수성 코어내에 함유될 수 있으며, 이러한 코어는 친수성 쉘내에 함유될 수 있다. 이들 및 기타 담체와 치료제는 다음 섹션에서 논의한다.
상기 언급한 바와 같이, 스텐트 이식편은 의도하는 의료 목적에 적합한 어떠한 유형 또는 배위의 것이라도 될 수 있다. 본 발명의 다양한 예시적 측면에서, 스텐트 이식편은 분기된 이식편이고, 스텐트 이식편은 튜브 이식편이고, 스텐트 이식편은 원통형이고, 스텐트 이식편은 자가-확장성이고/이거나 스텐트 이식편은 풍선-확장성이다.
하나의 측면에서, 본 발명의 스텐트 이식편은 멸균된다. 다수의 약제들은 멸균되도록 제조되고 있으며, 이러한 기준은 USP XXII<1211>에 의해 규정되어 있다. 본 양태에서의 멸균은 가스 멸균 또는 이온화 방사선을 포함하여, 산업상 채택되고 USP XXII<1211>에 열거된 수많은 수단으로 달성할 수 있다. 멸균은 USP XXII<1211>에 또한 규정되어 있는 무균 처리라 불리는 것으로 유지될 수 있다. 가스 멸균용으로 사용되는 허용되는 가스는 에틸렌 옥사이드를 포함한다. 이온화 방사선용으로 사용되는 허용되는 방사선 유형에는 예를 들어, 코발트 60 선원으로부터의 감마 방사선 및 전자 빔이 포함된다. 감마 방사선의 전형적 선량은 2.5 MRad이다.
실크 스텐트 이식편의 제조 방법
실크는 스텐트 이식편과 실크 간에 단단한 결합을 생성시키는 어떠한 방식으로도 스텐트 이식편에 부착될 수 있다. 이러한 "결합"은 화학적 결합일 수 있지만, 하기에서 보다 상세히 기술하는 바와 같이 기계적 결합일 수도 있다. 하기에서 쓰레드의 측면에서 설명하지만, 다른 배위의 실크를 동일한 기법을 사용하여 적용할 수 있다.
중합체성 실크 쓰레드는 스텐트 이식편의 외부를 부분적으로 또는 완전히 감쌀 수 있는 다양한 배위로 스텐트 이식편에 부착될 수 있다. 쓰레드는 도 3에 도시한 바와 같이 스텐트 이식편의 말단 주변에 부착될 수 있다. 수직, 수평 또는 대각선 방식으로 부착될 수 있다. 스텐트 이식편의 특정 설계에 따라서, 중합체성 쓰레드(들)이 스텐트 이식편 장치의 스텐트 성분 또는 이식편 성분에 부착될 수 있다.
하나의 양태에서, 이식편 물질이 스텐트의 외부 측면에 있는 경우, 바람직한 부착 방법은 실크 쓰레드(들)을 이식편 물질에 부착시키는 것이다. 다른 양태에서, 스텐트가 이식편 물질의 외부에 있는 경우, 바람직한 부착 방법은 실크 쓰레드(들)을 스텐트에 부착시키는 것이다. 실크 쓰레드는 스텐트 이식편의 단일 지점에서 부착될 수 있거나 다수의 지점에서 스텐트 이식편에 부착될 수 있다. 또한, 쓰레드는 궁극적으로 동맥류 내에 위치하게 될 스텐트 이식편의 중심 부분에 부착될 수 있다. 상기한 모든 부착 방법을 병용할 수도 있다.
쓰레드는 다음의 예시적 방법들 중 어느 하나를 사용하거나 병용하여 이식편 및/또는 스텐트 물질에 부착시킬 수 있다: 접착제의 사용, 열 용접, 접결, 감기(wrapping), 직조, 매듭짓기 및 루핑(looping). 하나의 측면에서, 접착제를 사용하여 실크를 스텐트 이식편에 고정시킨다. 다른 측면에서, 열 용접을 사용하여 실크를 스텐트 이식편에 고정시킨다. 또 다른 측면에서, 매듭짓기를 사용하여 실크를 스텐트 이식편에 고정시킨다. 또 다른 측면에서, 루핑을 사용하여 실크를 스텐트 이식편에 고정시킨다.
또 다른 측면에서, 실크는 후속적으로 스텐트 이식편 구조물의 외부에 부착되는 쉬트 또는 관형 구조물로 직조되거나 편성될 수 있다. 이러한 피복물은 스텐트 이식편의 전체 외부 영역을 피복할 수 있거나 스텐트 이식편의 하나 이상의 특정 영역을 피복할 수 있다. 하나의 양태에서, 피복물은 스텐트 이식편에 고정된다. 피복물은 스텐트 이식편에 이로 매듭을 짓거나 이를 재봉하거나, 접착제를 사용하여 이를 스텐트 이식편 구조물에 고정시키거나, 상기 방법들을 병용하여 스텐트 이식편에 부착시킬 수 있다. 다른 양태에서, 피복물은 스텐트 이식편에 고정되지 않고 스텐트 이식편 구조물상에 단순히 외부 피복물로서 위치한다.
하나의 측면에서, 스텐트 이식편은 실크 함유 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로 피복될 수 있다. 적합한 에멀젼 또는 현탁액의 예로는 용액 또는 에멀젼으로 성형된, 시판되는 실크 분말(예: Silk Biochemivcal Co., Ltd.(중국), Nantong Dongchang Chemical Industrial Co, Ltd.(중국) 및 Wuxi Smiss Technology Co, Ltd.(중국)으로부터 시판되는 실크 분말)의 수성 제형이 포함된다. 바람직하게는, 에멀젼은 약 5 내지 50중량%의 고체를 함유한다.
하나의 양태에서, 실크 쓰레드는 실크가 주변 조직 및 혈액과 접촉되는데 소요되는 시간을 지연시키는 물질로 피복될 수 있다. 이는 실크 쓰레드의 결과로서 혈전형성 발생의 염려없이 스텐트 이식편을 배치할 수 있도록 할 것이다. 하나의 측면에서, 피복 물질은 스텐트 이식편의 배치 동안 분해 또는 용해되는 반면, 다른 측면에서는 피복 물질은 스텐트 이식편이 설치된 후에 분해 또는 용해된다. 이러한 피복 물질은 중합체성 또는 비중합체성일 수 있다. 피복 물질의 예로는 제한됨이 없이, 젤라틴, 분해성 폴리에스테르(예: PLGA, PLA, MePEG-PLGA, PLGA-PEG-PLGA 및 이들의 공중합체 및 배합물), 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체(예: 하이드록시프로필 셀룰로즈), 폴리사카라이드(예: 히알루론산, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 키토산), 지질, 지방산, 당 에스테르, 핵산 에스테르, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르 및 PVA가 포함된다.
실크 쓰레드는 스텐트 이식편에 부착되기 전에 피복되거나, 일단 스텐트 이식편에 부착된 후에 실크 쓰레드에 피복될 수 있다. 이는 분무-피복 또는 침지-피복 방법을 사용하여 달성할 수 있다.
다른 양태에서, 실크 입자를 중합체성 또는 비중합체성 담체내로 혼입시킨 다음, 이를 스텐트 이식편에 피복시킬 수 있다. 중합체성 담체는 분해성 또는 비분해성일 수 있다. 사용될 수 있는 중합체 담체 및 비중합체성 담체의 예는 하기 기술한다.
하나의 양태에서, 실크 입자 또는 실크 섬유를 중합체성 또는 비중합체성 담체의 용액에 첨가한다. 담체 용액은 실크 입자 또는 실크 섬유가 첨가되면 현탁액을 형성한다. 이러한 현탁액은 침지, 페인팅 또는 분무에 의해 스텐트 이식편의 모든 또는 일부분에 적용될 수 있다.
다른 양태에서, 스텐트 이식편은 스텐트 이식편에 부착되는 중합체성 섬유, 얀 또는 쓰레드를 포함할 수 있다. 이들 섬유는 실크 이외의 중합체, 예를 들어, DACRON, PTFE, 나일론, 폴리(에틸렌), 폴리(프로필렌) 또는 분해성 폴리에스테르(예: PLGA, PCL 및 폴리(디옥사논))로 이루어질 수 있다. 이들 섬유는 중합체성 섬유 또는 얀에 포함된 하나 이상의 실크 쓰레드를 가질 수 있다. 다른 양태에서, 쓰레드, 섬유 또는 얀은 실크 섬유, 쓰레드 또는 입자를 추가로 함유하는 중합체성 또는 비중합체성 담체로 피복될 수 있다. 중합체성 담체는 분해성 또는 비분해성일 수 있다. 중합체성 또는 비중합체성 담체는 중합체성 섬유가 용매에 노출되는 동안 중합체성 섬유를 실질적으로 용해시키지 않는 용매 중에 용해될 수 있다. 실크 섬유 또는 쓰레드 및/또는 실크 입자의 조각이 담체 용액에 첨가될 수 있다. 필요에 따라, 유화제 또는 계면활성제를 용매에 첨가하여 섬유, 쓰레드 또는 입자가 현탁되는 것을 도울 수 있다. 중합체성 쓰레드, 섬유 또는 얀은 중합체성 쓰레드, 섬유 또는 얀을 실크/담체 현탁액 속에 침지시키거나 실크/담체 현탁액을 중합체성 쓰레드, 섬유 또는 얀에 분무함으로써 실크 함유 담체 조성물로 피복할 수 있다. 이어서, 이러한 피복된 시스템을 공기 건조시키고, 필요에 따라 진공 건조시킬 수 있다. 이어서, 피복된 중합체성 쓰레드, 섬유 또는 얀을 본원에서 기술하는 방법으로 스텐트 이식편에 부착시킬 수 있다.
다른 양태에서, 중합체성 쓰레드, 얀, 섬유 및/또는 스텐트 이식편은 중합체 또는 비중합체성 담체를 함유하는 용액으로 피복될 수 있다. 피막을 부분적으로 건조시켜 이러한 피막이 여전히 연질이고 점착성이도록 할 수 있다. 이어서, 실크 쓰레드, 실크 쓰레드의 조각 또는 실크 분말을 연질 피막 속에 매봉할 수 있다. 이는 실크를 연질 피막상에 분무하거나, 피복된 형태를 실크 속에서 롤링하거나, 실크를 피복된 형태 상에 형압(型押)하거나 이들 방법을 병용하여 달성할 수 있다. 실크 피복된 형태를 추가로 건조시켜 잔류 용매를 제거할 수 있다.
본 발명의 하나의 측면에서, 이식편(또한 랩 또는 쉬쓰로서 지칭됨)는 전적으로 실크로부터 제조될 수 있으며, 이때 하나의 측면에서 실크는 생물학적 또는 유전적으로 조작된 거미 실크가 아니다. 예를 들어, 전체 이식편은 생물학적 또는 유전적으로 조작된 누에 실크로부터 형성될 수 있다. 그러나, 다른 측면에서, 본 발명의 스텐트 이식편은 전적으로 실크로만 제조되지 않은 이식편을 함유하지만, 실크는 스텐트 이식편에 부착된다. 이는 바람직한 측면인데, 예를 들어, 스텐트 이식편에 부착되는 실크의 양을 실크에 의해 유도되는 목적하는 생물학적 반응의 양을 달성하는데 맞게 조정할 수 있기 때문이다. 따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은 이식편이 전적으로 실크로만 제조되지 않은(또는 전혀 실크로 제조되지 않은) 스텐트 이식편을 제공하지만, 실크는 상기 예시한 바와 같은 방식으로 스텐트 이식편에 부착된다. 예를 들어, 스텐트 이식편은 비-실크 물질, 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리아미드, 탄화수소 중합체(예: 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌), 폴리우레탄 또는 플루오로중합체(또는 기타 적합한 물질)로부터 제조된 이식편을 함유할 수 있으며, 실크는 스텐트 이식편의 스텐트 또는 이식편 부분에 부착된다. 하나의 측면에서, 스텐트 이식편은 다양한 개별적 양태에서 스텐트 내에서 직조될 수 있거나 스텐트의 내강에 함유될 수 있거나 스텐트의 외부에 위치할 수 있는 단일 이식편을 가지며, 이때 실크는 이러한 이식편에 부착된다. 다른 측면에서, 스텐트 이식편은 다양한 개별적 양태에서 스텐트 내에서 직조되거나 스텐트의 내강 내에 함유되어 있고/있거나 스텐트의 외부에 위치하는 2개의 이식편을 가지며, 이때 실크는 이러한 이식편에 부착된다. 스텐트 이식편이 2개의 이식편을 함유하는 경우, 실크는 바람직하게는 실크가 혈관과 접촉될 수 있도록 하는 방식으로 이식편에 부착되는데, 예를 들어, 실크는 스텐트의 외부에 위치하는 쉬쓰에 부착될 수 있다. 이미 언급한 바와 같이, 바람직한 양태에서 실크는 누에 실크이다. 예를 들어, 누에 실크의 섬유 및 상이한 물질(예: 폴리에스테르, 폴리아미드, 거미 실크 등)의 섬유를 함께 조합하여 본 발명의 스텐트 이식편을 제작하는데 사용되는 쉬쓰를 형성시킬 수 있다.
하나의 양태에서, 실크 또는 실크/담체 조성물은 즉각적 혈전형성 발생 가능성을 감소시키는 생물학적 활성제를 추가로 함유할 수 있는데, 이러한 유형의 예시적 제제에는 제한됨이 없이, 헤파린 및 소수성 4급 아민 헤파린(예; 헤파린-벤잘코늄 클로라이드, 헤파린-트리도데실메틸암모늄 클로라이드) 착체가 포함된다. 헤파린 또는 헤파린 착제는 침지 피복 또는 분무 피복하여 적용할 수 있다.
다른 양태에서, 실크 함유 쓰레드, 섬유 또는 얀은 세포 반응 및/또는 섬유증 반응을 증진시키는 생물학적 활성제를 추가로 함유할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 제제는 하기에 기술한다. 이러한 제제는 실크 함유 쓰레드, 섬유 또는 얀을 생물학적 활성제를 함유하는 용액으로 침지 피복하거나 분무 피복하여 혼입시킬 수 있다. 이러한 용액은 진용액, 현탁액, 분산액 또는 에멀젼일 수 있다. 생물학적 활성제(들)은 또한 2차 담체내로 혼입될 수도 있다. 용액, 현탁액, 분산액 또는 에멀젼 또는 생물학적 활성제/담체는 침지 피복 또는 분무 피복 방법으로 적용할 수 있다. 이들 제제는 스텐트 이식편의 전체 외부 표면에 또는 스텐트 이식편 상의 하나 이상의 특정 위치에 적용할 수 있다.
다른 양태에서, 생물학적 활성제 또는 생물학적 활성제/2차 담체(예: 용액)은 중합체를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 용액은 실크 함유 쓰레드, 섬유 또는 얀에 적용될 수 있다.
다른 양태에서, 생물학적 활성제 및/또는 생물학적 활성제/2차 담체는 실크를 함유하는 중합체성 또는 비중합체성 담체 용액내로 혼입시킬 수 있다. 담체용 용매는 첨가되는 생물학적 활성제용 용매일 수 있거나 아닐 수 있다. 용매가 생물학적 활성제용 용매가 아닌 경우, 생물학적 활성제는 현탁액 형태일 수 있다. 담체용 용매가 생물학적 활성제용 용매인 경우, 생물학적 활성제의 용액이 형성될 수 있다. 다른 양태에서, 용매는 생물학적 활성제용 용매가 아니지만, 당해 용액에 첨가되는 생물학적 활성제의 양은 생물학저 활성제의 용해도 한계치보다 크다. 이러한 경우, 생물학적 활성제의 포화 용액이 형성될 수 있다. 실크 함유 및 생물학적 활성제 함유 용액은 침지 피복 또는 분무 피복 방법으로 스텐트 이식편 또는 중합체성 쓰레드, 섬유 또는 얀에 적용될 수 있다. 용액은 스텐트 이식편의 외부 전체에 또는 스텐트 이식편의 하나 이상의 영역 또는 중합체성 쓰레드, 섬유 또는 얀에 적용할 수 있다.
다른 양태에서, 피막은 중합체 또는 세포 반응을 증진시키는 기타 생물학적 활성제로 피복된 "생적합성" 중합체를 포함한다.
하나의 양태에서, 실크 함유 스텐트 이식편은 섬유증 및/또는 재협착증을 촉진하는 조성물 또는 화합물로 피복된다.
다른 양태에서, 실크 함유 스텐트 이식편은 스텐트 이식편으로부터 방출되지는 않지만 증진된 세포 및 세포외 매트릭스 침착을 초래하는 제제로 피복된다. 이들 제제는 스텐트 이식편에 직접 피복될 수 있거나, 비분해성 중합체성 담체로 혼입될 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명의 실크 함유 스텐트 이식편은 혈관 벽에의 유착을 유도하는 제제로 피복되거나, 또는 이러한 제제를 방출하도록 적합화된다. 스텐트 이식편은 (a) 스텐트 이식편에 목적하는 제제 또는 조성물을 직접적으로 부착함으로써(예를 들어, 스텐트 이식편에 중합체/제제 필름을 분무하거나 스텐트 이식편을 중합체/제제 용액에 침지시키거나, 다른 공유적 또는 비공유적 수단에 의해); (b) 스텐트 이식편을 목적하는 제제 또는 조성물을 흡수할 수 있는 하이드로겔과 같은 물질로 피복함으로써; (c) 제제- 또는 조성물-피복된 쓰레드를 스텐트 이식편(예: 쓰레드로 성형된 제제를 방출하는 중합체)로 제직함으로써; (d) 목적하는 제제 또는 조성물로 피복되거나 이러한 제제 또는 조성물로 이루어진 슬리브 또는 메쉬를 삽입함으로써; (e) 목적하는 제제 또는 조성물을 이용해 스텐트 이식편 자체를 제작함으로써; 또는 (f) 목적하는 제제 또는 조성물로 스텐트 이식편을 함침시킴으로써 이러한 제제를 방출시키도록 적합화시킬 수 있다. 적합한 섬유증 유도제는 실시예 9(이식편 주위 반응의 평가를 위한 스크리닝 프로토콜), 실시예(상이한 실크 봉합사 물질로 피복된 혈관 주위 PU 필름의 생체내 평가) 및 실시예 15(혈관 주위 실크 분말의 생체내 평가)에 제공되는 동물 모델을 토대로 하여 용이하게 결정할 수 있다.
증진된 세포 침착 반응 및/또는 증진된 세포 매트릭스 침착 또는 보다 일반적으로 흉터형성 반응을 유도할 수 있는 예시적 제제로는 블레오마이신 및 유사체 및 유도체가 포함된다. 추가의 대표적 예에는 활석 분말, 활석, 에탄올, 금속성 베릴륨 및 이의 산화물, 구리, 실크, 실리카, 질산은, 석영 분진, 결정성 실리케이트 및 실리카가 포함된다. 사용될 수 있는 다른 제제에는 세포외 매트릭스의 성분, 비트로넥틴, 피브로넥틴, 콘드로이틴 설페이트, 라미닌, 히알루론산, 엘라스틴, 피브린, 피브리노겐, 비트로넥틴, 기저막에서 발견되는 단백질, 피브로신, 콜라겐, 폴리리신, 비닐 클로라이드, 폴리비닐 클로라이드, 폴리(에틸렌-코-비닐아크릴레이트), 폴리우레탄, 폴리에스테르(예: DACRON) 및 염증성 사이토킨(예: TGFβ, PDGF, VEGF(VEGF-2, VEGF-3, VEGF-A, VEGF-B 및 VEGFC를 포함), aFGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, 성장 호르몬, EDGF(상피 성장 인자) 및 CTGF(연결 조직 성장 인자) 및 이의 유사체 및 유도체, 및 접착제(예: 시아노아크릴레이트 또는 가교결합된 폴리(에틸렌 글리콜)-메틸화 콜라겐, 예를 들어, CT3)이 포함된다. 추가의 제제에는 RGD(아르기닌-글리신-아스파르트산) 잔기 서열을 함유하는 천연 및 합성 펩타이드 및 면역 세포에 의해 생상되는 인자(예: 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-4(IL-4), 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-8(IL-8), 인터류킨-6(IL-6), 과립구-단핵구 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 단핵구 화학주성 단백질, 히스타민 및 인테그린을 포함하는 세포 부착 분자, 및 BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6(Vgr-1), BMP-7(OP-1), BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15 및 BMP-16을 포함하는 골형성 단백질이 포함된다. 이러한 BMP 중에서, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 및 BMP-7이 특히 유용하다. 추가로, 상기 인자들의 펩타이드 및 비-펩타이드 효능제, 이의 유사체 및 유도체, 세포 부착 서열을 함유하는 단백질, 탄수화물 및 펩타이드, 무기 및 유기 소형 음이온성 분자 자극제, 및 세포 성장을 자극하는 단백질의 합성을 촉진할 수 있는 DNA 및 RNA 서열이 포함된다.
다른 양태에서, 실크 함유 스텐트 이식편은 이식편의 외부 표면에서의 세포 증식을 자극하는 조성물 또는 화합물로 피복된다. 세포 증식을 자극하는 제제의 대표적 예로는 제한됨이 없이, 덱사메타손, 이소트레티오닌, 17-β-에스트라디올, 디에틸스티베스테롤, 사이클로스포린 A, 모든-트랜스 레티노산(ATRA) 및 이들의 유사체 및 유도체가 포함된다.
또 다른 양태에서, 실크 함유 스텐트 이식편은 동맥류내 조직의 생리학적 변화를 초래하는 과정을 억제하는 작용을 하는 조성물 또는 화합물로 피복된다. 따라서, 당해 조성물 또는 화합물은 동맥류의 팽창을 방지할 수 있다. 이러한 과정을 억제하는 제제로는 카스파제 억제제, MMP 억제제, MCP-1 길항제, TNFα 길항제/TACE 억제제, 아폽토시스 억제제, IL-1, ICE 및 IRAK 길항제, 케모카인 수용체 길항제 및 소염제가 포함된다. 이러한 제제의 예는 다음과 같다: 카스파제 억제제(예: VX-799); MMP 억제제(예: D-9120, 독시사이클린 (2-나프타센카복스아미드, 4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로-3,5,10,12,12a-펜타하이드록시-6-메틸-1,11-디옥소-[4S-(4알파,4a알파,5알파,5a알파,6알파,12a알파)]-[CAS]), BB-2827, BB-1101(2S-알릴-N1-하이드록시-3R-이소부틸-N4-(1S-메틸카바모일-2-페닐에틸)-석신이미드), BB-2983, 솔리마스타트 (N'-[2,2-디메틸-1(S)-[N-(2-피리딜) 카바모일]프로필]-N4-하이드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-메톡시석신아미드), 바티마스타트(부탄디아미드, N4-하이드록시-N1-[2-(메틸아미노)-2-옥소-1-(페닐메틸) 에틸]-2-(2-메틸프로필)-3-[(2-티에닐티오)메틸]-, [2R-[1(S*),2R*,3S*]]-[CAS]), CH-138, CH-5902, D-1927, D-5410, EF-13(감마-리놀산 리튬 염), CMT-3(2-나프타센카복스아미드, 1,4,4a,5,5a,6,11,12a- 옥타하이드로-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-, (4aS,5aR,12aS)-[CAS]), 마리마스타트(N-[2,2-디메틸-1(S)-(N-메틸카바모일)프로필]-N,3(S)-디하이드록시-2(R)-이소부틸석신아미드), TIMP(매트릭스 메탈로프로테이나제의 조직 억제제), ONO-4817, 레비마스타트(L-발린아미드, N-((2S)-2-머캅토-1-옥소-4-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)부틸)-L-류실-N,3-디메틸-[CAS]), PS-508, CH-715, 니메술리드(메탄설폰아미드, N-(4-니트로-2-페녹시페닐)-[CAS]), 헥사하이드로-2-[2(R)-[1(RS)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]노나노일]-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)-3(S)-피리다진 카복스아미드, Rs-113-080, Ro-1130830, 키페마스타트(1-피페리딘부탄아미드, B-(사이클로펜틸메틸)-N-하이드록시-감마-옥소-알파-[(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-,(알파R,βR)-[CAS]),5-(4'-비페닐)-5-[N-(4-니트로페닐)피페라지닐]바비투르산, 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-노르하르만-1-카복실산, Ro-31-4724(L-알라닌, N-[2-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-메틸-1-옥소펜틸]-L-류실-, 에틸 에스테르[CAS]), 프리노마스타트(3-티오모르폴린카복스아미드, N-하이드록시-2,2-디메틸-4-((4-(4-피리디닐옥시)페닐)설포닐)-,(3R)-[CAS]), AG-3433(1H-피롤-3-프로판산, 1-(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)-b-[[[(3S)-테트라하이드로-4, 4-디메틸-2-옥소-3-푸라닐]아미노]카르보닐]-, 페닐메틸 에스테르, (bS)-[CAS]), PNU-142769(2H-이소인돌-2-부탄아미드, 1,3-디하이드로-N-하이드록시-알파-[(3S)-3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-(2-페닐에틸)-3-피롤리디닐]-1,3-디옥소-, (알파R)[CAS]), (S)-1-[2-[[[(4,5-디하이드로-5-티옥소-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]-카보닐]아미노]-1-옥소-3-(펜타플루오로페닐)프로필]-4-(2-피리디닐)피페라진, SU-5402(1H-피롤-3-프로판산, 2-[(1,2-디하이드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-4-메틸-[CAS]), SC-77964, PNU-171829, CGS-27023A, N-하이드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠설포닐)(4-피콜릴)아미노]-2-(2-테트라하이드로푸라닐)-아세트아미드, L-758354 ((1,1'-비페닐)-4-헥산산, 알파-부틸-감마-(((2,2-디메틸-1-((메틸아미노)카보닐) 프로필)아미노)카보닐)-4'-플루오로-, (알파S-(알파R*,감마S*(R*)))-[CAS]), GI-155704A, CPA-926 또는 이들의 유사체 또는 유도체. 추가의 대표적 예로는 미국 특허 제5,665,777호; 제5,985,911호; 제6,288,261호; 제5,952,320호; 제6,441,189호; 제6,235,786호; 제6,294,573호; 제6,294,539호; 제6,563,002호; 제6,071,903호; 제6,358,980호; 제5,852,213호; 제6,124,502호; 제6,160,132호; 제6,197,791호; 제6,172,057호; 제6,288,086호; 제6,342,508호; 제6,228,869호; 제5,977,408호; 제5,929,097호; 제6,498,167호; 제6,534,491호; 제6,548,524호; 제5,962,481호; 제6,197,795호; 제6,162,814호; 제6,441,023호; 제6,444,704호; 제6,462,073호; 제6,162,821호; 제6,444,639호; 제6,262,080호; 제6,486,193호; 제6,329,550호; 제6,544,980호; 제6,352,976호; 제5,968,795호; 제5,789,434호; 제5,932,763호; 제6,500,847호; 제5,925,637호; 제6,225,314호; 제5,804,581호; 제5,863,915호; 제5,859,047호; 제5,861,428호; 제5,886,043호; 제6,288,063호; 제5,939,583호; 제6,166,082호; 제5,874,473호; 제5,886,022호; 제5,932,577호; 제5,854,277호; 제5,886,024호; 제6,495,565호; 제6,642,255호; 제6,495,548호; 제6,479,502호; 제5,696,082호; 제5,700,838호; 제6,444,639호; 제6,262,080호; 제6,486,193호; 제6,329,550호; 제6,544,980호; 제6,352,976호; 제5,968,795호; 제5,789,434호; 제5,932,763호; 제6,500,847호; 제5,925,637호; 제6,225,314호; 제5,804,581호; 제5,863,915호; 제5,859,047호; 제5,861,428호; 제5,886,043호; 제6,288,063호; 제5,939,583호; 제6,166,082호; 제5,874,473호; 제5,886,022호; 제5,932,577호; 제5,854,277호; 제5,886,024호; 제6,495,565호; 제6,642,255호; 제6,495,548호; 제6,479,502호; 제5,696,082호; 제5,700,838호; 제5,861,436호; 제5,691,382호; 제5,763,621호; 제5,866,717호; 제5,902,791호; 제5,962,529호; 제6,017,889호; 제6,022,873호; 제6,022,898호; 제6,103,739호; 제6,127,427호; 제6,258,851호; 제6,310,084호; 제6,358,987호; 제5,872,152호; 제5,917,090호; 제6,124,329호; 제6,329,373호; 제6,344,457호; 제5,698,706호; 제5,872,146호; 제5,853,623호; 제6,624,144호; 제6,462,042호; 제5,981,491호; 제5,955,435호; 제6,090,840호; 제6,114,372호; 제6,566,384호; 제5,994,293호; 제6,063,786호; 제6,469,020호; 제6,118,001호; 제6,187,924호; 제6,310,088호; 제5,994,312호; 제6,180,611호; 제6,110,896호; 제6,380,253호; 제5,455,262호; 제5,470,834호; 제6,147,114호; 제6,333,324호; 제6,489,324호; 제6,362,183호; 제6,372,758호; 제6,448,250호; 제6,492,367 호; 제6,380,258호; 제6,583,299호; 제5,239,078호; 제5,892,112호; 제5,773,438호; 제5,696,147호; 제6,066,662호; 제6,600,057호; 제5,990,158호; 제5,731,293호; 제6,277,876호; 제6,521,606호; 제6,168,807호; 제6,506,414호; 제6,620,813호; 제5,684,152호; 제6,451,791호; 제6,476,027호; 제6,013,649호; 제6,503,892호; 제6,420,427호; 제6,300,514호; 제6,403,644호; 제6,177,466호; 제6,569,899호; 제5,594,006호; 제6,417,229호; 제5,861,510호; 제6,156,798호; 제6,387,931호; 제6,350,907호; 제6,090,852호; 제6,458,822호; 제6,509,337호; 제6,147,061호; 제6,114,568호; 제6,118,016호; 제5,804,593호; 제5,847,153호; 제5,859,061호; 제6,194,451호; 제6,482,827호; 제6,638,952호; 제5,677,282호; 제6,365,630호; 제6,130,254호; 제6,455,569호; 제6,057,369호; 제6,576,628호; 제6,110,924호; 제6,472,396호; 제6,548,667호; 제5,618,844호; 제6,495,578호; 제6,627,411호; 제5,514,716호; 제5,256,657호; 제5,773,428호; 제6,037,472호; 제6,579,890호; 제5,932,595호; 제6,013,792호; 제6,420,415호; 제5,532,265호; 제5,691,381호; 제5,639,746호; 제5,672,598호; 제5,830,915호; 제6,630,516호; 제5,324,634호; 제6,277,061호; 제6,140,099호; 제6,455,570호; 제5,595,885호; 제6,093,398호; 제6,379,667호; 제5,641,636호; 제5,698,404호; 제6,448,058호; 제6,008,220호; 제6,265,432호; 제6,169,103호; 제6,133,304호; 제6,541,521호; 제6,624,196호; 제6,307,089호; 제6,239,288호; 제5,756,545호; 제6,020,366호; 제6,117,869호; 제6,294,674호; 제6,037,361호; 제6,399,612호; 제6,495,568호; 제6,624,177호; 제5,948,780호; 제6,620,835호; 제6,284,513호; 제5,977,141호; 제6,153,612호; 제6,297,247호; 제6,559,142호; 제6,555,535호; 제6,350,885호; 제5,627,206호; 제5,665,764호; 제5,958,972호; 제6,420,408호; 제6,492,422호; 제6,340,709호; 제6,022,948호; 제6,274,703호; 제6,294,694호; 제6,531,499 호; 제6,465,508호; 제6,437,177호; 제6,376,665호; 제5,268,384호; 제5,183,900호; 제5,189,178호; 제6,511,993호; 제6,617,354호; 제6,331,563호; 제5,962,466호; 제5,861,427호; 제5,830,869호; 제6,087,359호에 포함된 것들; 사이토킨 억제제(예: 클로르프로마진, 마이코페놀산, 라파마이신, 1α-하이드록시 비타민 D3); MCP-1 길항제(예: 니트로나프록센, 빈다리트); TNFα 길항제/TACE 억제제(예: E-5531(2-데옥시-6-0-[2-데옥시-3-0-[3(R)-[5(Z)-도데세노일옥시]-데실]-6-0-메틸-2-(3-옥소테트라데칸아미도)-4-0-포스포노-β-D-글루코피라노실]-3-0-[3(R)-하이드록시데실]-2-(3-옥소테트라데칸아미도)-알파-D-글루코피라노스-1-O-포스페이트), AZD-4717, 글리코포스포펩티칼, UR-12715(벤조산, 2-하이드록시-5-[[4-[3-[4-(2-메틸-1H-이미다졸[4,5-c]피리딘-1-일] 메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조](Z)[CAS]), PMS-601, AM-87, 크실로아데노신(9H-푸린-6-아민, 9-β-D-크실로푸라노실-[CAS]), RDP-58, RDP-59, BB2275, 벤지다민, E-3330(운데칸산, 2-[(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-사이클로헥사디엔-1-일)메틸렌]-,(E)-[CAS]),N-[D,L-2-(하이드록시아미노카보닐) 메틸-4-메틸펜타노일]-L-3-(2'-나프틸)알라닐-L- 알라닌, 2-아미노에틸 아미드, CP-564959, MLN-608, SPC-839, ENMD-0997, Sch-23863( (2-[10,11-디하이드로-5-에톡시-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-S-일]-N,N-디메틸-에탄아민), SH-636, PKF-241-466, PKF-242-484, TNF-484A, 실로밀라스트(Cis-4-시아노-4-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]사이클로헥산-1-카복실산), GW-3333, GW-4459, BMS-561392, AM-87, 클로리크로멘(아세트산, [[8-클로로-3-[2-(디에틸아미노)에틸]-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일]옥시]-,에틸 에스테르[CAS]), 탈리도미드(1H-이소인돌-1,3(2H)-디온,2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)-[CAS]), 베스나리논(피페라진, 1-(3,4-디메톡시벤조일)-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-6-퀴놀리닐)-[CAS]), 인플릭시마브, 렌티난, 에나테르셉트(1-235-종양 괴사 인자 수용체 236-467-면역글로불린 G1(사람 감마1-쇄 Fc 단편)과의 (사람) 융합 단백질 [CAS]), 디아세레인(2-안트라센카복실산, 4,5-비스(아세틸옥시)-9,10-디하이드로-9,10-디옥소-[CAS]) 또는 이들의 유사체 또는 유도체; IL-1, ICE & IRAK 길항제(예: E-5090 (2-프로페논산, 3-(5-에틸-4-하이드록시-3-메톡시-1-나프탈레닐)-2-메틸-,(Z)-[CAS]), CH-164, CH-172, CH-490, AMG-719, 이구라티모드 (N-[3-(포르밀아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-크로멘-7-일]메탄설폰아미드), AV94-88, 프랄나카산(6H-피리다지노(1,2-a)(1,2)디아제핀-1-카복스아미드, N-((2R,3S)-2-에톡시테트라하이드로-5-옥소-3-푸라닐)옥타하이드로-9-((1-이소퀴놀리닐카보닐)아미노)-6,10-디옥소-,(1S, 9S)-[CAS]), (2S-시스)-5-[벤질옥시카보닐아미노-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-4-(옥소아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카보닐)-아미노]-4-옥소부탄산, AVE-9488, 에소나리모드(벤젠부탄산, 알파-[(아세틸티오)메틸]-4-메틸-감마-옥소-[CAS], 제조원: Taisho Co., Japan), 프랄나카산(6H-피리다지노(1,2-a)(1,2)디아제핀-1-카복스아미드, N-((2R,3S)-2-에톡시테트라하이드로-5-옥소-3-푸라닐)옥타하이드로-9-((1-이소퀴놀리닐카보닐)아미노)-6,10-디옥소-,(1S,9S)-[CAS]), 트라넥삼산(사이크로헥산카복실산, 4-(아미노메틸)-, 트랜스-[CAS]), Win-72052, 로마자리트(Ro-31-3948) (프로판산, 2-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-옥사졸릴]메톡시]-2-메틸-[CAS]), PD-163594, SDZ-224-015(L-알라닌아미드 N-((페닐메톡시) 카보닐)-L-발릴-N-((1S)-3-((2,6-디클로로벤조일)옥시)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-옥소프로필)-[CAS]), L-709049(L-알라닌아미드, N-아세틸-L-티로실- L-발릴-N-(2-카복시-1-포밀에틸)-,(S)-[CAS]), TA-383(1H-이미다졸, 2-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4,5-디페닐-, 모노하이드로클로라이드, 시스-[CAS]), EI-1507-1 (6a,12a-에폭시벤즈[a]안트라센-1,12(2H,7H)-디온, 3,4-디하이드로-3,7-디하이드록시-8-메톡시-3-메틸-[CAS]), 에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일 메틸)퀴놀린-3-카복실레이트, EI-1941-1, TJ-114, 아나킨라(인터류킨 1 수용체 길항제(환원된 사람 동종형 x), N2-L-메티오닐-[CAS])) 또는 이의 유사체 또는 유도체; 케모카인 수용체 길항제(예: ONO-4128 (1,4,9-트리아자스피로(5.5)운데칸-2,5-디온, 1-부틸-3-(사이클로헥실메틸)-9-((2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸-[CAS]), L-381, CT-112(L-아르기닌, L-트레오닐-L-트레오닐-L-세릴-L-글루타미닐-L-발릴-L-아르기닐-L-프로릴-[CAS]), AS-900004, SCH-C, ZK-811752, PD-172084, UK-427857, SB-380732, vMIP II, SB-265610, DPC-168, TAK-779(N,N-디메틸-N-[4-[2-(4-메틸페닐)-6,7-디하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-8-일카복스아미도]베닐]테트라하이드로-2H-피란-4-아미늄 클로라이드), TAK-220, KRH- 1120) 또는 유사체 또는 유도체, 및 소염제(예: 덱사메타손, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손), 또는 이들의 유사체 및 유도체가 있다.
당해 분야의 숙련가에게, 이들 생물학적 활성제를 단독으로 또는 배합물로서 사용할 수 있거나 스텐트 이식편 내의 다양한 지점에 단독으로 또는 배합물로서 위치시킬 수 있고 동맥류 팽창을 방지하는 치료제로서 작용하는 다른 제제를 적용할 수 있음은 명백할 것이다.
약물 및 투여량: 사용될 수 있는 치료제로는 (A) 세포 증식 자극제(예: 덱사메타손, 이소트레티노인, 17-β-에스트라디올, 디에틸스티베스테롤, 사이클로스포린 A 및 모든-트랜스 레티노산(ATRA); (B) 카스파제 억제제(예: VX-799); (C) MMP 억제제(예: 독시사이클린, 마티마스타트), (D) 사이토킨 억제제(예: 클로르프로마진, 마이코페놀산, 라파마이신, 1α-하이드록시 비타민 D3); (E) MCP-1 길항제(예: 니트로나프록센, 빈다리트); (F) TNFα 길항제/TACE 억제제(예: E-5531, AZD-4717, 글리코포스포펩티칼, UR-12715, 실로밀라스트, 인플릭시마브, 렌티난 및 에타네르셉트); (G) ILL-ICE 및 IRAK 길항제(예: E-5090, CH-172, CH-490, AMG-719, 이구라티모드, AV94-88, 프랄나카산, 에소나리모드, 트라넥삼산); (H) 케모카인 수용체 길항제(예: ONO-4128, L-381, CT-112, AS-900004, SCH-C, ZK-811752, PD-172084, UK-427857, SB-380732, vMIP II, SB-265610, DPC-168, TAK-779, TAK-220 및 KRH-1120); 및 (I) 소염제 (예: 덱사메타손, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손)가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
약물은 단일 치료제 시스템 투여 적용에서 전형적으로 사용되는 농도의 수배 이상 내지 10%, 5% 또는 1% 미만의 범위의 농도에서 사용될 것이다. 바람직하게는, 약물은 1 내지 90일의 기간 동안 유효 농도로 방출된다. (A) 세포 증식 자극제(예: 덱사메타손, 이소트레티노인, 17-β-에스트라디올, 디에틸스티베스테롤, 사이클로스포린 A, 및 이들의 유사체 및 유도체): 총 투여량은 50mg을 초과하지 않고(0.1㎍ 내지 50mg의 범위), 1㎍ 내지 10mg의 범위가 바람직하다. 단위 면적당 투여량은 mm2당 0.01㎍ 내지 200㎍이고, 0.1㎍/mm2 내지 20㎍/mm2이 바람직하다. 제제의 최소 농도 10-9 내지 -10-4M가 장치 표면에서 유지될 것이다. (B) 카스파제 억제제(예: VX-799 및 이의 유사체 및 유도체): 총 투여량은 100mg를 초과하지 않는다(0.1㎍ 내지 100mg의 범위); 1㎍ 내지 25mg이 바람직하다. 단위 면적당 투여량은 mm2당 0.01㎍ 내지 500㎍이고, 0.1㎍/mm2 내지 50㎍/mm2의 투여량이 바람직하다. 제제의 최소 농도 10-9 내지 -10-4M가 장치 표면에서 유지될 것이다. (C) MMP 억제제(예: 독시사이클린, 바티마스타트 및 이들의 유사체 및 유도체): 총 투여량은 100mg을 초과하지 않는다(0.1㎍ 내지 100mg의 범위); 1㎍ 내지 25mg이 바람직하다. 단위 면적당 투여량은 mm2당 0.01㎍ 내지 500㎍이고, 0.1㎍/mm2 내지 50㎍/mm2의 투여량이 바람직하다. 제제의 최소 농도 10-9 내지 -10-4M가 장치 표면에서 유지될 것이다. (D) 사이토킨 억제제(예: 클로르프로마진, 마이코페놀산, 라파마이신, 1α-하이드록시 비타민 D3 및 이들의 유사체 및 유도체): 총 투여량은 100mg을 초과하지 않는다(0.1㎍ 내지 100mg의 범위); 1㎍ 내지 25mg이 바람직하다. 단위 면적당 투여량은 mm2당 0.01㎍ 내지 500㎍이고, 0.1㎍/mm2 내지 50㎍/mm2의 투여량이 바람직하다. 제제의 최소 농도 10-9 내지 -10-4M가 장치 표면에서 유지될 것이다. (E) MCP-1 길항제(예: 니트로나프록센, 빈다리트 및 이들의 유사체 및 유도체): 총 투여량은 200mg을 초과하지 않는다(0.1㎍ 내지 200mg의 범위); 1㎍ 내지 50mg이 바람직하다. 장치의 단위 면적당 투여량은 mm2당 0.01㎍ 내지 100㎍이고, 2.5㎍/mm2 내지 50㎍/mm2의 투여량이 바람직하다. 제제의 최소 농도 10-8 내지 -10-4M가 장치 표면에서 유지될 것이다. (F) TNFα 길항제/TACE 억제제(예: E-5531, AZD-4717, 글리코포스포펩티칼, UR-12715, 실로밀라스트, 인플릭시마브, 렌티난, 에타네르셉트 및 이들의 유사체 및 유도체): 총 투여량은 200mg을 초과하지 않는다(0.1㎍ 내지 200mg의 범위); 1㎍ 내지 50mg이 바람직하다. 장치의 단위 면적당 투여량은 mm2당 0.01㎍ 내지 100㎍이고, 2.5㎍/mm2 내지 50㎍/mm2의 투여량이 바람직하다. 제제의 최소 농도 10-8 내지 -10-4M가 장치 표면에서 유지될 것이다. (G) IL1-ICE 및IRAK 길항제(예: E-5090, CH-172, CH-490, AMG- 719, 이구라티모드, AV94-88, 프랄나카산, 에소나리모드, 트라넥삼산 및 이들의 유사체 및 유도체): 총 투여량은 200mg을 초과하지 않는다(0.1㎍ 내지 200mg의 범위); 1㎍ 내지 50mg이 바람직하다. 장치의 단위 면적당 투여량은 mm2당 0.01㎍ 내지 100㎍이고, 2.5㎍/mm2 내지 50㎍/mm2의 투여량이 바람직하다. 제제의 최소 농도 10-8 내지 -10-4M가 장치 표면에서 유지될 것이다. (H) 케모카인 수용체 길항제(예: ONO-4128, L-381, CT-112, AS-900004, SCH-C, ZK-811752, PD-172084, UK-427857, SB-380732, vMIP 11, SB-265610, DPC-168, TAK-779, TAK-220, KRH-1120 또는 이들의 유사체 또는 유도체): 총 투여량은 200mg을 초과하지 않는다(0.1㎍ 내지 200mg의 범위); 1㎍ 내지 50mg이 바람직하다. 장치의 단위 면적당 투여량은 mm2당 0.01㎍ 내지 100㎍이고, 2.5㎍/mm2 내지 50㎍/mm2의 투여량이 바람직하다. 제제의 최소 농도 10-8 내지 -10-4M가 장치 표면에서 유지될 것이다. (I) 소염제(예: 덱사메타손, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손, 및 이들의 유사체 및 유도체): 총 투여량은 200mg을 초과하지 않는다(0.1㎍ 내지 200mg의 범위); 1㎍ 내지 50mg이 바람직하다. 장치의 단위 면적당 투여량은 mm2당 0.01㎍ 내지 100㎍이고, 2.5㎍/mm2 내지 50㎍/mm2의 투여량이 바람직하다. 제제의 최소 농도 10-8 내지 -10-4M가 장치 표면에서 유지될 것이다.
임의로, 본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명의 실크 함유 스텐트 이식편은 생분해성 또는 비-생분해성인 중합체를 포함할 수 있다. 생분해성 조성물의 대표적 예로는 알부민, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 전분, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체(예: 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트), 카제인, 덱스트란, 폴리사카라이드, 피브리노겐, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 폴리(부틸렌 테레프탈레이트)에 기초한 폴리(에테르 에스테르) 다중블록 공중합체, 티로신-유도된 폴리카보네이트(예: 미국 특허 제6,120,491호), 폴리(하이드록실산), 폴리(D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드), 폴리(글리콜라이드), 폴리(하이드록시butyrate), 폴리디옥산, 폴리(알킬카보네이트) 및 폴리(오르토에스테르), 폴리에스테르, 폴리(하이드록시발레르산), 폴리디옥사논, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(말산), 폴리(타르트론산), 폴리(아크릴아미드), 폴리무수물, 폴리포스파젠, 폴리(아미노산), 폴리(알킬렌 옥사이드)-폴리(에스테르) 블록 공중합체(예: X-Y, X-Y-X 또는 Y-X-Y, 여기서 X는 폴리알킬렌 옥사이드이고 Y는 폴리에스테르(예: PLGA, PLA, PCL, 폴리디옥사논 및 이의 공중합체)이다) 및 이의 공중합체 및 이의 배합물이 포함된다[참조: 일반적으로, Illum, L., Davids, S.S. (eds.) "Polymers in Controlled Drug Delivery"Wright, Bristol, 1987; Arshady, J. Controlled Release 17 : 1-22,1991 ; Pitt, Unit. J. Phar. 59: 173-196,1990; Holland et al., J. Controlled Release 4: 155-0180, 1986]. 섬유화제(fibrosing agent)의 전달에 적합한 비분해성 중합체로는 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트)("EVA") 공중합체, 실리콘 고무, 아크릴계 중합체[폴리아크릴산, 폴리메틸아크릴산, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리(부틸 메타크릴레이트)], 폴리(알킬시아노아크릴레이트)[예: 폴리(에틸시아노아크릴레이트), 폴리(부틸시아노아크릴레이트) 폴리(헥실시아노아크릴레이트) 폴리(옥틸시아노아크릴레이트)], 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아미드(나일론 6,6), 폴리우레탄, 폴리(에스테르 우레탄), 폴리(에테르 우레탄), 폴리(에스테르-우레아), 폴리에테르[폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리알킬렌 옥사이드(예: 플루로닉 화합물, 제조원: BASF Corporation, Mount Olive, NJ) 및 폴리(테트라메틸렌 글리콜)], 스티렌계 중합체[폴리스티렌, 폴리(스티렌 설폰산), 폴리(스티렌)-블록-폴리(이소부틸렌)-블록-폴리(스티렌), 폴리(스티렌)-폴리(이소프렌)블록 공중합체] 및 비닐 중합체(폴리비닐피롤리돈, 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트) 및 이의 공중합체 및 배합물이 포함된다. 중합체는 음이온성(예: 알기네이트, 카라기난, 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리(아크릴아미도-2-메틸 프로판 설폰산) 및 이의 공중합체, 폴리(메타크릴산 및 이의 공중합체 및 폴리(아크릴산) 및 이의 공중합체 및 배합물)이거나, 양이온성(예: 키토산, 폴리-L-리신, 폴리에틸렌이민 및 폴리(알릴 아민)) 및 이의 공중합체 및 배합물일 수 있다[참조; 일반적으로, Dunn et al., J. Applied Polymer Sci. 50 : 353-365, 1993; Cascone et al., J. Materials Sci.: Materials in Medicine 5:770-774, 1994; Shiraishi et al., Biol. Pharm. Bull. 16(11): 1164-1168, 1993; Thacharodi and Rao, Int'l J. Pharm. 120: 115-118, 1995; Miyazaki et al., Int'l J. Pharm. 118: 257-263, 1995]. 특히 바람직한 중합체성 담체로는 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리우레탄, 폴리(D,L-락트산) 올리고머 및 중합체, 폴리(L-락트산) 올리고머 및 올리고머 및 중합체, 폴리(글리콜산), 락트산과 글리콜산의 공중합체, 폴리(카프롤락톤), 폴리(발레로락톤), 폴리무수물, 폴리(카프롤락톤) 또는 폴리(락트산)과 폴리에틸렌 글리콜의 공중합체(예: MePEG), 실리콘 고무, 폴리(스티렌) 블록-폴리(이소부틸렌)-블록-폴리(스티렌), 폴리(아크릴레이트) 중합체 및 상기한 것들의 배합물, 혼합물 또는 공중합체가 포함된다. 다른 바람직한 중합체로는 콜라겐, 폴리(알킬렌 옥사이드)계 중합체, 폴리사카라이드(예: 히알루론산, 키토산 및 푸칸) 및 폴리사카라이드와 분해성 중합체의 공중합체가 포함된다.
섬유증 유도제의 서방성 국소 전달에 적합한 다른 대표적 중합체로는 카복실산 중합체, 폴리아세테이트, 폴리아크릴아미드, 폴리카보네이트, 폴리에테르, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리비닐부티랄, 폴리실란, 폴리우레아, 폴리우레탄, 폴리옥사이드, 폴리스티렌, 폴리설파이드, 폴리설폰, 폴리설포나이드, 폴리비닐할라이드, 피롤리돈, 고무, 열경화성 중합체, 가교결합성 아크릴산 및 메타크릴산 중합체, 에틸렌 아크릴산 공중합체, 스티렌 아크릴산 공중합체, 비닐 아세테이트 중합체 및 공중합체, 비닐 아세탈 중합체 및 공중합체, 에폭시, 멜라민, 기타 아미노 수지, 페놀계 중합체 및 이의 공중합체, 수불용성 셀룰로즈 에스테르 중합체 (셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로즈 니트레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 혼합물을 포함함), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알콜, 폴리에테르, 폴리사카라이드, 친수성 폴리우레탄, 폴리하이드록시 아크릴레이트, 덱스트란, 크산탄, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 및 N-비닐피롤리돈, N-비닐락탐, N- 비닐 부티롤락탐, N-비닐 카프롤락탐, 극성 펜던트 그룹을 갖는 기타 비닐 화합물, 친수성 에스테르화 그룹을 갖는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 화합물, 하이드록시아크릴레이트 및 아크릴산의 단독중합체 및 공중합체 및 이들의 배합물이 포함된다. 다른 예로는 셀룰로즈 에스테르 및 에테르, 에틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 니트레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 천연 및 합성 엘라스토머, 고무, 아세탈, 나일론, 폴리에스테르, 스티렌 폴리부타디엔, 아크릴계 수지, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리카보네이트, 비닐 화합물, 폴리비닐클로라이드 및 폴리비닐클로라이드 아세테이트의 단독중합체 및 공중합체가 포함된다.
약물 전달 중합체 및 이의 제조법에 관한 특허의 대표적 예로는 PCT 공개공보 제WO 98/19713호, 제WO 01/17575호, 제WO 01/41821호, 제WO 01/41822호 및 제WO 01/15526호(뿐만 아니라 이들의 상응하는 미국 특허원), 미국 특허 제4,500,676호, 제4,582,865호, 제4,629,623호, 제4,636,524호, 제4,713,448호, 제4,795,741호, 제4,913,743호, 제5,069,899호, 제5,099,013호, 제5,128,326호, 제5,143,724호, 제5,153,174호, 제5,246,698호, 제5,266,563호, 제5,399,351호, 제5,525,348호, 제5,800,412호, 제5,837,226호, 제5,942,555호, 제5,997,517호, 제6, 007,833호, 제6,071,447호, 제6,090,995호, 제6,106,473호, 제6,110,483호, 제6,121,027호, 제6,156,345호, 제6,214,901호, 제6,368,611호 제6,630,155호, 제6,528,080호, 제RE 37, 950호, 제6,46,1631호, 제6,143,314호, 제5,990,194호, 제5,792,469호, 제5,780,044호, 제5,759,563호, 제5,744,153호, 제5,739,176호, 제5,733,950호, 제5,681,873호, 제5,599,552호, 제5,340,849호, 제5,278,202호, 제5, 278,201호, 제6,589,549호, 제6,287,588호, 제6,201,072호, 제6,117,949호, 제6, 004,573호, 제5,702,717호, 제6,413,539호 및 제5,714,159호, 제5,612,052호 및 미국 공개공보 제2003/0068377호, 제2002/0192286호, 제2002/0076441호 및 제2002/0090398호가 포함된다.
당해 분야의 숙련가에게 본원에서 사용되는 중합체를 섬유증 유도제의 치료학적 투여량을 전달하는데 필요한 다양한 조성물로서 배합하거나 공중합할 수 있음은 명백할 것이다.
섬유증 유도제용 중합체성 담체는 사용되는 스텐트 이식편 또는 조성물에 따라서 목적하는 방출 특성 및/또는 특정한 특성을 갖는 다양한 형태로 제조할 수 있다. 예를 들어, 중합체성 담체는 pH와 같은 특정한 촉발 사건에 노출시에 섬유화제 또는 다른 치료제를 방출하도록 제조할 수 있다[참조: Heller et al., "Chemically Self-Regulated Drug Delivery Systems," in Polymers in Medicine III, Elsevier Science Publishers B. V., Amsterdam, 1988, pp. 175-188; Kang et al., J Applied Polymer Sci. 48:343-354, 1993; Dong et al., R Controlled Release 19: 171-178, 1992; Dong and Hoffman, R Controlled Release. 15: 141-152, 1991; Kim et al., J Controlled Release 28: 143-152,1994; Cornejo-Bravo et al., J Controlled Release 33: 223-229,1995 ; Wu and Lee, Pharm. Res. 10 (10) : 1544-1547,1993 ; Serres et al., Pharm. Res. 13 (2): 196- 201,1996 ; Peppas,"Fundamentals of pH-and Temperature-Sensitive Delivery Systems, "in Gurny et al. (eds.), Pulsatile Drug Delivery, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1993, pp. 41-55; Doelker, "Celluose Derivatives," 1993, in Peppas and Langer (eds.), Biopolymers I, Springer-Verlag, Berlin]. pH 민감성 중합체의 대표적 예로는 폴리(아크릴산) 및 이의 유도체(예를 들어, 폴리(아미노카복실산); 폴리(아크릴산); 폴리(메틸 아크릴산)의 단독중합체, 이러한 단독 중합체의 공중합체, 및 폴리(아크릴산)과 상기한 바와 같은 아크릴단량체의 공중합체가 포함된다. 다른 pH 민감성 중합체로는 폴리사카라이드, 예를 들어, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트; 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트; 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트; 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리레이트; 및 키토산이 포함된다. 또 다른 pH 민감성 중합체로는 pH 민감성 중합체와 수용성 중합체의 임의의 혼합물이 포함된다.
마찬가지로, 섬유증 유도제 및 기타 치료제는 온도 민감성인 중합체성 담체를 통해 전달될 수 있다[참조: Chen et al., "Novel Hydrogels of a Temperature-Sensitive PLURONIC Grafted to a Bioadhesive Polyacrylic Acid Backbone for Vaginal Drug Delivery, "in Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22: 167-168, Controlled Release Society, Inc., 1995; Okano, "Molecular Design of Stimuli-Responsive Hydrogels for Temporal Controlled DrugDelivery,"in Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22: 111-112, Controlled Release Society, Inc., 1995; Johnston et al., Pharm. Res. 9 (3): 425-433, 1992; Tung, Int'l J. Pharm. 107: 85-90, 1994; Harsh and Gehrke, J. Controlled Release 17: 175-186, 1991; Bae et al., Pharm. Res. 8(4): 531-537, 1991; Dinarvand and D'Emanuele, J Controlled Release 36: 221-227, 1995; Yu and Grainger, "Novel Thermo-sensitive Amphiphilic Gels: Poly N-isopropylacrylamide-co-sodium acrylate-co-N-alkylacrylamide Network Synthesis and Physicochemical Characterization, "Dept. of Chemical & Biological Sci., Oregon Graduate Institute of Science & Technology, Beaverton, OR, pp. 820-821; Zhou and Smid, "Physical Hydrogels of Associative Star Polymers, "Polymer Research Institute, Dept. of Chemistry, College of Environmental Science and Forestry, State Univ. of New York, Syracuse, NY, pp. 822-823; Hoffman et al., "Characterizing Pore Sizes and Water'Structure'in Stimuli-Responsive Hydrogels, "Center for Bioengineering, Univ. of Washington, Seattle, WA, p. 828; Yu and Grainger, "Thermo-sensitive Swelling Behavior in Crosslinked N-isopropylacrylamide Networks: Cationic, Anionic and Ampholytic Hydrogels, "Dept. of Chemical & Biological Sci., Oregon Graduate Institute of Science & Technology, Beaverton, OR, pp. 829-830; Kim et al., Pharm. Res. 9 (3): 283-290,1992 ; Bae et al., Phaw1. Res. 8(5): 624-628,1991; Kono et al., J : Controlled Release 30: 69-75, 1994; Yoshida et al., J Controlled Release 32: 97-102,1994 ; Okano et al., J Controlled Release 36 : 125-133,1995 ; Chun and Kim, J Controlled Release 38: 39-47,1996; D'Emanuele and Dinarvand, Int'l J. Pharm. 118 : 237-242, 1995; Katono et al., R Controlled Release 16 : 215-228, 1991; Hoffman, "Thermally Reversible Hydrogels Containing Biologically Active Species, "in Migliaresi et al. (eds.), Polymers in Medicine III, Elsevier Science Publishers B. V., Amsterdam, 1988, pp. 161-167; Hoffman, "Applications of Thermally Reversible Polymers and Hydrogels in Therapeutics and Diagnostics," in Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, UT, Feb. 24-27, 1987, pp. 297-305; Gutowska et al., J. Controlled Release 22: 95-104, 1992; Palasis and Gehrke, J. Controlled Release 18: 1-12, 1992; Paavola et al., Pharm. Res. 12 (12): 1997-2002, 1995].
열겔화 중합체의 대표적 예 및 이의 젤라틴 온도[LCST(℃)]로는 단독중합체, 예를 들어, 폴리(N-메틸-N-프로필아크릴아미드), 19.8; 폴리(N-프로필아크릴아미드), 21.5; 폴리(N-메틸-N-이소프로필아크릴아미드), 22.3; 폴리(N-프로필메타크릴아미드), 28.0; 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 30.9; 폴리(N,n-디에틸아크릴아미드), 32.0 ; 폴리(N-이소프로필메타크릴아미드), 44.0; 폴리(N-사이클로프로필아크릴아미드), 45.5; 폴리(N-에틸메틸아크릴아미드), 50.0; 폴리(N-메틸-N-에틸아크릴아미드), 56.0; 폴리(N-사이클로프로필메타크릴아미드), 59.0; 폴리(N-에틸아크릴아미드), 72.0가 포함된다. 게다가, 열겔화 중합체는 상기한 단량체들 간의 공중합체를 제조하거나, 이러한 단독중합체와 다른 수용성 중합체, 예를 들어, 아크릴단량체(예: 아크릴산 및 이의 유도체, 예를 들어, 메타크릴산, 아크릴레이트 및 이의 유도체, 예를 들어, 부틸 메타크릴레이트, 아크릴아미드 및 N-부틸 아크릴아미드)를 배합하여 제조할 수 있다.
열겔화 중합체의 다른 대표적 예로는 셀룰로즈 에테르 유도체, 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 41℃; 메틸 셀룰로즈, 55℃; 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 66℃; 및 에틸하이드록시에틸 셀룰로즈, 구조 X-Y, Y-X-Y 및 X-Y-X(여기서, X는 폴리알킬렌 옥사이드이고, Y는 생분해성 폴리에스테르이다)의 폴리알킬렌 옥사이드-폴리에스테르 블록 공중합체(예: PLG-PEG- PLG), 및 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어, 플루로닉 F-127, 10-15℃; L-122, 19℃; L-92, 26℃; L-81, 20℃; 및 L-61, 24℃(제조원: BASF Corporation, Mount Olive, NJ)이 포함된다.
열 겔화 중합체 및 이의 제조법에 관한 특허의 대표적 예로는 미국 특허 제6,451,346호; 제6,201,072호; 제6,117,949호; 제6,004,573호; 제5,702,717호; 및 제5,484,610호; 및 PCT 공개공보 제WO 99/07343호; 제WO 99/18142호; 제WO 03/17972호; 제WO 01/82970호; 제WO 00/18821호; 제WO 97/15287호; 제WO 01/41735 호; 제WO 00/00222 및 제WO 00/38651호가 포함된다.
섬유증 유도제는 중합체의 매트릭스의 폐색에 의해 연결되거나, 공유 결합에 의해 결합되거나, 마이크로캡슐로 캡슐화될 수 있다. 본 발명의 특정한 양태에서, 치료학적 조성물은 미세구체(나노미터 내지 마이크로미터 범위의 크기), 페이스트, 다양한 크기의 쓰레드, 필름 및 스프레이와 같은 캡슐 제형 중에서 제공된다.
본 발명의 특정한 측면에서, 치료학적 조성물은 생적합성이고 수시간, 수일 또는 수개월의 기간에 걸쳐 하나 이상의 섬유증 유도제를 방출한다. 추가로, 본 발명의 치료학적 조성물은 바람직하게는 몇가지 방법에 대해 안정해야 하며 멸균 조건하에 제조되고 유지될 수 있어야 한다.
본 발명의 특정한 측면에서, 치료학적 조성물은 특정한 용도에 따라서 50nm 내지 500㎛ 범위의 어떠한 크기로도 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 미세구, 미세입자 및/또는 나노입자의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 분무-건조 방법, 밀링 방법, 상분리 방법, W/O(물/오일) 에멀젼 방법, W/O/W(물/오일/물) 에멀젼 방법 및 용매 증발 방법으로 형성시킬 수 있다. 또 다른 양태에서, 이러한 조성물은 마이크로에멀젼, 에멀젼, 리포좀 및 미셀을 포함할 수 있다. 또는, 이러한 조성물은 또한 "스프레이"로서 신속하게 적용될 수 있으며, 이는 장치 표면 피막으로서 사용하기 위한 또는 이식 부위의 조직을 따라 층을 이루는 필름 또는 피막으로 응고된다. 이러한 "스프레이"는 예를 들어, 0.1 내지 3㎛, 10 내지 30㎛ 및 30 내지 100㎛를 포함하는 크기의 다양한 미세구로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 치료학적 조성물은 다양한 "페이스트" 또는 겔 형태로 제조할 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 하나의 양태에서, 한 온도(예를 들어, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃ 또는 60℃와 같이 37℃를 초과하는 온도)에서 액체이고 다른 온도(예를 들어, 주위 신체 온도 또는 37℃ 미만의 임의의 온도)에서는 고체 또는 반고체인 치료학적 조성물이 제공된다. 이러한 "열페이스트"는 다양한 기술(예: PCT 공개공보 WO 제98/24427호)을 사용하여 신속하게 제조할 수 있다. 페이스트의 수용성 성분의 용해 및 캡슐화된 약물의 수용성 신체 환경으로의 침전으로 인해 생체내에서 고화되는 기타 페이스트를 액체로서 적용할 수 있다. 섬유증 유도제를 함유하는 이러한 "페이스트" 및 "겔"은 임플란트 또는 장치와 접촉될 수 있는 조직의 표면에 적용하기에 특히 유용하다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 치료학적 조성물을 필름 또는 튜브로서 성형시킬 수 있다. 이러한 필름 또는 튜브는 다공성 또는 비-다공성일 수 있다. 바람직하게는, 이러한 필름 또는 튜브는 일반적으로 두께가 5, 4, 3, 2 또는 1mm 미만, 보다 바람직하게는 0.75mm, 0.5mm, 0.25mm 또는 0.10mm 미만이다. 필름 또는 튜브는 또한 50㎛, 25㎛ 또는 10㎛ 미만의 두께로 생성할 수 있다. 이러한 필름은 바람직하게는 신장 강도가 우수하면서(예를 들어, 50N/㎠ 초과, 바람직하게는 100N/㎠ 초과, 더욱 바람직하게는 150 또는 200N/㎠ 초과) 가요성이고, 접착 특성이 우수하며(즉, 수분 또는 습윤성 표면에 부착됨), 조절된 투과성을 갖는다. 중합체성 필름 중에 함유된 섬유증 유도제는 특히 스텐트 이식편의 표면 뿐만 아니라 조직, 공동 또는 기관의 표면에 적용하기에 유용하다.
본 발명의 특정한 양태에서, 치료학적 조성물은 또한 계면활성제(예: 플루로닉, F-127, L-122, L-101, L-92, L-81 및 L-61), 소염제, 항혈전제, 방부제, 항산화제 및/또는 항혈소판제와 같은 추가의 성분을 포함할 수도 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 조성물은 초음파, 형광투시 및/또는 MRI하에 장치의 가시화를 돕는방사선-비투과성 또는 에코발생성 물질 및 자기 공명 영상화(MRI) 반응성 물질(즉, MRI 조영제)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 스텐트 이식편은 에코발생성 또는 방사선-비투과성인 조성물로 제조할 수 있거나 이러한 조성물로 피복할 수 있다(예를 들어, 분말 탄탈륨, 텅스텐, 탄산바륨, 산화비스무스, 황산바륨, 메트라지미드, 이오파미돌, 이오헥솔, 이오프로미드, 이오비트리돌, 이오메프롤, 이오펜톨, 이오베르솔, 이옥실란, 이오딕사놀, 이오트롤란, 아세트리조산 유도체, 디아트리조산 유도체, 이오탈람산 유도체, 이옥시탈람산 유도체, 메트리조산 유도체, 이오다미드, 친지성 제제, 이오디파미드 및 이오글리캄산과 같은 물질을 이용하거나 음향경계면을 나타내는 미세구 또는 버블을 첨가하여 에코발생성 또는 방사선-비투과성이 되도록 한다). MRI하의 가시화를 위해, 조영제(예: 가돌리늄(III) 킬레이트 또는 산화철 화합물)을 예를 들어, 피막내의 성분으로서 또는 장치의 틈새 용적내로(예를 들어, 내강, 저장소내로 또는 장치를 형성시키는데 사용되는 구조 물질내로) 장치에 혼입시킬 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 소수성 섬유증 유도성 화합물을 함유하고 방출하도록 적합화된 중합체성 담체 및/ 또는 탄수화물, 단백질 또는 폴리펩타이드와 함께 소수성 화합물을 함유하는 담체가 제공된다. 특정 양태에서, 당해 중합체성 담체는 하나 이상의 소수성 화합물의 영역, 포켓 또는 과립을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 하나의 양태에서, 소수성 화합물이 매트릭트내에 혼입된 다음, 이 매트릭스가 중합체성 담체내에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 전분, 셀룰로즈, 덱스트란, 메틸셀룰로즈, 키토산 및 히알루론산과 같은 탄수화물 및 폴리사카라이드, 및 알부민, 콜라겐 및 젤라틴과 같은 단백질 또는 펩타이드를 포함하는 다양한 매트릭스를 이와 관련하여 사용할 수 있다. 대안적 양태에서, 소수성 화합물은 소수성 코어내에 함유될 수 있으며, 이러한 코어는 친수성 쉘내에 함유될 수 있다.
마찬가지로 본원에서 기술하는 섬유증 유도제를 함유하고 전달하는데 사용될 수 있는 다른 담체로는 하이드록시프로필 사이클로덱스트린[참조: Cserhati and Hollo, Int. J Pharm. 108 : 69-75,1994], 리포좀[참조: Sharma et al., Cancer Res: 53:5877-5881, 1993; Sharma and Straubinger, Pharm. Res. 11(60):889-896, 1994; WO 제93/18751호; 미국 특허 제5,242,073호], 리포좀/겔[참조: WO 제94/26254호], 나노캡슐[참조: Bartoli et al., J. Microencapsulation 7(2):191-197, 1990], 미셀[참조: Alkan-Onyuksel el al., Pharm. Res. 11(2):206-212, 1994], 임플란트[참조: Jampel et al., Invest. Ophthalm. Vis. Science 34(11):3076-3083, 1993; Walter et al., Cancer Res. 54:22017-2212, 1994], 나노입자[참조: Violante and Lanzafame PAACR], 나노입자 - 개질됨[미국 특허 제5,145,684], 나노입자(표면 개질됨)[참조: 미국 특허 제5,399,363호], 탁솔 에멀션/용액[참조: 미국 특허 제5,407,683호], 미셀(계면활성제)[참조: 미국 특허 제5,403,858호], 합성 인지질 화합물[참조: 미국 특허 제4,534,899호], 기체-매개 분산액[참조: 미국 특허 제5,301,664호], 액체 에멀션, 발포체, 스프레이, 겔, 로션, 크림, 연고, 분산된 소포, 입자 또는 액적 고체 또는 액체 에어로졸, 마이크로에멀션[참조: 미국 특허 제5,330,756호], 중합체성 쉘(나노캡슐 및 마이크로캡슐)[참조: 미국 특허 제5,439,686호], 표면 활성제 중의 탁소이드계 조성물[참조: 미국 특허 제5,438,072호], 에멀젼[참조: Tarr et al., Pharm Res. 4:62-165, 1987] 및 나노구체[참조: Hagan et al., Proc. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 22, 1995; Kwon et al., Pharm Res. 12(2); 192-195; Kwon et al., Pharm Res. 10(7):970-974; Yokoyama et al., J. Contr. Rel. 32:269-277, 1994; Gref et al., Science 263:1600-1603, 1994; Bazile et al., J. Pharm. Sci. 84:493-498, 1994]가 포함된다.
본 발명의 다른 측면에서, 중합체성 담체는 동일계(in-situ)에서 발견되는 물질일 수 있다. 하나의 양태에서, 전구체는 중합될 수 있는 불포화 그룹을 함유하는 단량체 또는 마크로머일 수 있다. 이러한 단량체 또는 마크로머를 예를 들어, 치료 부위 또는 치료 부위의 표면으로 주사하고 방사선원(예: 가시광선 또는 UV 광) 또는 유리 라디칼 시스템(예: 과황산칼륨 및 아스코르브산 또는 과산화철 및 과산화수소)을 사용하여 동일계내에서 중합할 수 있다. 중합 단계는 시약을 치료 부위에 주사하기 직전에, 주사와 동시에 또는 주사한 후에 수행할 수 있다. 유리 라디칼 중합 반응하는 조성물의 대표적 예는 PCR 공개공보 제WO 01/44307호, 제WO 01/68720호, 제WO 02/072166호, 제WO 03/043552호, 제WO 93/17669호 및 제WO 00/64977호, 미국 특허 제5,900,245호호; 제6,051,248호; 제6,083,524호, 제6,177, 095호; 제6,201,065호; 제6,217,894호; 제6,166,130호; 제6,323,278호; 제6,639, 014호; 제6,352,710호; 제6,410,645호; 제6,531,147호; 제5,567,435호; 제5,986, 043호; 및 제6,602,975호 및 미국 공개공보 제2002/012796호, 제2002/0127266호, 제2002/0151650호, 제2003/0104032호, 제2002/0091229호 및 제2003/0059906호에 기재되어 있다.
또 다른 양태에서, 시약은 가교결합된 매트릭스를 생성하는 친전자성-친핵성 반응될 수 있다. 예를 들어, 4개의 암(arm)을 갖는 티올 유도체화 폴리에틸렌 글리콜은 염기성 조건(pH> 약 8)하에 4개의 암을 갖는 NHS-유도체화 폴리에틸렌 글리콜과 반응시킬 수 있다. 친전자성-친핵성 가교결합 반응되는 조성물의 대표적 예는 미국 특허 제5,752,974호; 제5,807,581호; 제5,874, 500호; 제5,936,035호; 제6,051,648호; 제6,165,489호; 제6,312,725호; 제6,458,889호; 제6,495,127호; 제6,534,591호; 제6,624,245호; 제6,566,406호; 제6,610,033호; 제6,632,457호; 미국 공개공보 제2003/0077272호; "Tissue Reactive Compounds and Compositions and Uses Thereof"(2002년 12월 30일자로 출원된 미국 특허 제60/437,384호, 2003년 1월 17일자로 출원된 미국 특허 제60/44,924호) 및 "Drug Delivery from Rapid Gelling Polymer Composition"(2002년 12월 30일자로 출원된 미국 특허 제60/437,471호 및 2003년 1월 17일자로 출원된 미국 특허 제60/440,875호)를 발명의 명칭으로 하는 동시 계류중인 특허원에 기재되어 있다. 사용될 수 있는 동일계 형성 물질의 다른 예로는 단백질의 가교결합(예를 들어, 미국 특허 제RE38158호; 제4,839,345호; 제5,514,379호, 제5,583,114호; 제6,458, 147호; 제6,371,975호, 미국 공개공보 제2002/0161399호 및 제2001/0018598호 및 PCT 공개공보 제WO 03/090683호; 제WO 01/45761호; 제WO 99/66964호 및 제WO 96/03159호에 기재됨)에 기초하는 것들이 포함된다.
다른 양태에서, 섬유화제는 스텐트 이식편의 모두 또는 스텐트 이식편의 일부분에 피복할 수 있다. 이는 침지, 분무, 페인팅 또는 진공 침착으로 달성할 수 있다.
상기한 바와 같이, 섬유화제는 상기한 중합체성 피막을 사용하여 스텐트 이식편에 피복할 수 있다. 상기한 피복 조성물 및 방법 이외에, 당해 분야에 공지된 다양한 다른 피복 조성물 및 방법이 있다. 이러한 피복 조성물 및 방법의 대표적 예는 미국 특허 제6,610,016호; 제6,358,557호; 제6,306,176호; 제6,110,483호; 제6,106,473호; 제5,997,517호; 제5,800,412호; 제5,525,348호; 제5,331,027호; 제5,001,009호; 제6,562,136호; 제6,406,754호; 제6,344,035호; 제6,254,921호; 제6,214,901호; 제6,077,698호; 제6,603,040호; 제6,278,018호; 제6,238,799호; 제6,096,726호; 제5,766,158호; 제5,599,576호; 제4,119,094호; 제4,100,309호; 제6,599,558호; 제6,369,168호; 제6,521,283호; 제6,497,916호; 제6,251,964호; 제6,225,431호; 제6,087,462호; 제6,083,257호; 제5,739,237호; 제5,739,236호; 제5,705,583호; 제5,648,442호; 제5,645,883호; 제5,556,710호; 제5,496,581호; 제4,689,386호; 제6,214,115호; 제6,090,901호; 제6,599,448호; 제6,054,504호; 제4,987,182호; 제4,847,324호; 및 제4,642,267호; 미국 공개공보 제2003/0129130호, 제2001/0026834호; 제2003/0190420호; 제2001/0000785호; 제2003/0059631 호; 제2003/0190405호; 제2002/0146581호; 제2003/020399호; 제2003/0129130, 2001/0026834호; 제2003/0190420호; 제2001/0000785호; 제2003/0059631호; 제2003/0190405호; 제2002/0146581호; 제2003/020399호 및 PCT 공개공보 제WO 02/055121호; 제WO 01/57048호; 제WO 01/52915 호; 및 제WO 01/01957호에 기재되어 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 생물학적 활성제는 비-중합체성 제제와 함께 전달할 수 있다. 이러한 비중합체성 제제로는 슈크로즈 유도체(예: 슈크로즈 아세테이트 이소부티레이트, 슈크로즈 올레이트); 스테롤, 예를 들어, 콜레스테롤, 스티그마스테롤, p-시토스테롤 및 에스트라디올; 콜레스테릴 에스테르, 예를 들어, 콜레스테릴 스테아레이트; C12-C24 지방산, 예를 들어, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 및 리그노세르산; C18-C36 모노-, 디- 및 트리-아실글리세라이드, 예를 들어, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노도코사노에이트, 글리세릴 모노미리스테이트, 글리세릴 모노디세노에이트, 글리세릴 디팔미테이트, 글리세릴 디도코사노에이트, 글리세릴 디미리스테이트, 글리세릴 디데세노에이트, 글리세릴 트리도코사노에이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 글리세릴 트리데세노에이트, 글리세롤 트리스테아레이트 및 이들의 혼합물; 슈크로즈 지방산 에스테르, 예를 들어, 슈크로즈 디스테아레이트 및 슈크로즈 팔미테이트; 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 트리스테아레이트; C16-C18 지방 알콜, 예를 들어, 세틸 알콜, 미리스틸 알콜, 스테아릴 알콜 및 세토스테아릴 알콜; 지방 알콜과 지방산의 에스테르, 예를 들어, 세틸 팔미테이트 및 세테아릴 팔미테이트; 지방산의 무수물, 예를 들어, 스테아르산 무수물; 포스파티딜콜린(레시틴), 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨 및 이의 리소유도체(lysoderivative)를 포함하는 인지질; 스핑고신 및 이의 유도체; 스핑고미엘린, 예를 들어, 스테아릴, 팔미토일 및 트리코사닐 스핑고미엘린; 세라마이드, 예를 들어, 스테아릴 및 팔미토일 세라마이드; 글리코스핑고지질; 라놀린 및 라놀린 알콜, 인산칼슘, 소결 및 비소결 하이드록시아파타이트; 제올라이트, 파라핀 왁스; 및 이들의 배합물 혼합물이 포함될 수 있다.
비중합체성 전달 시스템 및 이의 제조법에 관한 특허의 대표적 예로는 미국 특허 제5,736,152호; 제5,888,533호; 제6,120,789호; 제5,968,542호; 및 제5,747,058가 포함된다.
섬유증 유도제는 용액으로 전달될 수 있으며 용액에 직접 혼입시켜 균질한 용액 또는 분산액을 제공할 수 있다. 수용액은 완충 염 뿐만 아니라 점도 개질제(예: 히알루론산, 알기네이트, 카복시메틸 셀룰로즈(CMC) 등)을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 측면에서, 용액은 에탄올, DMSO, 글리세롤, PEG-200, PEG-300 또는 NMP와 같은 생적합성 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 섬유증 유도제는 2차 담체를 추가로 포함할 수 있다. 2차 담체는 미세구체(예: PLGA, PLLA, PDLLA, PCL, 젤라틴, 폴리디옥사논, 폴리(알킬시아노아크릴레이트)), 나노구체(PLGA, PLLA, PDLLA, PCL, 젤라틴, 폴리디옥사논, 폴리(알킬시아노아크릴레이트)), 리포좀, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 미셀(SDS, 형태 X-Y, X-Y-X 또는 Y-X-Y(여기서, X는 폴리(알킬렌 옥사이드) 또는 이의 알킬 에테르이고, Y는 폴리에스테르(예: PLGA, PLLA, PDLLA, PCL 및 폴리디옥사논)이다)의 블록 공중합체, 제올라이트 또는 사이클로덱스트린의 형태일 수 있다.
당해 조성물은 방부제, 안정화제 및 염료를 추가로 포함할 수 이다. 하나의 측면에서, 본 발명의 조성물은 조성물을 보존하고/하거나 조성물 중의 세균 성장을 억제하기에 유효한 양의 하나 이상의 방부제 또는 정균제, 예를 들어, 비스무트 트리브로모페네이트, 메틸 하이드록시벤조에이트, 바시트라신, 에틸 하이드록시벤조에이트, 프로필 하이드록시벤조에이트, 에리트로마이신, 클로로크레졸, 벤잘코늄 클로라이드 등을 포함한다. 방부제의 예로는 파라옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질알콜, 펜에틸 알콜, 데하이드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다. 하나의 측면에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 살세균제(살균제로서도 공지됨)를 포함한다.
예를 들어, 착색제, 항산화제, 방부제, 과립을 형성하는 결합제, 기공 형성제, 밀도, 장성, pH 또는 삼투압 조절 물질 또는 분해 가속화제(예: 산 또는 염기)를 포함하는 다양한 부형제를 첨가하여 제형에 특정한 특성을 부여할 수 있다. 특정한 양태에서, 본 발명의 조성물은 물을 추가로 포함할 수 있고/있거나 약 3 내지 9의 pH를 갖는다.
스텐트 이식편의 사용 방법
본 발명의 실크 스텐트 이식편을 사용하여 이식편 주위 반응을 유도하거나 숙주에서 혈관내 인공삽입물과 혈관벽 간의 단단한 유착성 결합을 생성시킬 수 있다. 이러한 이식편은 혈관내 스텐트 이식편 기술과 관련된 다음의 공통된 문제들에 대한 해결책을 제공할 수 있다.
1. 지속적인 이식편 주위의 누출 - 스텐트 이식편의 스텐트 부분과 혈관벽 사이의 근위 및 원위 계면 사이의 섬유증 반응 또는 유착 또는 단단한 유착성 결합의 형성은 장치 주위의 더욱 효과적인 밀봉을 초래하고, 동맥류 형태에 변화가 있더라도 장치의 어느 한쪽 말단에서 발생한 후속적 이식편 주위 누출을 방지한다. 게다가, 이식편의 본체와 동맥류 자체 간의 섬유증 반응 또는 단단한 유착의 형성은 퇴화 유동(즉, 동맥류로 확장하는 하장간막 동맥 또는 요동맥의 존속성 또는 늦은 재개방성)으로 인해 이식편 주위 누출을 폐색 또는 방지시킬 수 있다.
2. 전달 장치의 크기 - 본 발명의 전달 장치와 관련된 한가지 문제점은 스텐트 이식편의 필요 두께로 인해 장치가 매우 크다는 점이다. 그자체로 스텐트 이식편 인공삽입물의 이식편 부분에 강도를 전달하는, 벽에서의 반응을 유도함으로써, 표준 스텐트 이식편과 비교하여 본 발명의 스텐트 이식편에서 더욱 얇은 이식편 물질이 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다양한 측면에서, 실크 스텐트 이식편은 두께가 24프렌치 미만 또는 23프렌치 미만 또는 22프렌치 미만 또는 21프렌치 미만 또는 20프렌치 미만이다.
3. 혈관내 스텐트 이식편으로 치료하기 위한 후보자인 동맥류 질환 환자를 제한하는 해부학적 인자 - 섬유증 반응을 유도하거나 인공삽입물의 이식된 부분의 근위 또는 원위 말단에서 인공삽입물과 혈관벽 간의 지속적인 단단한 유착성 결합을 생성함으로써, 경부, 특히 근위 경부의 길이는 현재 제안된 1.5cm보다 짧을 수 있다. 이식편과 혈관벽 간의 접촉 길이가 보다 짧은 경우라도 이식편과 혈관벽 간의 섬유증 반응 또는 단단한 유착이 밀봉을 증진시킬 수 있기 때문에 이러한 이점이 인식된다. 동맥류에서, 벽은 팽창되어 이식편 밖으로 확장된다. 긴 경부가 존재하는 경우, 이식편 물질과 혈관 벽 간의 부착은 "정상" 직경의 혈관 벽 부분 사이에 불과하다. 일부 경우, 장치가 고정될 혈관 부분이 확장되는데, 예를 들어, 복부 대동맥류의 원위부에 위치하는 확장된 장골 동맥이 있다. 이러한 혈관 분절이 지나치게 확장되는 경우, 이는 이식편 삽입 후에 팽창을 지속하여 늦은 이식편 주위 누출을 초래하는 경향이 있다. 확장된 장골 동맥 또는 대동맥 경부를 갖는 환자의 경우에 피복되지 않은 장치를 이용한 치료요법은 거부될 수 있지만, 본 발명의 실크 함유 스텐트 이식편은 유리하게 수용할 수 있다. 이식편과 혈관벽 사이의 단단한 결합의 형성은 경부가 추가로 팽창하는 것을 방지한다.
4. 스텐트 이식편 이동 - 본 발명의 스텐트 이식편이 혈관벽에 대하여 당해 스텐트 이식편과 혈관 벽 사이의 훅(hook) 또는 팽창력 이상의 것에 의해 견고하게 고정되어 있기 때문에, 스텐트 이식편 또는 스텐트 이식편의 일부분의 이동이 방지된다.
5. 스텐트 이식편의 적용 범위 확장 - 현재 실질적인 목적의 스텐트 이식편의 적용은 스텐트 이식편이 전체적으로 혈관 내에 배치되어 있는 상태로 제한되어 있다. 혈관 벽과 장치 간의 밀봉을 강화시킴으로써, 이는 장치가 혈관외 도관 또는 이로써 제한하려는 것은 아니지만, 동맥 사이, 동맥과 정맥 사이, 정맥 사이 또는 정맥과 복막 공동 사이와 같은 해부외(extra-anatomic) 도관으로서도 사용될 수 있다는 가능성을 확장시킨다. 이러한 목적을 위한 스텐트 이식편의 확장은 스텐트 이식편이 도입되는 위치에서의 불량한 밀봉으로 인해 신체관(예: 혈관) 또는 공동을 남기기 때문에 적어도 부분적으로는 체액(예: 혈액)의 누출 위험에 의해 제한된다.
따라서, 실크를 포함시킴으로써 혈관에 부착하도록 적합화시킨 스텐트 이식편은 광범위한 치료학적 용도로 사용될 수 있다. 예를 들어, 실크 스텐트 이식편은 하나의 동맥을 또 다른 동맥에 연결시키기 위해, 내부-해부학적으로(intra-anatomically), 예를 들어, 동맥류(예: 경동맥, 흉부 대동맥, 복부 대동맥, 쇄골하부 동맥, 장골 동맥, 관상 동맥, 정맥)를 바이패싱하기 위해; 절제부(예: 경동맥, 관상 동맥, 장골 동맥, 쇄골하부 동맥)를 치료하기 위해; 장기 분절 질환(예: 경동맥, 대동맥, 장골 동맥, 신동맥, 대퇴 동맥)을 바이패싱하기 위해 또는 국소 파열(예: 경동맥, 대동맥, 장골 동맥, 신동맥, 대퇴 동맥)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 실크 스텐트 이식편은 또한 해부외적으로, 예를 들어, 동맥 대 동맥 투석 누관 또는 경피적 바이패스 이식편용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 스텐트 이식편은 또한 동맥을 정맥(예: 투석 누관)에 연결시키거나 하나의 정맥을 다른 정맥(예: 문맥대정맥 문합술 또는 정맥 바이패스)을 연결하는데 사용될 수 있다.
A. 복부 대동맥류
하나의 대표적인 예에서, 복부 대동맥의 파열을 치료 또는 방지하기 위하여 실크 스텐트 이식편을 복부 대동맥류(AAA)에 삽입시킬 수 있다. 간략하게 언급하면, 멸균 조건을 사용하여, 적합한 마취 및 무통하에, 총대퇴동맥을 외과술로 노출시키고 동맥의 클램핑 후에 동맥 절개술을 시행한다. 가이드 와이어를 장골 동맥 시스템을 통해 조작하여 카테터를 근위 복부 대동맥으로 삽입하고 혈관조영술 또는 혈관내 초음파를 수행한다. 후속적으로 진단학적 카테터를 전달 시스템용 가이드 와이어, 통상적으로 스텐트 이식편 시스템의 대동맥 부분을 함유하는 쉬쓰상에서 교환한다. 장치가 교합된 분기 시스템인 경우, 가장 일반적인 반복은 인공삽입물의 동측성 장골 부분보다도 대동맥 부분에 연결된다. 장치는 자가 확장 스텐트로 구성된 스텐트 이식편의 경우 이의 제압된 형태로부터 이를 이완시킴으로써 배치된다. 스텐트 이식편 골격이 풍선-확장성 스텐트로 구성되는 경우, 이는 쉬쓰를 회수하고 풍선을 공기팽창시켜 적소에서 스텐트 이식편을 확장시킴으로써 이완된다. 인공삽입물의 대동맥 및 동측성 장골부를 이완시킨 후, 반대편 장골 정맥을 외과술로 노출하고 절개하고, 가이드 와이어가 인공삽입물의 배치된 부분을 통하여 통과하도록 조작한다. 이어서 인공삽입물의 대측성 장골 사지를 함유하는 유사한 전달 장치를 인공삽입물의 배치된 대동맥 부분으로 조작하고 형광투시 안내하에 적합한 위치에서 이완시킨다. 위치는 스텐트 이식편의 전체 이식된 부분이 신동맥 하부에 위치하도록, 바람직하게는 하나 또는 둘다가 폐색되어도 내부 장골 동맥 위로 배치되도록 선택한다. 환자의 해부학적 구조에 따라, 추가의 사지 신장부를 한 측면으로 삽입할 수 있다. 장치가 튜브 이식편 또는 한 조각의 분기된 장치인 경우, 하나의 대퇴 동맥만을 통한 삽입이 필요할 수 있다. 최종 혈관조영상은 통상적으로 상부 복부 대동맥에 원위 부분을 갖는 혈관조영술 카테터 위치에 의해 수득한다.
B. 흉부 대동맥류 또는 절개
또 다른 대표적 예에서, 스텐트 이식편을 흉부 대동맥류를 치료하거나 예방하는데 사용할 수 있다. 간략하게 언급하면, 적합한 마취 및 무통하에, 멸균 기술을 사용하여, 카테터를 우상완 정맥을 통하여 상승 흉부 대동맥으로 삽입하고 혈관 조영술을 시행한다. 일단 치료될 대동맥의 질환에 걸린 분절의 근위 및 원위 경계를 한정하고, 총대퇴동맥 중의 하나, 통상적으로는 우측의 총대퇴동맥을 외과술로 노출시키고, 외과적 동맥 절개술을 시행한다. 가이드 와이어를 대동맥의 질환 감염된 분절을 통하여 조작하고, 이를 통하여 전달 장치, 통상적으로 쉬쓰를 전진시켜 장치를 질환 감염된 분절을 가로질러 위치시키는데, 이때 스텐트의 이식된 부분은 좌쇄골하부 동맥의 바로 아래에 위치되게 한다. 조영제를 주사하여 스텐트 이식편의 정확한 위치를 한정한 후, 통상적으로 자가-확장성 스텐트의 경우 장치를 외부 쉬쓰를 회수함으로써 배치하여, 장치가 좌쇄골 하부 동맥의 바로 원위부에 위치되도록 하고 장치의 원위부가 흉부 대동맥의 질환 감염된 위치를 넘어서 복강 축 위로 확장되도록 한다. 최종 혈관조영상을 우상완 동맥에 의해 삽입된 카테터를 통하여 시행한다. 이어서, 혈관 접근 창상을 폐쇄시킨다.
C. 스텐트 피막의 활성 개시의 지연
장치를 삽입하는데 소요되는 시간은 매우 길 수 있다. 예를 들어, 이론적으로 장치의 제1 부분(통상적으로 대동맥 분절)이 배치되고, 장치의 제2 부분이 배치되는 시간 사이의 수 시간일 수 있다. 동맥류의 적절한 차단이 달성될 때까지 장치의 모든 부분을 삽입한다. 즉, 장치상의 피막은 장치 위에 또는 장치 주위에 혈병을 유발시킬 수 있다. 혈액은 장치가 완전히 배치될 때까지 장치 주위와 장치를 통하여 이동함으로써 동맥류를 차단시키기 때문에, 이러한 혈병은 제거되고 하부로 세척되거나, 원위부로 전달될 수 있다. 이는 시술자가 개방 상태로 유지시키고자 했던 장치의 의도하는 삽입 부위로부터 하부에서 의도하지 않은 바람직하지 않은 혈관 폐색 또는 부분적인 혈관 폐색을 일으킨다. 몇가지 전략을 이러한 난제를 처리하기 위해 사용할 수 있다.
예를 들어, 상기에서 더욱 상세히 논의한 바와 같이, 실크에 대한 섬유증 유도 및/또는 섬유증 형성 반응의 활성 개시를 지연시키도록(예를 들어, 스텐트 이식편을 유착 또는 섬유증을 지연시키는 헤파린 또는 PLGA와 같은 물질로 피복함으로써) 설계된 스텐트 이식편을 제작할 수 있다.
다음 실시예는 예시하기 위해 제공되며 제한하기 위함이 아니다.
실시예 1
스텐트 이식편에의 실크 합사의 부착- 고온 용융 접착제
실크 합사(제조원: Ethicon Inc., 4-0, 638)을 약 10cm의 길이로 절단하였다. 실크 합사 길이의 말단을 고온 용융 접착제를 사용하여 스텐트 이식편의 이식편 물질(WALLGRAFT Endoprosthesis, Ref: 50019, Boston Scientific, Natick, MA)에 고정시켰다. 이어서, 스텐트 이식편을 연장시키고, 고온 용융 접착제를 사용하여 실크 합사를 상기 스텐트 이식편의 이식편 부분에 2cm 간격으로 고정시켰다. 가위를 사용하여 말단에서 여분의 실크를 제거하였다. 8개의 실크 스트랜드가 스텐트 이식편에 부착될 때까지 실크 부착을 지속하였다. 연장된 입체형태로부터 스텐트 이식편이 이완시, 스텐트 이식편을 압축시켜 실크 합사가 이식편의 표면으로부터 돌출된 루프를 형성하도록 하였다.
실시예 2
스텐트 이식편에의 실크 합사의 부착-봉합사
실크 합사(제조원: Ethicon Inc., 4-0, 638)을 약 10cm의 길이로 절단하였다. 실크 합사 길이의 말단을 PROLENE 7-0 봉합사(제조원: Ethicon Inc.)를 사용하여 스텐트 이식편의 이식편 물질(WALLGRAFT Endoprosthesis, Ref: 50019, Boston Scientific, Natick, MA)에 고정시켰다. 추가의 PROLENE 7-0 봉합사를 사용하여 실크 합사가 이식편의 외부 표면으로부터 돌출된 루프를 형성하도록 실크 합사를 상기 스텐트 이식편의 이식편 부분에 2cm 간격으로 고정시켰다. 8개의 실크 스트랜드가 스텐트 이식편에 부착될 때까지 실크 부착을 지속하였다.
실시예 3
생물학적 활성제에 의한 실크 합사의 피복-직접적 침지
실크 합사(제조원: Ethicon Inc., 4-0, 638)을 약 10cm의 길이로 절단하였다. 실크 합사를 블레오마이신의 메탄올 용액 속에 침지시켰다. 메탄올 용액 속의 블레오마이신의 농도를 0.1%로부터 포화 용액으로 변화시켰다. 실크 합사를 5분 동안 블레오마이신 용액 속에 함침시켰다. 이어서, 실크 합사를 꺼내고 공기 건조시켰다. 이어서, 블레오마이신이 부가된 실크 합사를 진공하에 추가로 건조시켰다. 이어서, 실크 합사를 실시예 2에서 기술한 바와 같이 PROLENE 7-0 봉합사를 사용하여 스텐트 이식편의 이식편 부분에 부착시켰다.
실시예 4
중합체/생물학적 활성제에 의한 실크 합사의 피복-직접적 침지
실크 합사(제조원: Ethicon Inc., 4-0, 638)을 약 10cm의 길이로 절단하였다. 실크 합사를 폴리(락티드-코-글리콜라이드)[PLGA](9K, 50: 50, Birmingham Polymers) 및 블레오마이신의 에틸 아세테이트 용액 속에 침지시켰다. PLGA의 농도는 0.1% 내지 20%(w/v)로 변화시켰고, 용액 속의 블레오마이신의 농도는 0.1% 내지 포화 용액으로 변화시켰다. 실크 합사를 5분 동안 PLGA/블레오마이신 용액 속에 함침시켰다. 이어서, 실크 합사를 꺼내어 공기 건조시켰다. 이어서, 블레오마이신 부가된 실크 합사를 진공하에 추가로 건조시켰다. 이어서, 이 실크 합사를 실시예 2에서 기술한 바와 같이 PROLENE 7-0 봉합사를 사용하여 스텐트 이식편의 이식편 부분에 부착시켰다.
실시예 5
생물학적 활성제에 의한 스텐트 이식편의 피복 및 중합체성 쓰레드의 부착
스텐트 이식편(WALLGRAFT Endoprosthesis, Ref 50019, Boston Scientific)을 1mL 플라스틱 피펫 팁으로 밀어넣는다. 상기 피펫 팁의 개방된 말단을, 수평으로 배향된 피셔(Fisher) 고가 교반기에 부착된 스테인레스 강 막대에 부착시킨다. 교반기를 30rpm에서 회전하도록 설정한다. 블레오마이신을 함유하는 2% PLGA(9K, 50: 50, Birmingham Polymers) 용액(에틸 아세테이트)을 에어브러시 분무 장치를 사용하여 회전하는 스텐트 이식편에 분무한다. PLGA 용액 속의 블레오마이신의 농도는 0.1%에서 포화 용액으로 변화시킨다. 분무 공정 후, 스텐트 이식편을 여전히 회전시키면서 30분 동안 공기 건조시킨다. 이어서, 스텐트 이식편을 피펫 팁으로부터 제거하여 진공하에 24시간 동안 추가로 건조시킨다. 이어서, 실크 합사를 실시예 2에 기술한 바와 같이 피복된 스텐트 이식편에 부착시킨다.
실시예 6
실크 분말의 제조
실크 합사(Ethicon, 4-0,638)의 몇 조각을 약 0.4cm의 길이로 절단한다. 이 절단된 조각들을 50mL 2M NaOH를 함유하는 100mL들이 환저 플라스크내에 놓는다. 샘플을 실온에서 24시간 동안 마그네틱 교반기를 사용하여 교반한다. 샘플을 진한 HCl을 사용하여 중화시킨다. 이어서, 중화된 내용물을 셀룰로즈계 투석 도관(WMCO 약 3000)(NBS Biologicals-Spectrum Laboratories)을 사용하여 탈이온수에 대해 투석한다. 물을 5회 교환하면서 샘플을 48시간 동안 투석한다. 이어서, 투석된 샘플을 100mL들이 환저 플라스크에 붓는다. 샘플을 동결시키고 동결건조시켜 플러프 분말화 물질을 수득한다.
실시예 7
분말화 실크/PLGA 피막에 의한 스텐트 이식편의 피복
스텐트 이식편(WALLGRAFT Endoprosthesis, Ref 50019, Boston Scientific)을 1mL 플라스틱 피펫 팁으로 밀어넣는다. 상기 피펫 팁의 개방된 말단을, 수평으로 배향된 피셔 고가 교반기에 부착된 스테인레스 강 막대에 부착시킨다. 교반기를 30rpm에서 회전하도록 설정한다. 분말화 실크를 함유하는 2% PLGA(9K, 50: 50, Birmingham Polymers) 용액(에틸 아세테이트)을 에어브러시 분무 장치를 사용하여 회전하는 스텐트 이식편에 분무한다. PLGA 용액 속의 분말화 실크의 농도는 0.1%에서 50%로 변화시킨다. 분무 공정 후, 스텐트 이식편을 여전히 회전시키면서 30분 동안 공기 건조시킨다. 이어서, 스텐트 이식편을 피펫 팁으로부터 제거하여 진공하에 24시간 동안 추가로 건조시킨다.
실시예 8
실크 분말/담체에 의한 중합체성 쓰레드의 피복
THF 중의 2.5%(w/v) ChonoFlex AL 85A(제조원: CardioTech International Inc., Woburn, MA) 용액을 제조하였다. 다양한 양의 실크 분말(ChronoFlex와 비교하여 5 내지 60% w/w)을 중합체 용액에 첨가하였다. 나일론 봉합사(4-0 흑색 모노필라멘트 나일론(제조원: Ethicon Inc.))를 중합체 실크 용액을 통해 잡아당겼다. 피복된 봉합사를 공기 건조시킨 후, 진공하에 추가로 건조시켰다. 이어서, 피복된 봉합사를 실시예 2에서 기술한 바와 같이 Prolene 7-0을 사용하여 스텐트 이식편의 이식편 부분에 부착시켰다.
실시예 9
이식편 주위 반응의 평가를 위한 스크리닝 과정
큰 가축용 토끼를 전신 마취 상태가 되도록 한다. 무균 조치를 취하여 신장하 복부 대동맥을 노출시키고 이의 위쪽 측면 및 아래쪽 측면에서 클램핑한다. 종방향 동맥벽 동맥 절개술을 수행하고 직경 2mm, 길이 1cm의 PTFE 분절을 대동맥 내부에 삽입하고 이식편의 근위면 및 원위면을 봉합하여, 전체 대동맥 혈류가 사람의 개방 외과술 복부 대동맥 복구의 방법으로 복부 대동맥에 함유된 이식편을 통해 유동하도록 한다(동맥류가 이 모델에 존재하는 경우는 제외). 이어서, 대동맥 절개부를 외과술에 의해 폐쇄시키고 복부 창상을 폐쇄시키고 동물을 회복시킨다.
동물에게 표준 PTFE 이식편, 실크 스텐트 이식편 또는 상기한 다른 제제로 피복된 실크 스텐트 이식편을 무작위적으로 수용하도록 한다.
동물을 외과술 후 1 내지 6주째에 희생시키고, 대동맥을 일괄 제거하고, 이식편과 관련된 영역을 유착 반응에 대하여 전체적으로 검사한다. 이식편을 함유하지 않는 동맥 부분, 피막을 갖지 않는 이식편을 함유하는 동맥 부분 및 피막을 갖는 이식편을 함유하는 동맥 부분으로부터 혈관벽의 모든 형태학적 또는 조직학적 변화를 주목한다.
실시예 10
세포 증식에 대한 사이클로스포린 A의 효과를 평가하기 위한 스크리닝 검정
70 내지 90% 합류성(confluency)의 세포를 트립신 처리하고 96웰 플레이트내의 배지에 600개 세포/웰로 재플레이팅하고 밤새 부착되도록 한다. 사이클로스포린 A를 DMSO 속에서 10-2M의 농도로 제조하고 10배 희석시켜 스톡 농도의 범위(10-8M 내지 10-2M)를 수득한다. 약물 희석액을 배지 속에 1/000로 희석시키고 세포에 첨가하여 전체 용적이 200㎕/웰이 되도록 한다. 각 약물 농도를 삼중 웰에서 시험한다. 평활근 세포와 사이클로스포린 A를 함유하는 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 항온처리한다. 검정을 종결시키기 위해, 배지를 가볍게 흡인하여 제거한다. CYQUANT 400X GR 염료 지시제(제조원: Molecular Probes ; Eugene, OR)의 1/400 희석액을 1X 세포 용해 완충액에 첨가하고, 혼합물 200㎕를 플레이트의 웰에 첨가한다. 플레이트를 실온에서 광으로부터 보호하면서 3 내지 5분 동안 항온처리한다. 형광 미세역가 판독기에서 약 480nm의 여기 파장 및 약 520nm의 방출 최대치에서 형광을 판독한다. 증식의 활성화를, 삼중 웰의 평균을 구하고 DMSO 대조군에 대해 평균 상대적 형광 단위를 비교함으로써 결정한다. 검정 결과는 도 5에 제시한다[ 참조문헌: In vitro toxicol. (1990) 3: 219 ; Biotech. Histochem. (1993) 68: 29; Anal. Biochem. (1993) 213: 426].
실시예 11
평활근 세포 이동에 대한 PDGF의 효과를 평가하기 위한 스크리닝 검정
1차 사람 평활근 세포를 검정 16시간 전에 인슐린 및 사람 염기성 섬유모세포 성장인자(bFGF)를 함유하는 평활근 세포 기본 배지에서 혈청 고갈시킨다. 이동 검정을 위해, 세포를 트립신으로 처리하여 플라스크로부터 세포를 제거하고, 이동 배지로 세척하고 이동 배지에서 2 내지 2.5X 105개 세포/mL의 농도로 희석시킨다. 이동 배지는 0.35% 사람 혈청 알부민을 함유하는, 페놀 레드 비함유 둘베코 개질된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM))로 이루어진다. 평활근 세포 100㎕ 용적(약 20,000 내지 25,000개 세포)를 보이덴(Boyden) 챔버 조립체(QCM 화학주성 96웰 이동 플레이트; 제조원: Chemicon International Inc., Temecula, CA)의 상단에 첨가한다. 하부 웰에 화학주성물질인 재조합 사람 혈소판 유래의 성장 인자(rhPDGF-BB)를 150㎕의 총 용적에서 10ng/mL의 농도로 첨가한다. 파클리탁셀을 DMSO 속에서 10-2M의 농도로 제조하고 연속적으로 10배 희석시켜 스톡 농도의 범위(10-8M 내지 10-2M)를 수득한다. 1/1000 희석율로 이전에 제조한 파클리탁셀 DMSO 스톡 용액을 상부 챔버내의 세포에 직접 첨가함으로써 파클리탁셀을 세포에 첨가한다. 플레이트를 4시간 동안 항온처리하여 세포가 이동되도록 한다.
4시간 말미에, 상부 챔버내의 세포를 폐기하고, 필터의 아래쪽에 부착된 평활근 세포를 세포 박리 용액(Chemicon) 속에서 37℃에서 30분 동안 박리시킨다. 제거된 세포를 DNA 결합 CYQUANT GR 염료를 함유하는 용해 완충액 속에서 용해시키고 실온에서 15분 동안 항온처리한다. 형광 미세역가 판독기에서 약 480nm의 여기 파장 및 약 520nm의 방출 최대치에서 형광을 판독한다. 배경 형광(화학주성물질을 함유하지 않는 대조군 챔버)을 공제하여 삼중 웰로부터의 상대 형광 단위의 평균을 구하고, 이동한 세포의 평균 수를 25,000개 세포/웰로부터 98개 세포/웰로 연속적으로 희석한 평활근 세포의 표준 곡선으로부터 구한다. 파클리탁셀의 존재하에 이동한 세포의 평균 수를 양성 대조군(rhPDGF-BB에 반응한 평활근 세포 화학주성)에 대해 비교하여 50%의 억제 농도(IC50)를 결정한다. 검정 결과는 도 6에 제시한다[참조문헌: Biotechniques (2000) 29: 81; J. Immunol Methods (2001) 254: 85]
실시예 12
동물 복부 대동맥 동맥류 모델
돼지 또는 양을 전신 마취하에 둔다. 무균 조치를 취하여 복부 대동맥을 노출시킨다. 동물을 헤파린 처리하고 대동맥을 신장 동맥 하부와 분기 위에 교차 클램핑시킨다. 부수사항들은 공정의 완료시 제거하는 관 루프 또는 클립으로 일시적으로 조절한다. 종방향 대동맥 절개술을 대동맥의 동맥 측면에서 시행하고 동일한 동물로부터의 복직근초의 타원형 패치를 대동맥 절개부에 봉합하여 동맥류를 생성시킨다. 요동맥과 측부로부터 대동맥 클램프를 제거하고 복부를 폐쇄시킨다. 30일 후에, 동물을 재마취시키고 복부벽을 다시 개방한다. 장골 동맥을 절개하고 이를 통해 스텐트 이식편을 외과술로 생성된 동맥류 위의 정상 신장하 복부 대동맥으로부터 외과적으로 생성된 동맥류 아래의 정상 신장하 복부 대동맥까지 뻗어있는 신장하 복부 대동맥 동맥류를 가로질러 위치시키고, 당해 장치를 통상적인 방법으로 이완시킨다.
동물을 피복되지 않은 스텐트 이식편을 수용하는 5마리 동물 및 실크 함유 스텐트 이식편을 수용하는 5마리 동물의 그룹으로 무작위화한다. 동맥 절개부 및 복부 창상을 폐쇄시킨 후, 동물을 회복시킨다. 이식편 삽입 후 6주째 및 3개월째에 동물을 희생시키고 대동맥을 일괄적으로 제거한다. 신장하 복부 대동맥을 조직학적 반응 및 이식편 주위의 누출의 증거에 대해 검사한다.
실시예 13
실크 피복된 혈관 주위 PU 필름의 생체내 평가
체중이 300g 내지 400g인 위스타 랫트를 할로탄으로 마취시킨다. 경부 영역상의 피부를 면도하고 피부를 멸균시킨다. 기관 상에 수직 절개부를 만들어 좌측 경동맥을 노출시킨다. 실크 스트랜드로 피복된 폴리우레탄 필름 또는 대조군인 피복되지 않은 PU 필름을 총경동맥의 원위 분절 둘레에 감는다. 상처를 봉합하고 동물을 회복시킨다. 28일 후, 랫트를 이산화탄소로 희생시키고, 100mmHg에서 10% 완충된 포름알데히드로 압력 관류시킨다. 두 경동맥 모두를 수거하고 조직 분석을 위해 처리한다. 일련의 횡단면을 처리된 좌측 경동맥에서 2mm마다 절단하고 미처리된 우측 경동맥에서 상응하는 수준으로 절단한다. 단면을 H&E 및 모뱃트(Movat) 염료로 염색하여 경동맥 주변의 조직 성장을 평가한다. 혈관 주위 과립화 조직의 면적을 컴퓨터-보조된 형태계측 분석으로 정량한다. 과립화 조직의 면적은 실크 피복된 그룹에서 대조군인 피복되지 않은 그룹에 비해 현저하게 높다. 도 7 참조.
실시예 14
상이한 실크 봉합사 물질로 피복된 혈관 주위 PU 필름의 생체내 평가
체중이 300g 내지 400g인 위스타 랫트를 할로탄으로 마취시킨다. 경부 영역상의 피부를 면도하고 피부를 멸균시킨다. 기관 상에 수직 절개부를 만들어 좌측 경동맥을 노출시킨다. 3명의 상이한 제조업자로부터의 실크 봉합사(Davis & Geck으로부터 판매되는 3-0 실크-블랙 합사 봉합사, US Surgical/Davis & Geck으로부터 상품명 SOFSILK하에 판매되는 3-0 실크 봉합사 및 상품명 LIGAPAK하에 에티콘으로부터 판매되는 3-0 Silk-Black Braided 봉합사)로 피복된 폴리우레탄 필름을 원위 분절 둘레에 감는다. (폴리우레탄 필름은 섬유증을 유도할 수 있는 다른 제제로 피복할 수도 있다.) 상처를 폐쇄시키고 동물을 회복시킨다.
28일 후, 랫트를 이산화탄소로 희생시키고, 100mmHg에서 10% 완충된 포름알데히드로 압력 관류시킨다. 두 경동맥 모두를 수거하고 조직 분석을 위해 처리한다. 일련의 횡단면을 처리된 좌측 경동맥에서 2mm마다 절단하고 미처리된 우측 경동맥에서 상응하는 수준으로 절단한다. 단면을 H&E 및 모뱃트 염료로 염색하여 경동맥 주변의 조직 성장을 평가한다. 혈관 주위 과립화 조직의 면적을 컴퓨터-보조된 형태계측 분석으로 정량한다. 과립화 조직의 두께는 세 그룹에서 거의 동일하며, 이는 실크 봉합사 주변의 조직 증식이 제조 공정과 독립적임을 나타낸다. 도 8 참조.
실시예 15
혈관 주위 실크 분말의 생체내 평가
체중이 300g 내지 400g인 위스타 랫트를 할로탄으로 마취시킨다. 경부 영역상의 피부를 면도하고 피부를 멸균시킨다. 기관 상에 수직 절개부를 만들어 좌측 경동맥을 노출시킨다. 실크 분말을 노출된 동맥에 살포한 다음, 이를 PU 필름으로 감는다. 천연 실크 분말 또는 정제된 실크 분말(오염 단백질을 함유하지 않음)을 상이한 동물 그룹에서 사용한다. PU 필름만으로 감은 경동맥을 대조군으로서 사용한다. 상처를 폐쇄시키고 동물을 회복시킨다. 28일 후, 랫트를 이산화탄소로 희생시키고, 100mmHg에서 10% 완충된 포름알데히드로 압력 관류시킨다. 두 경동맥 모두를 수거하고 조직 분석을 위해 처리한다. 일련의 횡단면을 처리된 좌측 경동맥에서 2mm마다 절단하고 미처리된 우측 경동맥에서 상응하는 수준으로 절단한다. 단면을 H&E 및 모뱃트 염료로 염색하여 경동맥 주변의 조직 성장을 평가한다. 혈관내막, 혈관중간막 및 혈관 주위 과립화 조직의 면적을 컴퓨터-보조된 형태계측 분석으로 정량한다.
천연 실크 합사는 어떠한 세포외 매트릭스 또는 혈관도 갖지 않는 피브린 네트워크내의 호중구 및 림프구 침윤물로 주로 이루어진 중증 세포 염증을 유발하였다. 또한, 처리된 동맥은 저세포성 매질, 단편화된 탄성 층 및 두꺼운 내막 과형성체로 심각하게 손상되었다. 내막 과형성체는 많은 염증성 세포를 함유하였으며 6가지 사례 중 2가지 사례에서 폐쇄성이었다. 이러한 중증 염증 반응은 이러한 제형 중의 실크 단백질을 피복하고 있는 항원성 단백질에 의해 촉발된 것 같았다. 반면에, 재생 실크 분말은 처리된 동물 주변에서 경미한 이물체 반응만을 촉발하였다. 이러한 조직 반응은 세포외 매트릭스, 거대 세포 및 혈관 내의 염증성 세포를 특징으로 한다. 처리된 동맥은 온전하였다. 이러한 결과들은 천연 실크로부터 피복 단백질을 제거함으로써 면역 반응을 방지하고 양성 조직 성장을 촉진함을 제시한다. 재생 실크 분말의 분해는 일부 조직학 단면에서 진행되었으며 이는 조직 반응이 시간에 따라 성숙되고 치유될 수 있음을 나타낸다. 도 9 참조.
실시예 16
혈관 주위 활석 분말의 생체내 평가
체중이 300g 내지 400g인 위스타 랫트를 할로탄으로 마취시킨다. 경부 영역상의 피부를 면도하고 피부를 멸균시킨다. 기관 상에 수직 절개부를 만들어 좌측 경동맥을 노출시킨다. 활석 분말을 노출된 동맥에 살포한 다음, 이를 PU 필름으로 감는다. PU 필름만으로 감은 경동맥을 대조군으로서 사용한다. 상처를 폐쇄시키고 동물을 회복시킨다. 1개월 또는 3개월 후, 랫트를 이산화탄소로 희생시키고, 100mmHg에서 10% 완충된 포름알데히드로 압력 관류시킨다. 두 경동맥 모두를 수거하고 조직 분석을 위해 처리한다. 일련의 횡단면을 처리된 좌측 경동맥에서 2mm마다 절단하고 미처리된 우측 경동맥에서 상응하는 수준으로 절단한다. 단면을 H&E 및 모뱃트 염료로 염색하여 경동맥 주변의 조직 성장을 평가한다. 혈관내막, 혈관중간막 및 혈관 주위 과립화 조직의 두께를 컴퓨터-보조된 형태계측 분석으로 정량한다. 조직학적 결과 및 형태계측 분석은 1개월 및 3개월째에 활석 분말에 대한 동일한 국소 반응을 나타냈다. 거대 조직 반응은 혈관 주변의 적용 부위에서 활석 분말을 견제하였다. 이러한 조직은 조밀한 세포외 매트릭스 내에 다수의 대식세포가 있고 호중구, 림프구 및 혈관이 거의 없음을 특징으로 한다. 종합하면, 당해 결과는 활석 분말이 사실상 무증상적인 중간 정도의 장기간 섬유증 반응을 유도하였으며 어떠한 인접 조직도 손상시키지 않았음을 제시한다. 도 10 참조.
실시예 17
실크 피복된 스텐트 이식편의 생체내 평가
양을 펜토타를 정맥내(IV) 주사하여 마취시키고 할로탄으로 유지시킨다. 경부 상의 피부를 멸균 외과술을 위해 준비한다. 경부의 한쪽 측면 상의 흉쇄유돌근에 수직 피부 절개부를 만든다. 총경동맥 및 외경정맥을 노출시킨다. 동맥을 클램핑 한 후 2cm 길이의 동맥절개부를 만든다. 정맥 분절을 절개한다. 정맥 이식편의 한쪽 말단을 단측(end-to-side) 문합술을 사용하여 상기 동맥절개부에 봉합시킨다. 나머지 말단을 봉합사로 폐쇄시켜 주머니 모양의 동맥류를 생성시킨다. 클램프를 이완시킨 후, 상처를 층층이 폐쇄시킨 다음, 동물을 회복시킨다.
2주 후, 동물을 이미 기술한 바와 같이 마취시킨다. 멸균 외과술 기법을 사용하여 좌측 대퇴 동맥을 노출시키고 혈관초(vascular sheath)를 삽입한다. 카테터를 이 혈관초를 통해 전진시키고 형광투시기를 사용하여 경동맥으로 인도한다. 동맥류의 제1 혈관조영술을 수행한다. 실크 스트랜드로 피복된 DACRON 스텐트 이식편 또는 실크를 갖지 않는 대조군 DACRON 스텐트 이식편을 동맥류를 가로질러서 삽입하여 동맥류를 차단한다. 제2 혈관조영술을 수행하여 이식편 위치를 확인한다. 카테터 및 혈관초를 제거한다. 대퇴 동맥을 복구하고, 상처를 폐쇄시키고 동물을 회복시킨다.
스텐트 이식 1개월 후, 동물을 이미 기술한 바와 같이 마취시킨다. 좌측 대퇴 동맥을 노출시키고 혈관초를 삽입한다. 마지막 혈관조영술을 수행한다. 이어서, 동물을 안락사시키고 포르말린으로 압력 관류시킨다. 이식편 및 동맥류를 수거하고 절단하고 H&E 및 모백 염료로 염색한다. 스텐트가 설치된 동맥의 조직병리학적 평가로 실크 스트랜드(2), 스텐트 이식편(30)(원형 영역(35)는 스텐트 이식편(30)의 스텐트 타인을 제거한 후 유지된다) 및 혈관벽(4) 간의 간격(10)이 이식편 배치 후에 존재하는 공간을 채우며 단단한 밀봉을 제공하는 조직 증식(50)(즉, 과립화 조직)으로 채워짐이 밝혀졌다(도 12 참조). 비교하면, 실크 스트랜드를 갖지 않는 대조군 이식편(60)(도11에 제시함, 원형 영역(70)은 스텐트 이식편(30)의 스텐트 타인을 제거한 후 유지된다)은 이식편(60)과 혈관벽(4) 간에 조직 증식을 나타내지 않는다.
본 명세서에서 인용되고/되거나 출원 데이타 쉬트에 열거된 상기 모든 미국 특허 및 미국 특허 출원 공보, 미국 특허원, 외국 특허, 외국 특허원 및 비-특허 공보는 전문이 본원에서 참조로 인용된다.
상기로부터, 예시의 목적으로 본원에 제시된 본 발명의 특정한 양태를 통하여, 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어남이 없이 각종 변형이 있을 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위를 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (444)

  1. 내강내 스텐트와 이식편을 포함하고 실크를 포함하는 스텐트 이식편(stent graft).
  2. 제1항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편과 동물 조직 간에 섬유증을 유도하는 스텐트 이식편.
  3. 제1항에 있어서, 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 증진된 섬유증 반응을 유도하는 생물학적 활성제를 추가로 포함하는 스텐트 이식편.
  4. 제1항에 있어서, 실크가 천연 또는 재조합 누에 실크 또는 이의 유도체인 스텐트 이식편.
  5. 제1항에 있어서, 실크가 피브로인을 포함하는 스텐트 이식편.
  6. 제1항에 있어서, 실크가 세리신을 포함하는 스텐트 이식편.
  7. 제1항에 있어서, 실크가 재조합 실크인 스텐트 이식편.
  8. 제1항에 있어서, 실크가 천연 또는 재조합 거미 실크 또는 이의 유도체인 스텐트 이식편.
  9. 제1항에 있어서, 실크가 쓰레드 형태인 스텐트 이식편.
  10. 제1항에 있어서, 실크가 합사 형태인 스텐트 이식편.
  11. 제1항에 있어서, 실크가 쉬트의 형태인 스텐트 이식편.
  12. 제1항에 있어서, 실크가 분말의 형태인 스텐트 이식편.
  13. 제1항에 있어서, 실크가 아실화 실크인 스텐트 이식편.
  14. 제1항에 있어서, 실크를 이식편으로 제직함으로써 스텐트 이식편에 실크가 부착되는 스텐트 이식편.
  15. 제1항에 있어서, 실크가 접착제에 의해 스텐트 이식편에 부착되는 스텐트 이식편.
  16. 제1항에 있어서, 실크가 봉합사에 의해 스텐트 이식편에 부착되는 스텐트 이식편.
  17. 제1항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 외부에만 부착되는 스텐트 이식편.
  18. 제1항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 원위 영역에 부착되는 스텐트 이식편.
  19. 제1항에 있어서, 다수의 개별적 실크 합사가 스텐트 이식편에 부착되는 스텐트 이식편.
  20. 제1항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 스텐트 부분에 부착되는 스텐트 이식편.
  21. 제1항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 이식편 부분에 부착되는 스텐트 이식편.
  22. 제1항에 있어서, 실크가, 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 이식편상에 존재하는 스텐트 이식편.
  23. 제1항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포외 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 이식편상에 존재하는 스텐트 이식편.
  24. 제1항에 있어서, 실크의 일부 또는 모두에, 스텐트 이식편이 숙주로 삽입시 분해됨으로써 실크와 숙주 간의 접촉을 지연시키는 피막을 추가로 포함하는 스텐트 이식편.
  25. 제24항에 있어서, 피막이 젤라틴, 분해성 폴리에스테르, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 폴리사카라이드, 지질, 지방산, 당 에스테르, 핵산 에스테르, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르 및 폴리비닐알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 스텐트 이식편.
  26. 제25항에 있어서, 분해성 폴리에스테르가 PLGA, PLA, MePEG-PLGA, PLGA-PEG-PLGA 및 이들의 공중합체 및 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  27. 제25항에 있어서, 셀룰로즈 유도체가 하이드록시프로필 셀룰로즈인 스텐트 이식편.
  28. 제25항에 있어서, 폴리사카라이드가 히알루론산, 덱스트란, 덱스트란 설페이트 및 키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  29. 제1항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편과 동물 조직 간에 섬유증을 유도하는 스텐트 이식편.
  30. 제1항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편과 동물 조직 간의 유착을 유도하는 스텐트 이식편.
  31. 제3항에 있어서, 생물학적 활성제가 블레오마이신 또는 이의 유사체 또는 유도체인 스텐트 이식편.
  32. 제3항에 있어서, 생물학적 활성제가 활석 분말, 활석, 에탄올, 금속성 베릴륨 및 이의 산화물, 질산은, 구리, 실크, 실리카, 결정성 실리케이트 및 석영 분진으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  33. 제3항에 있어서, 생물학적 활성제가 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트), 폴리우레탄 및 아크릴산의 중합체 및 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  34. 제3항에 있어서, 생물학적 활성제가 비닐 클로라이드 또는 비닐 클로라이드의 중합체인 스텐트 이식편.
  35. 제3항에 있어서, 생물학적 활성제가 시아노아크릴레이트, 가교결합된 폴리(에틸렌 글리콜)-메틸화 콜라겐 및 이의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 접착제인 스텐트 이식편.
  36. 제3항에 있어서, 생물학적 활성제가 세포 부착 서열을 함유하는 단백질, 탄수화물 및 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  37. 제3항에 있어서, 생물학적 활성제가 염증성 사이토킨인 스텐트 이식편.
  38. 제37항에 있어서, 염증성 사이토킨이 TGFβ, PDGF, VEGF, aFGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, 성장 호르몬, EDGF, CTGF 및 펩타이드 및 비펩타이드 효능제, 이들의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  39. 제3항에 있어서, 생물학적 활성제가 세포외 매트릭스의 성분인 스텐트 이식편.
  40. 제39항에 있어서, 성분이 비트로넥틴, 피브로넥틴, 콘드로이틴 설페이트, 라미닌, 히알루론산, 엘라스틴, 피브린, 피브리노겐, 비트로넥틴, 기저막에서 발견되는 단백질, 피브로신 또는 콜라겐인 스텐트 이식편.
  41. 제3항에 있어서, 생물학적 활성제가 폴리리신, 키토산 및 N-카복시부틸키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  42. 제3항에 있어서, 생물학적 활성제가 면역 세포에 의해 생산된 인자인 스텐트 이식편.
  43. 제42항에 있어서, 인자가 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-4(IL-4), 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-8(IL-8), 인터류킨-6(IL-6) 및 펩타이드 및 비펩타이드 효능제, 이들의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  44. 제42항에 있어서, 인자가 과립구-단핵구 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 단핵구 화학주성 단백질, 히스타민 및 세포 부착 분자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  45. 제3항에 있어서, 생물학적 활성제가 RGD 잔기 서열을 함유하는 천연 및 합성 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  46. 제3항에 있어서, 생물학적 활성제가 골형성 단백질(BMP)인 스텐트 이식편.
  47. 제46항에 있어서, BMP가 BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 또는 BMP-7인 스텐트 이식편.
  48. 제3항에 있어서, 생물학적 활성제가 무기 및 유기 소형 음이온성 분자 자극제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  49. 제3항에 있어서, 생물학적 활성제가 세포 성장을 자극하는 단백질의 합성을 촉진할 수 있는 DNA 및 RNA 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  50. 제1항에 있어서, 세포 증식을 자극하는 증식제를 추가로 포함하는 스텐트 이식편.
  51. 제50항에 있어서, 증식제가 덱사메타손, 이소트레티노인, 17-β-에스트라디올, 디에틸스티베스테롤, 사이클로스포린 A, 모든-트랜스 레티노산(ATRA) 및 이들의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  52. 제1항에 있어서, 동맥류의 팽창을 억제 또는 방지하는 생물학적 활성제를 추가로 포함하는 스텐트 이식편.
  53. 제52항에 있어서, 생물학적 활성제가 카스파제 억제제인 스텐트 이식편.
  54. 제53항에 있어서, 카스파제 억제제가 VX-799인 스텐트 이식편.
  55. 제52항에 있어서, 생물학적 활성제가 MMP 억제제인 스텐트 이식편.
  56. 제55항에 있어서, MMP 억제제가 바티마스타트(BATIMASTAT) 또는 마리미스타트(MARIMISTAT)인 스텐트 이식편.
  57. 제52항에 있어서, 생물학적 활성제가 매트릭스 메탈로프로테이나제의 조직 억제제(TIMP)인 스텐트 이식편.
  58. 제52항에 있어서, 생물학적 활성제가 사이토킨 억제제인 스텐트 이식편.
  59. 제58항에 있어서, 사이토킨 억제제가 클로르프로마진, 마이코페놀산, 라파마이신 또는 1α-하이드록시 비타민 D3인 스텐트 이식편.
  60. 제52항에 있어서, 생물학적 활성제가 MCP-1 길항제인 스텐트 이식편.
  61. 제60항에 있어서, MCP-1 길항제가 니트로나프록센, 빈다리트 또는 1-알파-25 디하이드록시 비타민 D3인 스텐트 이식편.
  62. 제52항에 있어서, 생물학적 활성제가 TNFα 길항제 또는 TACE 억제제인 스텐트 이식편.
  63. 제62항에 있어서, TACE 억제제가 E-5531, AZD-4717, 글리코포스포펩티칼, UR-12715, 실로밀라스트, 인플릭시마브, 렌티난 또는 에타네르셉트인 스텐트 이식편.
  64. 제52항에 있어서, 생물학적 활성제가 IL-1, ICE 및 IRAK 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  65. 제64항에 있어서, 생물학적 활성제가 E-5090, CH-172, CH-490, AMG-719, 이구라티모드, AV94-88, 프랄나카산, 에소나리모드(ESONARIMOD) 또는 트라넥삼산인 스텐트 이식편.
  66. 제52항에 있어서, 생물학적 활성제가 케모카인 수용체 길항제인 스텐트 이식편.
  67. 제66항에 있어서, 케모카인 수용체 길항제가 ONO-4128, L-381, CT-112, AS-900004, SCH-C, ZK-811752, PD-172084, UK-427857, SB-380732, vMIP II, SB-265610, DPC-168, TAK-779, TAK-220 또는 KRH-1120인 스텐트 이식편.
  68. 제52항에 있어서, 생물학적 활성제가 소염제인 스텐트 이식편.
  69. 제68항에 있어서, 소염제가 덱사메타손, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손 및 이들의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  70. 제1항에 있어서, 분기된 스텐트 이식편.
  71. 제1항에 있어서, 튜브 이식편인 스텐트 이식편.
  72. 제1항에 있어서, 원통형인 스텐트 이식편.
  73. 제1항에 있어서, 자가-확장성인 스텐트 이식편.
  74. 제1항에 있어서, 풍선-확장성인 스텐트 이식편.
  75. 제1항에 있어서, 섬유증을 유도하는 제제를 방출하도록 적합화된 말단부를 포함하는 스텐트 이식편.
  76. 제1항에 있어서, 스텐트 이식편의 전체 본체가 섬유증을 유도하는 제제를 방출하도록 적합화된 스텐트 이식편.
  77. 제1항에 있어서, 멸균된 스텐트 이식편.
  78. 제1항에 있어서, 내강내 스텐트와 이식편을 포함하고, 당해 이식편이 확장시 스텐트 이식편의 강성도를 증진시키는 확장성 부분을 포함하는 스텐트 이식편.
  79. 제78항에 있어서, 확장성 부분이 공기팽창성인 스텐트 이식편.
  80. 제2항에 있어서, 실크가 피브로인을 포함하는 스텐트 이식편.
  81. 제2항에 있어서, 실크가 세리신을 포함하는 스텐트 이식편.
  82. 제2항에 있어서, 실크가 재조합 실크인 스텐트 이식편.
  83. 제2항에 있어서, 실크가 천연 또는 재조합 거미 실크 또는 이의 유도체인 스텐트 이식편.
  84. 제2항에 있어서, 실크가 천연 또는 재조합 누에 실크 또는 이의 유도체인 스텐트 이식편.
  85. 제2항에 있어서, 실크가 쓰레드의 형태인 스텐트 이식편.
  86. 제2항에 있어서, 실크가 합사 형태인 스텐트 이식편.
  87. 제2항에 있어서, 실크가 쉬트의 형태인 스텐트 이식편.
  88. 제2항에 있어서, 실크가 분말의 형태인 스텐트 이식편.
  89. 제2항에 있어서, 실크가 아실화 실크인 스텐트 이식편.
  90. 제2항에 있어서, 실크를 이식편으로 제직함으로써 스텐트 이식편에 실크가 부착되는 스텐트 이식편.
  91. 제2항에 있어서, 실크가 접착제에 의해 스텐트 이식편에 부착되는 스텐트 이식편.
  92. 제2항에 있어서, 실크가 봉합사에 의해 스텐트 이식편에 부착되는 스텐트 이식편.
  93. 제2항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 외부에만 부착되는 스텐트 이식편.
  94. 제2항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 원위 영역에 부착되는 스텐트 이식편.
  95. 제2항에 있어서, 다수의 개별적 실크 합사가 스텐트 이식편에 부착되는 스텐트 이식편.
  96. 제2항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 스텐트 부분에 부착되는 스텐트 이식편.
  97. 제2항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 이식편 부분에 부착되는 스텐트 이식편.
  98. 제2항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 이식편상에 존재하는 스텐트 이식편.
  99. 제2항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포외 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 이식편상에 존재하는 스텐트 이식편.
  100. 제2항에 있어서, 실크의 일부 또는 모두에, 스텐트 이식편이 숙주로 삽입시 분해됨으로써 실크와 숙주 간의 접촉을 지연시키는 피막을 추가로 포함하는 스텐트 이식편.
  101. 제100항에 있어서, 피막이 젤라틴, 분해성 폴리에스테르, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 폴리사카라이드, 지질, 지방산, 당 에스테르, 핵산 에스테르, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르 및 폴리비닐알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 스텐트 이식편.
  102. 제101항에 있어서, 분해성 폴리에스테르가 PLGA, PLA, MePEG-PLGA, PLGA-PEG-PLGA 및 이들의 공중합체 및 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  103. 제100항에 있어서, 셀룰로즈 유도체가 하이드록시프로필 셀룰로즈인 스텐트 이식편.
  104. 제100항에 있어서, 폴리사카라이드가 히알루론산, 덱스트란, 덱스트란 설페이트 및 키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  105. 제2항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편과 동물 조직 간의 유착을 유도하는 스텐트 이식편.
  106. 제2항에 있어서, 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 증진된 섬유증 반응을 유도하는 생물학적 활성제를 추가로 포함하는 스텐트 이식편.
  107. 제106항에 있어서, 생물학적 활성제가 블레오마이신 또는 이의 유사체 또는 유도체인 스텐트 이식편.
  108. 제106항에 있어서, 생물학적 활성제가 활석 분말, 활석, 에탄올, 금속성 베릴륨 및 이의 산화물, 질산은, 구리, 실크, 실리카, 결정성 실리케이트 및 석영 분진으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  109. 제106항에 있어서, 생물학적 활성제가 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트), 폴리우레탄 및 아크릴산의 중합체 및 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  110. 제106항에 있어서, 생물학적 활성제가 비닐 클로라이드 또는 비닐 클로라이드의 중합체인 스텐트 이식편.
  111. 제106항에 있어서, 생물학적 활성제가 시아노아크릴레이트, 가교결합된 폴리(에틸렌 글리콜)-메틸화 콜라겐 및 이의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 접착제인 스텐트 이식편.
  112. 제106항에 있어서, 생물학적 활성제가 세포 부착 서열을 함유하는 단백질, 탄수화물 및 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  113. 제106항에 있어서, 생물학적 활성제가 염증성 사이토킨인 스텐트 이식편.
  114. 제113항에 있어서, 염증성 사이토킨이 TGFβ, PDGF, VEGF, aFGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, 성장 호르몬, EDGF, CTGF 및 펩타이드 및 비펩타이드 효능제, 이들의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  115. 제106항에 있어서, 생물학적 활성제가 세포외 매트릭스의 성분인 스텐트 이식편.
  116. 제115항에 있어서, 성분이 비트로넥틴, 피브로넥틴, 콘드로이틴 설페이트, 라미닌, 히알루론산, 엘라스틴, 피브린, 피브리노겐, 비트로넥틴, 기저막에서 발견되는 단백질, 피브로신 또는 콜라겐인 스텐트 이식편.
  117. 제106항에 있어서, 생물학적 활성제가 폴리리신, 키토산 및 N-카복시부틸키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  118. 제106항에 있어서, 생물학적 활성제가 면역 세포에 의해 생산된 인자인 스텐트 이식편.
  119. 제118항에 있어서, 인자가 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-4(IL-4), 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-8(IL-8), 인터류킨-6(IL-6) 및 펩타이드 및 비펩타이드 효능제, 이들의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  120. 제118항에 있어서, 인자가 과립구-단핵구 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 단핵구 화학주성 단백질, 히스타민 및 세포 부착 분자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  121. 제106항에 있어서, 생물학적 활성제가 RGD 잔기 서열을 함유하는 천연 및 합성 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  122. 제106항에 있어서, 생물학적 활성제가 골형성 단백질(BMP)인 스텐트 이식편.
  123. 제122항에 있어서, BMP가 BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 또는 BMP-7인 스텐트 이식편.
  124. 제106항에 있어서, 생물학적 활성제가 무기 및 유기 소형 음이온성 분자 자극제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  125. 제106항에 있어서, 생물학적 활성제가 세포 성장을 자극하는 단백질의 합성을 촉진할 수 있는 DNA 및 RNA 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  126. 제2항에 있어서, 세포 증식을 자극하는 증식제를 추가로 포함하는 스텐트 이식편.
  127. 제126항에 있어서, 증식제가 덱사메타손, 이소트레티노인, 17-β-에스트라디올, 디에틸스티베스테롤, 사이클로스포린 A, 모든-트랜스 레티노산(ATRA) 및 이들의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  128. 제2항에 있어서, 동맥류의 팽창을 억제 또는 방지하는 생물학적 활성제를 추가로 포함하는 스텐트 이식편.
  129. 제128항에 있어서, 생물학적 활성제가 카스파제 억제제인 스텐트 이식편.
  130. 제129항에 있어서, 카스파제 억제제가 VX-799인 스텐트 이식편.
  131. 제128항에 있어서, 생물학적 활성제가 MMP 억제제인 스텐트 이식편.
  132. 제131항에 있어서, MMP 억제제가 바티마스타트(BATIMASTAT) 또는 마리미스타트(MARIMISTAT)인 스텐트 이식편.
  133. 제128항에 있어서, 생물학적 활성제가 매트릭스 메탈로프로테이나제의 조직 억제제(TIMP)인 스텐트 이식편.
  134. 제128항에 있어서, 생물학적 활성제가 사이토킨 억제제인 스텐트 이식편.
  135. 제134항에 있어서, 사이토킨 억제제가 클로르프로마진, 마이코페놀산, 라파마이신 또는 1α-하이드록시 비타민 D3인 스텐트 이식편.
  136. 제128항에 있어서, 생물학적 활성제가 MCP-1 길항제인 스텐트 이식편.
  137. 제136항에 있어서, MCP-1 길항제가 니트로나프록센, 빈다리트 또는 1-알파-25 디하이드록시 비타민 D3인 스텐트 이식편.
  138. 제128항에 있어서, 생물학적 활성제가 TNFα 길항제 또는 TACE 억제제인 스텐트 이식편.
  139. 제138항에 있어서, TACE 억제제가 E-5531, AZD-4717, 글리코포스포펩티칼, UR-12715, 실로밀라스트, 인플릭시마브, 렌티난 또는 에타네르셉트인 스텐트 이식편.
  140. 제128항에 있어서, 생물학적 활성제가 IL-1, ICE 및 IRAK 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  141. 제140항에 있어서, 생물학적 활성제가 E-5090, CH-172, CH-490, AMG-719, 이구라티모드, AV94-88, 프랄나카산, 에소나리모드 또는 트라넥삼산인 스텐트 이식편.
  142. 제128항에 있어서, 생물학적 활성제가 케모카인 수용체 길항제인 스텐트 이식편.
  143. 제142항에 있어서, 케모카인 수용체 길항제가 ONO-4128, L-381, CT-112, AS-900004, SCH-C, ZK-811752, PD-172084, UK-427857, SB-380732, vMIP II, SB-265610, DPC-168, TAK-779, TAK-220 또는 KRH-1120인 스텐트 이식편.
  144. 제128항에 있어서, 생물학적 활성제가 소염제인 스텐트 이식편.
  145. 제144항에 있어서, 소염제가 덱사메타손, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손 및 이들의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  146. 제2항에 있어서, 분기된 스텐트 이식편.
  147. 제2항에 있어서, 튜브 이식편인 스텐트 이식편.
  148. 제2항에 있어서, 원통형인 스텐트 이식편.
  149. 제2항에 있어서, 자가-확장성인 스텐트 이식편.
  150. 제2항에 있어서, 풍선-확장성인 스텐트 이식편.
  151. 제2항에 있어서, 섬유증을 유도하는 제제를 방출하도록 적합화된 말단부를 포함하는 스텐트 이식편.
  152. 제2항에 있어서, 스텐트 이식편의 전체 본체가 섬유증을 유도하는 제제를 방출하도록 적합화된 스텐트 이식편.
  153. 제2항에 있어서, 멸균된 스텐트 이식편.
  154. 제2항에 있어서, 내강내 스텐트와 이식편을 포함하고, 당해 이식편이 확장시 스텐트 이식편의 강성도를 증진시키는 확장성 부분을 포함하는 스텐트 이식편.
  155. 제154항에 있어서, 확장성 부분이 공기팽창성인 스텐트 이식편.
  156. 제3항에 있어서, 실크가 피브로인을 포함하는 스텐트 이식편.
  157. 제3항에 있어서, 실크가 세리신을 포함하는 스텐트 이식편.
  158. 제3항에 있어서, 실크가 재조합 실크인 스텐트 이식편.
  159. 제3항에 있어서, 실크가 천연 또는 재조합 거미 실크 또는 이의 유도체인 스텐트 이식편.
  160. 제3항에 있어서, 실크가 쓰레드 형태인 스텐트 이식편.
  161. 제3항에 있어서, 실크가 합사 형태인 스텐트 이식편.
  162. 제3항에 있어서, 실크가 쉬트의 형태인 스텐트 이식편.
  163. 제3항에 있어서, 실크가 분말의 형태인 스텐트 이식편.
  164. 제3항에 있어서, 실크가 아실화 실크인 스텐트 이식편.
  165. 제3항에 있어서, 실크를 이식편으로 제직함으로써 스텐트 이식편에 실크가 부착되는 스텐트 이식편.
  166. 제3항에 있어서, 실크가 접착제에 의해 스텐트 이식편에 부착되는 스텐트 이식편.
  167. 제3항에 있어서, 실크가 봉합사에 의해 스텐트 이식편에 부착되는 스텐트 이식편.
  168. 제3항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 외부에만 부착되는 스텐트 이식편.
  169. 제3항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 원위 영역에 부착되는 스텐트 이식편.
  170. 제3항에 있어서, 다수의 개별적 실크 합사가 스텐트 이식편에 부착되는 스텐트 이식편.
  171. 제3항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 스텐트 부분에 부착되는 스텐트 이식편.
  172. 제3항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 이식편 부분에 부착되는 스텐트 이식편.
  173. 제3항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 이식편상에 존재하는 스텐트 이식편.
  174. 제3항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포외 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 이식편상에 존재하는 스텐트 이식편.
  175. 제3항에 있어서, 실크의 일부 또는 모두에, 스텐트 이식편이 숙주로 삽입시 분해됨으로써 실크와 숙주 간의 접촉을 지연시키는 피막을 추가로 포함하는 스텐트 이식편.
  176. 제175항에 있어서, 피막이 젤라틴, 분해성 폴리에스테르, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 폴리사카라이드, 지질, 지방산, 당 에스테르, 핵산 에스테르, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르 및 폴리비닐알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 스텐트 이식편.
  177. 제176항에 있어서, 분해성 폴리에스테르가 PLGA, PLA, MePEG-PLGA, PLGA-PEG-PLGA 및 이들의 공중합체 및 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  178. 제176항에 있어서, 셀룰로즈 유도체가 하이드록시프로필 셀룰로즈인 스텐트 이식편.
  179. 제178항에 있어서, 폴리사카라이드가 히알루론산, 덱스트란, 덱스트란 설페이트 및 키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  180. 제3항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편과 동물 조직 간에 섬유증을 유도하는 스텐트 이식편.
  181. 제3항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편과 동물 조직 간의 유착을 유도하는 스텐트 이식편.
  182. 제3항에 있어서, 세포 증식을 자극하는 증식제를 추가로 포함하는 스텐트 이식편.
  183. 제182항에 있어서, 증식제가 덱사메타손, 이소트레티노인, 17-β-에스트라디올, 디에틸스티베스테롤, 사이클로스포린 A, 모든-트랜스 레티노산(ATRA) 및 이들의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  184. 제3항에 있어서, 동맥류의 팽창을 억제 또는 방지하는 생물학적 활성제를 추가로 포함하는 스텐트 이식편.
  185. 제184항에 있어서, 생물학적 활성제가 카스파제 억제제인 스텐트 이식편.
  186. 제185항에 있어서, 카스파제 억제제가 VX-799인 스텐트 이식편.
  187. 제184항에 있어서, 생물학적 활성제가 MMP 억제제인 스텐트 이식편.
  188. 제187항에 있어서, MMP 억제제가 바티마스타트(BATIMASTAT) 또는 마리미스타트(MARIMISTAT)인 스텐트 이식편.
  189. 제184항에 있어서, 생물학적 활성제가 매트릭스 메탈로프로테이나제의 조직 억제제(TIMP)인 스텐트 이식편.
  190. 제184항에 있어서, 생물학적 활성제가 사이토킨 억제제인 스텐트 이식편.
  191. 제190항에 있어서, 사이토킨 억제제가 클로르프로마진, 마이코페놀산, 라파마이신 또는 1α-하이드록시 비타민 D3인 스텐트 이식편.
  192. 제184항에 있어서, 생물학적 활성제가 MCP-1 길항제인 스텐트 이식편.
  193. 제192항에 있어서, MCP-1 길항제가 니트로나프록센, 빈다리트 또는 1-알파-25 디하이드록시 비타민 D3인 스텐트 이식편.
  194. 제184항에 있어서, 생물학적 활성제가 TNFα 길항제 또는 TACE 억제제인 스텐트 이식편.
  195. 제194항에 있어서, TACE 억제제가 E-5531, AZD-4717, 글리코포스포펩티칼, UR-12715, 실로밀라스트, 인플릭시마브, 렌티난 또는 에타네르셉트인 스텐트 이식편.
  196. 제184항에 있어서, 생물학적 활성제가 IL-1, ICE 및 IRAK 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  197. 제196항에 있어서, 생물학적 활성제가 E-5090, CH-172, CH-490, AMG-719, 이구라티모드, AV94-88, 프랄나카산, 에소나리모드 또는 트라넥삼산인 스텐트 이식편.
  198. 제184항에 있어서, 생물학적 활성제가 케모카인 수용체 길항제인 스텐트 이식편.
  199. 제198항에 있어서, 케모카인 수용체 길항제가 ONO-4128, L-381, CT-112, AS-900004, SCH-C, ZK-811752, PD-172084, UK-427857, SB-380732, vMIP II, SB-265610, DPC-168, TAK-779, TAK-220 또는 KRH-1120인 스텐트 이식편.
  200. 제184항에 있어서, 생물학적 활성제가 소염제인 스텐트 이식편.
  201. 제200항에 있어서, 소염제가 덱사메타손, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손 및 이들의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  202. 제3항에 있어서, 분기된 스텐트 이식편.
  203. 제3항에 있어서, 튜브 이식편인 스텐트 이식편.
  204. 제3항에 있어서, 원통형인 스텐트 이식편.
  205. 제3항에 있어서, 자가-확장성인 스텐트 이식편.
  206. 제3항에 있어서, 풍선-확장성인 스텐트 이식편.
  207. 제3항에 있어서, 섬유증을 유도하는 제제를 방출하도록 적합화된 말단부를 포함하는 스텐트 이식편.
  208. 제3항에 있어서, 스텐트 이식편의 전체 본체가 섬유증을 유도하는 제제를 방출하도록 적합화된 스텐트 이식편.
  209. 제3항에 있어서, 멸균된 스텐트 이식편.
  210. 제3항에 있어서, 내강내 스텐트와 이식편을 포함하고, 당해 이식편이 확장시 스텐트 이식편의 강성도를 증진시키는 확장성 부분을 포함하는 스텐트 이식편.
  211. 제210항에 있어서, 확장성 부분이 공기팽창성인 스텐트 이식편.
  212. 제4항에 있어서, 실크가 피브로인을 포함하는 스텐트 이식편.
  213. 제4항에 있어서, 실크가 세리신을 포함하는 스텐트 이식편.
  214. 제4항에 있어서, 실크가 재조합 실크인 스텐트 이식편.
  215. 제4항에 있어서, 실크가 쓰레드 형태인 스텐트 이식편.
  216. 제4항에 있어서, 실크가 합사 형태인 스텐트 이식편.
  217. 제4항에 있어서, 실크가 쉬트의 형태인 스텐트 이식편.
  218. 제4항에 있어서, 실크가 분말의 형태인 스텐트 이식편.
  219. 제4항에 있어서, 실크가 아실화 실크인 스텐트 이식편.
  220. 제4항에 있어서, 실크를 이식편으로 제직함으로써 스텐트 이식편에 실크가 부착되는 스텐트 이식편.
  221. 제4항에 있어서, 실크가 접착제에 의해 스텐트 이식편에 부착되는 스텐트 이식편.
  222. 제4항에 있어서, 실크가 봉합사에 의해 스텐트 이식편에 부착되는 스텐트 이식편.
  223. 제4항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 외부에만 부착되는 스텐트 이식편.
  224. 제4항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 원위 영역에 부착되는 스텐트 이식편.
  225. 제4항에 있어서, 다수의 개별적 실크 합사가 스텐트 이식편에 부착되는 스텐트 이식편.
  226. 제4항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 스텐트 부분에 부착되는 스텐트 이식편.
  227. 제4항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 이식편 부분에 부착되는 스텐트 이식편.
  228. 제4항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 이식편상에 존재하는 스텐트 이식편.
  229. 제4항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포외 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 스텐트 이식편상에 존재하는 스텐트 이식편.
  230. 제4항에 있어서, 실크의 일부 또는 모두에, 스텐트 이식편이 숙주로 삽입시 분해됨으로써 실크와 숙주 간의 접촉을 지연시키는 피막을 추가로 포함하는 스텐트 이식편.
  231. 제230항에 있어서, 피막이 젤라틴, 분해성 폴리에스테르, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 폴리사카라이드, 지질, 지방산, 당 에스테르, 핵산 에스테르, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르 및 폴리비닐알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 스텐트 이식편.
  232. 제231항에 있어서, 분해성 폴리에스테르가 PLGA, PLA, MePEG-PLGA, PLGA-PEG-PLGA 및 이들의 공중합체 및 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  233. 제231항에 있어서, 셀룰로즈 유도체가 하이드록시프로필 셀룰로즈인 스텐트 이식편.
  234. 제231항에 있어서, 폴리사카라이드가 히알루론산, 덱스트란, 덱스트란 설페이트 및 키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  235. 제4항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편과 동물 조직 간에 섬유증을 유도하는 스텐트 이식편.
  236. 제4항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편과 동물 조직 간의 유착을 유도하는 스텐트 이식편.
  237. 제4항에 있어서, 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 증진된 섬유증 반응을 유도하는 생물학적 활성제를 추가로 포함하는 스텐트 이식편.
  238. 제237항에 있어서, 생물학적 활성제가 블레오마이신 또는 이의 유사체 또는 유도체인 스텐트 이식편.
  239. 제237항에 있어서, 생물학적 활성제가 활석 분말, 활석, 에탄올, 금속성 베릴륨 및 이의 산화물, 질산은, 구리, 실크, 실리카, 결정성 실리케이트 및 석영 분진으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  240. 제237항에 있어서, 생물학적 활성제가 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트), 폴리우레탄 및 아크릴산의 중합체 및 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  241. 제237항에 있어서, 생물학적 활성제가 비닐 클로라이드 또는 비닐 클로라이드의 중합체인 스텐트 이식편.
  242. 제237항에 있어서, 생물학적 활성제가 시아노아크릴레이트, 가교결합된 폴리(에틸렌 글리콜)-메틸화 콜라겐 및 이의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 접착제인 스텐트 이식편.
  243. 제237항에 있어서, 생물학적 활성제가 세포 부착 서열을 함유하는 단백질, 탄수화물 및 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  244. 제237항에 있어서, 생물학적 활성제가 염증성 사이토킨인 스텐트 이식편.
  245. 제244항에 있어서, 염증성 사이토킨이 TGFβ, PDGF, VEGF, aFGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, 성장 호르몬, EDGF, CTGF 및 펩타이드 및 비펩타이드 효능제, 이들의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  246. 제237항에 있어서, 생물학적 활성제가 세포외 매트릭스의 성분인 스텐트 이식편.
  247. 제246항에 있어서, 성분이 비트로넥틴, 피브로넥틴, 콘드로이틴 설페이트, 라미닌, 히알루론산, 엘라스틴, 피브린, 피브리노겐, 비트로넥틴, 기저막에서 발견되는 단백질, 피브로신 또는 콜라겐인 스텐트 이식편.
  248. 제237항에 있어서, 생물학적 활성제가 폴리리신, 키토산 및 N-카복시부틸키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  249. 제237항에 있어서, 생물학적 활성제가 면역 세포에 의해 생산된 인자인 스텐트 이식편.
  250. 제249항에 있어서, 인자가 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-4(IL-4), 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-8(IL-8), 인터류킨-6(IL-6) 및 펩타이드 및 비펩타이드 효능제, 이들의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  251. 제249항에 있어서, 인자가 과립구-단핵구 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 단핵구 화학주성 단백질, 히스타민 및 세포 부착 분자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  252. 제237항에 있어서, 생물학적 활성제가 RGD 잔기 서열을 함유하는 천연 및 합성 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  253. 제237항에 있어서, 생물학적 활성제가 골형성 단백질(BMP)인 스텐트 이식편.
  254. 제253항에 있어서, BMP가 BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 또는 BMP-7인 스텐트 이식편.
  255. 제237항에 있어서, 생물학적 활성제가 무기 및 유기 소형 음이온성 분자 자극제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  256. 제237항에 있어서, 생물학적 활성제가 세포 성장을 자극하는 단백질의 합성을 촉진할 수 있는 DNA 및 RNA 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  257. 제4항에 있어서, 세포 증식을 자극하는 증식제를 추가로 포함하는 스텐트 이식편.
  258. 제257항에 있어서, 증식제가 덱사메타손, 이소트레티노인, 17-β-에스트라디올, 디에틸스티베스테롤, 사이클로스포린 A, 모든-트랜스 레티노산(ATRA) 및 이들의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  259. 제4항에 있어서, 동맥류의 팽창을 억제 또는 방지하는 생물학적 활성제를 추가로 포함하는 스텐트 이식편.
  260. 제259항에 있어서, 생물학적 활성제가 카스파제 억제제인 스텐트 이식편.
  261. 제260항에 있어서, 카스파제 억제제가 VX-799인 스텐트 이식편.
  262. 제259항에 있어서, 생물학적 활성제가 MMP 억제제인 스텐트 이식편.
  263. 제262항에 있어서, MMP 억제제가 바티마스타트(BATIMASTAT) 또는 마리미스타트(MARIMISTAT)인 스텐트 이식편.
  264. 제259항에 있어서, 생물학적 활성제가 매트릭스 메탈로프로테이나제의 조직 억제제(TIMP)인 스텐트 이식편.
  265. 제259항에 있어서, 생물학적 활성제가 사이토킨 억제제인 스텐트 이식편.
  266. 제265항에 있어서, 사이토킨 억제제가 클로르프로마진, 마이코페놀산, 라파마이신 또는 1α-하이드록시 비타민 D3인 스텐트 이식편.
  267. 제259항에 있어서, 생물학적 활성제가 MCP-1 길항제인 스텐트 이식편.
  268. 제267항에 있어서, MCP-1 길항제가 니트로나프록센, 빈다리트 또는 1-알파-25 디하이드록시 비타민 D3인 스텐트 이식편.
  269. 제259항에 있어서, 생물학적 활성제가 TNFα 길항제 또는 TACE 억제제인 스텐트 이식편.
  270. 제269항에 있어서, TACE 억제제가 E-5531, AZD-4717, 글리코포스포펩티칼, UR-12715, 실로밀라스트, 인플릭시마브, 렌티난 또는 에타네르셉트인 스텐트 이식편.
  271. 제259항에 있어서, 생물학적 활성제가 IL-1, ICE 및 IRAK 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  272. 제271항에 있어서, 생물학적 활성제가 E-5090, CH-172, CH-490, AMG-719, 이구라티모드, AV94-88, 프랄나카산, 에소나리모드 또는 트라넥삼산인 스텐트 이식편.
  273. 제259항에 있어서, 생물학적 활성제가 케모카인 수용체 길항제인 스텐트 이식편.
  274. 제273항에 있어서, 케모카인 수용체 길항제가 ONO-4128, L-381, CT-112, AS-900004, SCH-C, ZK-811752, PD-172084, UK-427857, SB-380732, vMIP II, SB-265610, DPC-168, TAK-779, TAK-220 또는 KRH-1120인 스텐트 이식편.
  275. 제259항에 있어서, 생물학적 활성제가 소염제인 스텐트 이식편.
  276. 제175항에 있어서, 소염제가 덱사메타손, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손 및 이들의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  277. 제4항에 있어서, 분기된 스텐트 이식편.
  278. 제4항에 있어서, 튜브 이식편인 스텐트 이식편.
  279. 제4항에 있어서, 원통형인 스텐트 이식편.
  280. 제4항에 있어서, 자가-확장성인 스텐트 이식편.
  281. 제4항에 있어서, 풍선-확장성인 스텐트 이식편.
  282. 제4항에 있어서, 섬유증을 유도하는 제제를 방출하도록 적합화된 말단부를 포함하는 스텐트 이식편.
  283. 제4항에 있어서, 스텐트 이식편의 전체 본체가 섬유증을 유도하는 제제를 방출하도록 적합화된 스텐트 이식편.
  284. 제4항에 있어서, 멸균된 스텐트 이식편.
  285. 제4항에 있어서, 내강내 스텐트와 이식편을 포함하고, 당해 이식편이 확장시 스텐트 이식편의 강성도를 증진시키는 확장성 부분을 포함하는 스텐트 이식편.
  286. 제285항에 있어서, 확장성 부분이 공기팽창성인 스텐트 이식편.
  287. (a) 실크 및 스텐트 이식편을 제공하는 단계; 및
    (b) 실크를 스텐트 이식편에 부착시키는 단계를 포함하는, 스텐트 이식편의 성형 방법.
  288. 제287항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편과 동물 조직 간에 섬유증을 유도하는 방법.
  289. 제287항에 있어서, 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 증진된 섬유증 반응을 유도하는 생물학적 활성제를 스텐트 이식편과 배합함을 추가로 포함하는 방법.
  290. 제287항에 있어서, 실크가 천연 또는 재조합 누에 실크 또는 이의 유도체인 방법.
  291. 제287항에 있어서, 실크가 피브로인을 포함하는 방법.
  292. 제287항에 있어서, 실크가 세리신을 포함하는 방법.
  293. 제287항에 있어서, 실크가 재조합 실크인 방법.
  294. 제287항에 있어서, 실크가 천연 또는 재조합 거미 실크 또는 이의 유도체인 방법.
  295. 제287항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편과 동물 조직 간의 유착을 유도하는 방법.
  296. 제287항에 있어서, 실크를 이식편으로 제직함으로써 스텐트 이식편에 실크가 부착되는 방법.
  297. 제287항에 있어서, 실크가 접착제에 의해 스텐트 이식편에 부착되는 방법.
  298. 제287항에 있어서, 실크가 봉합사에 의해 스텐트 이식편에 부착되는 방법.
  299. 제287항에 있어서, 실크가 재조합 실크인 방법.
  300. 제287항에 있어서, 실크가 쓰레드의 형태인 방법.
  301. 제287항에 있어서, 실크가 합사 형태인 방법.
  302. 제287항에 있어서, 실크가 쉬트의 형태인 방법.
  303. 제287항에 있어서, 실크가 분말의 형태인 방법.
  304. 제287항에 있어서, 실크가 아실화 실크인 방법.
  305. 제287항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 외부에만 부착되는 방법.
  306. 제287항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 원위 영역에 부착되는 방법.
  307. 제287항에 있어서, 다수의 개별적 실크 합사가 스텐트 이식편에 부착되는 방법.
  308. 제287항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 스텐트 부분에 부착되는 방법.
  309. 제287항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 이식편 부분에 부착되는 방법.
  310. 제287항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 이식편상에 존재하는 방법.
  311. 제287항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포외 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 이식편상에 존재하는 방법.
  312. 제287항에 있어서, 스텐트 이식편이 실크의 일부 또는 모두에, 스텐트 이식편이 숙주로 삽입시 분해됨으로써 실크와 숙주 간의 접촉을 지연시키는 피막을 추가로 포함하는 방법.
  313. 제312항에 있어서, 피막이 젤라틴, 분해성 폴리에스테르, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 폴리사카라이드, 지질, 지방산, 당 에스테르, 핵산 에스테르, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르 및 폴리비닐알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질을 포함하는 방법.
  314. 제313항에 있어서, 분해성 폴리에스테르가 PLGA, PLA, MePEG-PLGA, PLGA-PEG-PLGA 및 이들의 공중합체 및 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  315. 제313항에 있어서, 셀룰로즈 유도체가 하이드록시프로필 셀룰로즈인 방법.
  316. 제313항에 있어서, 폴리사카라이드가 히알루론산, 덱스트란, 덱스트란 설페이트 및 키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  317. 제287항에 있어서, 스텐트 이식편이 분기된 방법.
  318. 제287항에 있어서, 스텐트 이식편이 튜브 이식편인 방법.
  319. 제287항에 있어서, 스텐트 이식편이 원통형인 방법.
  320. 제287항에 있어서, 스텐트 이식편이 자가-확장성인 방법.
  321. 제287항에 있어서, 스텐트 이식편이 풍선-확장성인 방법.
  322. 제287항에 있어서, 스텐트 이식편이 섬유증을 유도하는 제제를 방출하도록 적합화된 말단부를 포함하는 방법.
  323. 제287항에 있어서, 스텐트 이식편의 전체 본체가 유착을 유도하는 제제를 방출하도록 적합화된 방법.
  324. 제288항에 있어서, 실크가 피브로인을 포함하는 방법.
  325. 제288항에 있어서, 실크가 세리신을 포함하는 방법.
  326. 제288항에 있어서, 실크가 재조합 실크인 방법.
  327. 제288항에 있어서, 실크가 천연 또는 재조합 거미 실크 또는 이의 유도체인 방법.
  328. 제288항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편과 동물 조직 간의 유착을 유도하는 방법.
  329. 제288항에 있어서, 실크를 이식편으로 제직함으로써 스텐트 이식편에 실크가 부착되는 방법.
  330. 제288항에 있어서, 실크가 접착제에 의해 스텐트 이식편에 부착되는 방법.
  331. 제288항에 있어서, 실크가 봉합사에 의해 스텐트 이식편에 부착되는 방법.
  332. 제288항에 있어서, 실크가 재조합 실크인 방법.
  333. 제288항에 있어서, 실크가 쓰레드의 형태인 방법.
  334. 제288항에 있어서, 실크가 합사 형태인 방법.
  335. 제288항에 있어서, 실크가 쉬트의 형태인 방법.
  336. 제288항에 있어서, 실크가 분말의 형태인 방법.
  337. 제288항에 있어서, 실크가 아실화 실크인 방법.
  338. 제288항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 외부에만 부착되는 방법.
  339. 제288항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 원위 영역에 부착되는 방법.
  340. 제288항에 있어서, 다수의 개별적 실크 합사가 스텐트 이식편에 부착되는 방법.
  341. 제288항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 스텐트 부분에 부착되는 방법.
  342. 제288항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 이식편 부분에 부착되는 방법.
  343. 제288항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 스텐트 이식편에 첨가되는 방법.
  344. 제288항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포외 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 스텐트 이식편에 첨가되는 방법.
  345. 제288항에 있어서, 스텐트 이식편이 숙주로 삽입시 분해됨으로써 실크와 숙주 간의 접촉을 지연시키는 피막을 실크의 일부 또는 모두에 위치시킴을 추가로 포함하는 방법.
  346. 제345항에 있어서, 피막이 젤라틴, 분해성 폴리에스테르, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 폴리사카라이드, 지질, 지방산, 당 에스테르, 핵산 에스테르, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르 및 폴리비닐알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질을 포함하는 방법.
  347. 제346항에 있어서, 분해성 폴리에스테르가 PLGA, PLA, MePEG-PLGA, PLGA-PEG-PLGA 및 이들의 공중합체 및 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  348. 제346항에 있어서, 셀룰로즈 유도체가 하이드록시프로필 셀룰로즈인 방법.
  349. 제346항에 있어서, 폴리사카라이드가 히알루론산, 덱스트란, 덱스트란 설페이트 및 키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  350. 제288항에 있어서, 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 증진된 섬유증 반응을 유도하는 생물학적 활성제를 스텐트 이식편과 배합함을 추가로 포함하는 방법.
  351. 제350항에 있어서, 생물학적 활성제가 스텐트 이식편으로부터 방출되는 방법.
  352. 제288항에 있어서, 스텐트 이식편이 분기된 방법.
  353. 제288항에 있어서, 스텐트 이식편이 튜브 이식편인 방법.
  354. 제288항에 있어서, 스텐트 이식편이 원통형인 방법.
  355. 제288항에 있어서, 스텐트 이식편이 자가-확장성인 방법.
  356. 제288항에 있어서, 스텐트 이식편이 풍선-확장성인 방법.
  357. 제288항에 있어서, 유착을 유도하는 제제를 방출하도록 적합화된 말단부를 포함하는 방법.
  358. 제288항에 있어서, 스텐트 이식편의 전체 본체가 유착을 유도하는 제제를 방출하도록 적합화된 방법.
  359. 제289항에 있어서, 실크가 피브로인을 포함하는 방법.
  360. 제289항에 있어서, 실크가 세리신을 포함하는 방법.
  361. 제289항에 있어서, 실크가 재조합 실크인 방법.
  362. 제289항에 있어서, 실크가 천연 또는 재조합 거미 실크 또는 이의 유도체인 방법.
  363. 제289항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편과 동물 조직 간의 유착을 유도하는 방법.
  364. 제289항에 있어서, 실크를 이식편으로 제직함으로써 스텐트 이식편에 실크가 부착되는 방법.
  365. 제289항에 있어서, 실크가 접착제에 의해 스텐트 이식편에 부착되는 방법.
  366. 제289항에 있어서, 실크가 봉합사에 의해 스텐트 이식편에 부착되는 방법.
  367. 제289항에 있어서, 실크가 재조합 실크인 방법.
  368. 제289항에 있어서, 실크가 쓰레드의 형태인 방법.
  369. 제289항에 있어서, 실크가 합사 형태인 방법.
  370. 제289항에 있어서, 실크가 쉬트의 형태인 방법.
  371. 제289항에 있어서, 실크가 분말의 형태인 방법.
  372. 제289항에 있어서, 실크가 아실화 실크인 방법.
  373. 제289항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 외부에만 부착되는 방법.
  374. 제289항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 원위 영역에 부착되는 방법.
  375. 제289항에 있어서, 다수의 개별적 실크 합사가 스텐트 이식편에 부착되는 방법.
  376. 제289항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 스텐트 부분에 부착되는 방법.
  377. 제289항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 이식편 부분에 부착되는 방법.
  378. 제289항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 스텐트 이식편에 첨가되는 방법.
  379. 제289항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포외 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 스텐트 이식편에 첨가되는 방법.
  380. 제289항에 있어서, 생물학적 활성제가 스텐트 이식편으로부터 방출되는 방법.
  381. 제289항에 있어서, 스텐트 이식편이 숙주로 삽입시 분해됨으로써 실크와 숙주 간의 접촉을 지연시키는 피막을 실크의 일부 또는 모두에 위치시킴을 추가로 포함하는 방법.
  382. 제381항에 있어서, 피막이 젤라틴, 분해성 폴리에스테르, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 폴리사카라이드, 지질, 지방산, 당 에스테르, 핵산 에스테르, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르 및 폴리비닐알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질을 포함하는 방법.
  383. 제382항에 있어서, 분해성 폴리에스테르가 PLGA, PLA, MePEG-PLGA, PLGA-PEG-PLGA 및 이들의 공중합체 및 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  384. 제382항에 있어서, 셀룰로즈 유도체가 하이드록시프로필 셀룰로즈인 방법.
  385. 제382항에 있어서, 폴리사카라이드가 히알루론산, 덱스트란, 덱스트란 설페이트 및 키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  386. 제289항에 있어서, 스텐트 이식편이 분기된 방법.
  387. 제289항에 있어서, 스텐트 이식편이 튜브 이식편인 방법.
  388. 제289항에 있어서, 스텐트 이식편이 원통형인 방법.
  389. 제289항에 있어서, 스텐트 이식편이 자가-확장성인 방법.
  390. 제289항에 있어서, 스텐트 이식편이 풍선-확장성인 방법.
  391. 제289항에 있어서, 스텐트 이식편이 유착을 유도하는 제제를 방출하도록 적합화된 말단부를 포함하는 방법.
  392. 제289항에 있어서, 스텐트 이식편의 전체 본체가 유착을 유도하는 제제를 방출하도록 적합화된 방법.
  393. 제290항에 있어서, 실크가 피브로인을 포함하는 방법.
  394. 제290항에 있어서, 실크가 세리신을 포함하는 방법.
  395. 제290항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편과 동물 조직 간의 유착을 유도하는 방법.
  396. 제290항에 있어서, 실크를 이식편으로 제직함으로써 스텐트 이식편에 실크가 부착되는 방법.
  397. 제290항에 있어서, 실크가 접착제에 의해 스텐트 이식편에 부착되는 방법.
  398. 제290항에 있어서, 실크가 봉합사에 의해 스텐트 이식편에 부착되는 방법.
  399. 제290항에 있어서, 실크가 쓰레드의 형태인 방법.
  400. 제290항에 있어서, 실크가 합사 형태인 방법.
  401. 제290항에 있어서, 실크가 쉬트의 형태인 방법.
  402. 제290항에 있어서, 실크가 분말의 형태인 방법.
  403. 제290항에 있어서, 실크가 아실화 실크인 방법.
  404. 제290항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 외부에만 부착되는 방법.
  405. 제290항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 원위 영역에 부착되는 방법.
  406. 제290항에 있어서, 다수의 개별적 실크 합사가 스텐트 이식편에 부착되는 방법.
  407. 제290항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 스텐트 부분에 부착되는 방법.
  408. 제290항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편의 이식편 부분에 부착되는 방법.
  409. 제290항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 스텐트 이식편에 첨가되는 방법.
  410. 제290항에 있어서, 실크가 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 스텐트 이식편과 스텐트 이식편에 인접한 조직 간의 세포외 매트릭스 침착인 생물학적 반응을 유도하기에 유효한 양으로 스텐트 이식편에 첨가되는 방법.
  411. 제290항에 있어서, 스텐트 이식편이 삽입되어진 숙주에서 증진된 섬유증 반응을 유도하는 생물학적 활성제를 스텐트 이식편과 배합함을 추가로 포함하는 방법.
  412. 제411항에 있어서, 생물학적 활성제가 스텐트 이식편으로부터 방출되는 방법.
  413. 제290항에 있어서, 스텐트 이식편이 숙주로 삽입시 분해됨으로써 실크와 숙주 간의 접촉을 지연시키는 피막을 실크의 일부 또는 모두에 위치시킴을 추가로 포함하는 방법.
  414. 제413항에 있어서, 피막이 젤라틴, 분해성 폴리에스테르, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 폴리사카라이드, 지질, 지방산, 당 에스테르, 핵산 에스테르, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르 및 폴리비닐알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질을 포함하는 방법.
  415. 제414항에 있어서, 분해성 폴리에스테르가 PLGA, PLA, MePEG-PLGA, PLGA-PEG-PLGA 및 이들의 공중합체 및 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  416. 제414항에 있어서, 셀룰로즈 유도체가 하이드록시프로필 셀룰로즈인 방법.
  417. 제414항에 있어서, 폴리사카라이드가 히알루론산, 덱스트란, 덱스트란 설페이트 및 키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  418. 제290항에 있어서, 스텐트 이식편이 분기된 방법.
  419. 제290항에 있어서, 스텐트 이식편이 튜브 이식편인 방법.
  420. 제290항에 있어서, 스텐트 이식편이 원통형인 방법.
  421. 제290항에 있어서, 스텐트 이식편이 자가-확장성인 방법.
  422. 제290항에 있어서, 스텐트 이식편이 풍선-확장성인 방법.
  423. 제290항에 있어서, 스텐트 이식편이 유착을 유도하는 제제를 방출하도록 적합화된 말단부를 포함하는 방법.
  424. 제290항에 있어서, 스텐트 이식편의 전체 본체가 유착을 유도하는 제제를 방출하도록 적합화된 방법.
  425. 제287항에 있어서, 이식편이 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리우레탄, 탄화수소 또는 불화탄소로부터 제조되는 방법.
  426. 제1항 내지 제286항 중의 어느 한 항에 따른 스텐트 이식편을 동맥류 환자에게 전달함을 포함하는, 동맥류 환자의 치료 방법.
  427. 제426항에 있어서, 동맥류가 복부 대동맥류인 방법.
  428. 제426항에 있어서, 동맥류가 흉부 대동맥류인 방법.
  429. 제426항에 있어서, 동맥류가 장골 대동맥류인 방법.
  430. 제426항에 있어서, 스텐트 이식편이 제압된 형태로 환자에게 전달되고 제압 장치가 이완된 후에 적소로 자가-확장되는 방법.
  431. 제426항에 있어서, 스텐트 이식편이 풍선 카테터에 의해 환자에게 전달되는 방법.
  432. 제1항 내지 제286항 중의 어느 한 항에 따르는 스텐트 이식편을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하여 혈관 내용물이 혈관의 질환에 걸린 부분을 바이패싱(bypassing)하도록 함을 포함하는, 혈관 내부 질환의 바이패싱 방법.
  433. 제432항에 있어서, 스텐트 이식편이 제압된 형태로 환자에게 전달되고 제압 장치가 이완된 후에 적소로 자가-확장되는 방법.
  434. 제432항에 있어서, 스텐트 이식편이 풍선 카테터에 의해 환자에게 전달되는 방법.
  435. 제1항 내지 제286항 중의 어느 한 항에 따르는 스텐트 이식편을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하여 동맥과 정맥 간에 통로를 생성시킴을 포함하는, 동맥과 정맥 간에 소통로(communication)를 생성시키는 방법.
  436. 제435항에 있어서, 스텐트 이식편이 제압된 형태로 환자에게 전달되고 제압 장치가 이완된 후에 적소로 자가-확장되는 방법.
  437. 제435항에 있어서, 스텐트 이식편이 풍선 카테터에 의해 환자에게 전달되는 방법.
  438. 제1항 내지 제286항 중의 어느 한 항에 따르는 스텐트 이식편을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하여 제1 정맥과 제2 정맥 사이에 통로를 생성시킴을 포함하는, 제1 정맥과 제2 정맥 간의 소통로를 생성시키는 방법.
  439. 제438항에 있어서, 스텐트 이식편이 제압된 형태로 환자에게 전달되고 제압 장치가 이완된 후에 적소로 자가-확장되는 방법.
  440. 제438항에 있어서, 스텐트 이식편이 풍선 카테터에 의해 환자에게 전달되는 방법.
  441. 제1항 내지 제286항 중의 어느 한 항에 따르는 스텐트 이식편을 환자에게 전달함을 포함하여, 환자에서 스텐트 이식편 전달과 관련된 이식편 주위 누출을 감소시키는 방법.
  442. 제441항에 있어서, 스텐트 이식편이 제압된 형태로 환자에게 전달되고 제압 장치가 이완된 후에 적소로 자가-확장되는 방법.
  443. 제441항에 있어서, 스텐트 이식편이 풍선 카테터에 의해 환자에게 전달되는 방법.
  444. 제1항 내지 제286항 중의 어느 한 항에 따르는 스텐트 이식편을 이를 필요로 하는 환자에게 삽입함을 포함하여, 환자에서 스텐트 이식편을 유착시키는 방법.
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