ES2709120T3

ES2709120T3 - Composiciones y métodos para tratar la púrpura

Info

Publication number: ES2709120T3
Application number: ES14170999T
Authority: ES
Inventors: Stuart D Shanler; Andrew Ondo
Original assignee: Aclaris Therapeutics Inc
Current assignee: Aclaris Therapeutics Inc
Priority date: 2007-11-16
Filing date: 2008-11-17
Publication date: 2019-04-15
Anticipated expiration: 2028-11-17
Also published as: PL2818184T3; AU2008322411B2; MX2010005331A; US9265761B2; KR20100098633A; AU2008322411A1; US8673953B2; US8114898B2; JP2011503209A; US20090130027A1; EP2818184A1; EP2207424B1; SI2818184T1; EP2818184B1; EP2207424A1; US20140161749A1; US20150018358A1; IL205704A0; HUE042931T2; CN101896204B

Abstract

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de receptor adrenérgico alfa o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de la púrpura en un sujeto, en donde la púrpura se selecciona de púrpura solar, púrpura actínica, púrpura senil, púrpura de Bateman, púrpura inducida por láser, púrpura causada por traumatismo físico, púrpura causada por traumatismo en la piel, vasculatura cutánea y/o tejidos circundantes, púrpura causada por un procedimiento médico, púrpura causada por un procedimiento quirúrgico, y sus combinaciones.

Description

DESCRIPCION

Composiciones y metodos para tratar la purpura

A. Antecedentes

1. Campo de la invencion: No es aplica

2. Descripcion de latecnica relacionada: No se aplica

B. Breve compendio de la invencion

De acuerdo con un primer aspecto de la invencion, se proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz contra un receptor adrenergico alfa o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de la purpura segun la reivindicacion 1. Las realizaciones descritas en la presente memoria se dirigen al uso de un agonista adrenergico a para el tratamiento de la extravasacion vascular en la piel y en particular para las secuelas que se manifiestan como petequias, purpura o equimosis cutanea. El agonista adrenergico a se puede seleccionar de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones. El agonista adrenergico a se puede administrar a un paciente que lo necesite en una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del agonista adrenergico a, tal como una composicion para administracion topica.

Realizaciones adicionales se dirigen al tratamiento de la purpura en un sujeto que puede comprender administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista adrenergico a a dicho sujeto, en donde se trata la purpura. En algunas realizaciones, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones. En algunas realizaciones, el agonista adrenergico a se puede administrar a un paciente que lo necesite en una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del agonista adrenergico a. En algunas realizaciones, la composicion puede ser adecuada para administracion topica o administracion local.

Realizaciones adicionales de la presente invencion se dirigen a la inhibicion de la purpura en un sujeto que se somete a un procedimiento quirurgico, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista adrenergico a a dicho sujeto antes de, durante o despues del procedimiento quirurgico, en donde se inhibe o disminuye la extension o cantidad de la purpura generada despues del procedimiento quirurgico. En algunas realizaciones, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones. En algunas realizaciones, el agonista adrenergico a se puede administrar a un paciente en una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del agonista adrenergico a. En algunas realizaciones, la composicion puede ser adecuada para administracion topica o administracion local.

C. Descripcion de los dibujos: No se aplica

D. Descripcion detallada

La terminologfa usada en la descripcion es solo con el fin de describir las versiones o realizaciones particulares, y no se pretende que limite el alcance de la presente invencion, que estara limitada solo por las reivindicaciones adjuntas. Salvo que se defina de otra forma, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en la presente memoria tienen los mismos significados que entiende habitualmente el experto en la tecnica. Aunque se puede usar cualquier metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria en la practica o ensayo de realizaciones de la presente invencion, ahora se describen los metodos, dispositivos y materiales preferidos. Nada en la presente memoria debe considerarse como una admision de que la invencion no tiene derecho a preceder dicha descripcion en virtud de la invencion previa.

Isomeros opticos - Diastereoisomeros - Isomeros geometricos - Tautomeros. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener un centro asimetrico y por lo tanto pueden existir como enantiomeros. Donde los compuestos segun la invencion tienen dos o mas centros asimetricos, pueden existir ademas como diastereoisomeros. La presente invencion incluye todos dichos posibles estereoisomeros como enantiomeros resueltos sustancialmente puros, sus mezclas racemicas, asf como mezclas de diastereoisomeros. Las formulas se muestran sin una estereoqmmica definitiva en ciertas posiciones. La presente invencion incluye todos los estereoisomeros de dichas formulas y sus sales farmaceuticamente aceptables. Las parejas de enantiomeros diastereoisomericas se pueden separar, por ejemplo, por cristalizacion fraccionada en un disolvente adecuado, y la pareja de enantiomeros asf obtenida se puede separar en los estereoisomeros individuales por medios convencionales, por ejemplo, mediante el uso de un acido o base opticamente activo como un agente de resolucion o en una columna de HPLC quiral. Ademas, cualquier enantiomero o diastereoisomero de un compuesto de la formula general se puede obtener por smtesis estereoespedfica usando materiales o reactivos de partida opticamente puros de configuracion conocida.

Debe indicarse tambien que, como se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen la referencia plural salvo que el contexto dicte claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a una "celula" es una referencia a una o mas celulas y sus equivalentes conocidos por los expertos en la tecnica, etc.

Como se usa en la presente memoria, el termino "aproximadamente" significa mas o menos 10% del valor numerico del numero con el que se esta usando. Por lo tanto, aproximadamente 50% significa en el intervalo de 45%-55%.

"Administrar" cuando se usa junto con un producto terapeutico significa administrar un producto terapeutico directamente en o sobre un tejido objetivo o administrar un producto terapeutico a un paciente, de modo que el producto terapeutico tenga un impacto positivo en el tejido al que se dirige. Por lo tanto, como se usa en la presente memoria, el termino "administrar", cuando se usa junto con un agonista de receptor adrenergico ai o a²o sus composiciones, puede incluir, pero no se limita a proporcionar un agonista de receptor adrenergico ai o a²o su composicion en o sobre el tejido objetivo; o proporcionar un agonista de receptor adrenergico ai o a²o su composicion sistemicamente a un paciente, p. ej., por inyeccion intravenosa de modo que el producto terapeutico llegue al tejido objetivo. Administrar un agonista de receptor adrenergico ai o ⁰²o su composicion se puede llevar a cabo por administracion local, tal como inyeccion directamente en o alrededor del sitio de la purpura, administracion topica, o por cualquier metodo en combinacion con otras tecnicas conocidas.

El termino "mejora" se usa para comunicar que la presente invencion cambia bien el aspecto, forma, caractensticas y/o atributos ffsicos del tejido al que se le esta proporcionando, aplicando o administrando. El cambio en la forma se puede demostrar por cualquiera de los siguientes, solos o en combinacion: aspecto de la piel mejorado; disminucion de la extravasacion vascular en la piel; disminucion de petequias, purpura o equimosis cutanea; disminucion de la pigmentacion; y aceleracion de la resolucion de las lesiones de la piel purpuricas/hemorragicas.

El termino "inhibir" incluye la administracion de un compuesto de la presente invencion para prevenir el inicio de los smtomas, aliviar los smtomas o eliminar la enfermedad, afeccion o trastorno.

El termino "paciente" y "sujeto" son intercambiables y se puede considerar que significan cualquier organismo vivo que se pueda tratar con los compuestos de la presente invencion. Como tal, los terminos pueden incluir, pero no se limitan a cualquier animal, mamffero, primate o ser humano, y preferiblemente ser humano.

La expresion "composicion farmaceutica" significara una composicion que comprende al menos un principio activo, de modo que la composicion se puede llevar a la investigacion para un resultado eficaz espedfico en un marnffero (por ejemplo, sin limitacion, un ser humano). Los expertos en la tecnica entenderan y apreciaran las tecnicas adecuadas para determinar si un principio activo tiene un resultado eficaz deseado basado en las necesidades del experto.

Por "farmaceuticamente aceptable", se entiende que el vehmulo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no ser perjudicial para el receptor del mismo.

"Sal farmaceuticamente aceptable" se entiende que indica las sales que, basado en el buen criterio medico, son adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares, y son acordes con una relacion beneficio/riesgo razonable. Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sciences, Vol 6. 1-19, describen sales farmaceuticamente aceptables en detalle.

Para los fines de esta invencion, una "sal" como se usa en la presente memoria es cualquier sal de adicion de acido, preferiblemente una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, que incluye, pero no se limita a sales de acido halogenico tales como, por ejemplo, sal de acido bromhudrico, clorhfdrico, fluorhfdrico y yodfdrico; una sal de acido inorganico tal como, por ejemplo, sal de acido mtrico, perclorico, sulfurico y fosforico; una sal de acido organico tal como, por ejemplo, sales de acido sulfonico (metanosulfonico, trifluorometanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico o p-toluenosulfonico), acetico, malico, fumarico, succmico, cftrico, benzoico, gluconico, lactico, mandelico, mucico, pamoico, pantotenico, oxalico y maleico; y una sal de aminoacido tal como sal de acido aspartico o glutamico. La sal de adicion de acido puede ser una sal de adicion de mono o diacido, tal como una sal de acido di-hidrohalogenico, disulfurico, difosforico o diorganico.

Salvo que se indique otra cosa, el termino "piel" significa el tegumento externo o cubierta del cuerpo, que consiste en la dermis y la epidermis y que descansa sobre el tejido subcutaneo.

Como se usa en la presente memoria, el termino "terapeutico" significa un agente usado para tratar, combatir, mejorar, prevenir o aliviar una afeccion o enfermedad no deseada de un paciente. En parte, las realizaciones de la presente invencion se dirigen al tratamiento de la purpura o la disminucion de la extravasacion vascular.

Una "cantidad terapeuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de una composicion es una cantidad predeterminada calculada para lograr el efecto deseado, es decir, disminuir, bloquear o invertir la purpura. La actividad contemplada por los presentes metodos incluye tanto tratamiento medico terapeutico como/o profilactico, segun sea adecuado. Como se usa en la presente memoria, "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que produce una respuesta biologica o medica en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano, que esta buscando el investigador, veterinario, medico u otro especialista clmico, que incluye uno o mas de los siguientes, como se especifica en la metodologfa particular: (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afeccion o trastorno pero que todavfa no experimenta o presenta la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad, (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o presentando la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patologfa y/o sintomatologfa), y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o presentando la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, reducir la gravedad de la patologfa y/o sintomatologfa). La dosis espedfica de un compuesto administrado segun esta invencion para obtener efectos terapeuticos y/o profilacticos estara determinada, por supuesto, por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la via de administracion y la afeccion que se trata. Los compuestos son eficaces a lo largo de un intervalo de dosis amplio y, por ejemplo, las dosis normalmente estaran dentro del intervalo de aproximadamente 0,0025% a aproximadamente 5%, mas habitualmente en el intervalo de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 2%, mas habitualmente en el intervalo de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 1%, y mas habitualmente en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,5% en peso. Sin embargo, se entendera que la cantidad eficaz administrada la determinara el medico a la luz de las circunstancias relevantes que incluyen la afeccion que se va a tratar, la eleccion del compuesto que se va a administrar, y la eleccion de la via de administracion, y por lo tanto no se pretende que los intervalos de dosis anteriores limiten el alcance de la invencion de ninguna forma. Una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de esta invencion tfpicamente es una cantidad tal que cuando se administra en una composicion con excipiente fisiologicamente tolerable, es suficiente para lograr una concentracion sistemica o concentracion local eficaz en el tejido.

Los terminos "trata", "tratado" o "tratar" como se usan en la presente memoria se refieren tanto a tratamiento terapeutico como a medidas profilacticas o preventivas, en donde el objetivo es prevenir o ralentizar (reducir) una afeccion, trastorno o enfermedad fisiologica indeseable, u obtener resultados clmicos beneficiosos o deseables. Para los fines de la invencion, resultados clmicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limita a aliviar los smtomas; disminuir la extension de la afeccion, trastorno o enfermedad; estabilizar (es decir, no empeorar) el estado de la afeccion, trastorno o enfermedad; retrasar el inicio o ralentizar el avance de la afeccion, trastorno o enfermedad; mejorar el estado de la afeccion, trastorno o enfermedad; y remitir (sea de forma parcial o total), sea detectable o indetectable, o potenciar o mejorar la afeccion, trastorno o enfermedad. El tratamiento incluye producir una respuesta clmicamente significativa sin niveles excesivos de efectos secundarios.

Hablando en general, el termino "tejido" se refiere a cualquier agregacion de celulas especializadas de forma similar que estan unidas en la realizacion de una funcion particular.

Como se usa en la presente memoria, "agonista adrenergico a" se refiere a un agonista adrenergico a, un profarmaco, congenere o su sal farmaceuticamente aceptable y se puede seleccionar de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico a-i/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones. Un agonista adrenergico a se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina, brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, a-metildopa, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina, fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metamfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina y tizanidina. El agonista de receptor adrenergico ai selectivo se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina y amidefrina. El agonista del receptor adrenergico a²selectivo se puede seleccionar de brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina y a-metildopa. El agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo se puede seleccionar de epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina y mefentermina. Los agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²se pueden seleccionar de fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina y tizanidina.

Las realizaciones de la presente invencion se dirigen al uso de un agonista adrenergico a, o su sal farmaceuticamente aceptable, para el tratamiento de la extravasacion vascular en la piel y en particular para las secuelas que se manifiestan como petequias, purpura o equimosis cutanea. En algunas realizaciones, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y una de sus combinaciones. Preferiblemente el agonista adrenergico a se administra a un paciente en una composicion, preferiblemente para administracion topica o local a un paciente que lo necesite. En realizaciones de la presente invencion, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina, brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, a-metildopa, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina, fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones. El agonista de receptor adrenergico ai selectivo se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina y amidefrina. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico ai es preferiblemente oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina e hidrocloruro de fenilefrina. El agonista de receptor adrenergico a²selectivo se puede seleccionar de brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina y a-metildopa. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico a²es preferiblemente brimonidina. El agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo se puede seleccionar de epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina y mefentermina. Los agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²se pueden seleccionar de fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina y tizanidina.

Realizaciones de la presente invencion se dirigen hacia el uso de una composicion compuesta de un agonista adrenergico a, el cual se puede seleccionar de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y una de sus combinaciones, en un vefuculo farmaceuticamente aceptable con el fin de tratar y mejorar el aspecto cosmetico de estas lesiones hemorragicas. En realizaciones de la presente invencion, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina, brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, a-metildopa, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina, fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones. El agonista de receptor adrenergico ai selectivo se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina y amidefrina. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico ai es preferiblemente oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina e hidrocloruro de fenilefrina. El agonista de receptor adrenergico a²selectivo se puede seleccionar de brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina y a-metildopa. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico a²es preferiblemente brimonidina. El agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo se puede seleccionar de epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina y mefentermina. Los agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²se pueden seleccionar de fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina y tizanidina.

Como se usa en la presente memoria, el termino "purpura" se refiere a cualquier acumulacion de sangre en la piel debida a extravasacion vascular, independientemente del tamano o causa. Como se usa en la presente memoria, "purpura" se refiere a afecciones medicas denominadas normalmente "petequias" (manchas puntiformes), "equimosis" (parches maculares mas grandes (planos)) y "purpura" (manchas mas grandes).

La purpura, en general, es hemorragia de sangre fuera de los espacios vasculares y en los tejidos de alrededor de la piel o membranas mucosas. Esta hemorragia produce una recoleccion de sangre en la dermis de la piel que inicialmente es visible como decoloracion purpura/rojo oscuro que cambia de color cuando se descompone y es reabsorbida.

En particular, la purpura se puede caracterizar como plana (macular o no palpable) o elevada (palpable o papular). La definicion de subtipos purpuricos maculares incluye: petequias - definidas como purpura pequena (menos de 4 milfmetros (mm) de diametro, purpura - definida como mayores de 4 mm y menores de i cm (centimetro) de diametro y equimosis - definida como mayor de i cm de diametro. Las divisiones por tamanos no son absolutas pero son reglas generales utiles, y a menudo hay un intervalo en el tamano de las purpuras clmicas en cualquier afeccion espedfica.

Un cardenal, llamado tambien una contusion o equimosis, es una lesion del tejido biologico en el que los capilares son danados, permitiendo que la sangre penetre en el tejido de alrededor. El cardenal normalmente es causado por un impacto contundente y su probabilidad y gravedad aumentan a medida que se envejece debido al adelgazamiento y perdida de elasticidad de la piel.

Sin querer estar limitados por la teona, se cree que en virtud del hecho de que estos compuestos producen vasoconstriccion local y una derivacion de la sangre de vuelta a vasos mas profundos debido a su actividad en los receptores adrenergicos a vasculares, su uso puede disminuir la acumulacion de sangre (y hemosiderina, que es responsable de un color marron oscuro de larga duracion) en la piel, lo que resulta en una mejora cosmetica en estas afecciones.

Clasificados inicialmente como receptores de subtipo a o p basado en la localizacion anatomica y consideraciones funcionales, en anos recientes y con las tecnicas de genetica molecular mas nuevas, se ha sustituido el modelo sencillo de dos receptores adrenergicos (receptores adrenergicos) que median la respuesta vascular a las catecolaminas. El concepto de receptores a "genericos", responsables principalmente de las funciones "excitatorias" tales como la vasoconstriccion, contraccion uterina y uretral y receptores p "genericos", responsables principalmente de las funciones "inhibidoras" tales como la vasodilatacion, broncodilatacion, relajacion uterina y uretral (aunque en especial inotropicos para el corazon) se ha refinado mas y se han elucidado subtipos, localizaciones y funciones de receptores espedficos. El modelo actual es el de una familia compleja de receptores estructuralmente relacionados que consiste en al menos seis subtipos de receptores a (aiA (aia/c), a-m, aiD, a²A (a²A/D), a²B, a²c) y al menos tres subtipos de receptores p (pi, p², p³), con variantes conformacionales adicionales tales como aiL y p⁴que llevan el numero total de conformaciones de receptores adrenergicos funcionales a al menos i i .

Estos receptores adrenergicos son todos miembros de la superfamilia de protemas de receptores acoplados a la protema G (GPCR) y modulan sus efectos por un sistema de segundo mensajero de 7 protemas transmembranales. Sin embargo, sus efectos locales y sistemicos finales son un gran numero, como se ha indicado antes, que incluyen propiedades vasoactivas que van desde la vasoconstriccion a la vasodilatacion y ocurren por una amplia variedad de mecanismos intracelulares, que estan gobernados por la concentracion de subtipos de receptores locales, distribucion relativa de subtipos de receptores portodo el cuerpo, caractensticas de union al ligando y otros factores (p. ej., temperatura local, hipoxia). Elegantes estudios in vitro, in vivo y ex vivo en una variedad de tejidos y especies vasculares ponen de manifiesto que la contraccion de musculo liso vascular periferico es mediada principalmente por subtipos de receptores aiA y aiD, aunque esto vana algo en diferentes regiones vasculares. Los estudios del receptor a²sugieren que los efectos de a²A/D y a²B tambien son importantes, en particular en el lado arterial, y que los efectos de a²A/D y a²c son importantes en el lado venular, aunque tambien se han descrito variaciones basadas en el modelo experimental usado. Sin embargo, las respuestas fisiologicas y clmicas reales a la estimulacion o inhibicion de estos receptores de forma selectiva son diffciles de predecir.

Aunque inicialmente se considero que modulaban sus efectos puramente por sus propiedades vasoconstrictoras, en anos recientes se ha demostrado que varios de los vasoconstrictores a tambien presentan propiedades antiinflamatorias significativas. En infecciones del tracto respiratorio superior, la oximetazolina y xilometazolina han mostrado inhibir la fagocitosis neutrofila y el estallido oxidativo, dando como resultado una disminucion de la muerte microbiana, menor generacion de citoquinas proinflamatorias y menor inflamacion. Recientemente tambien se ha mostrado que la oximetazolina tambien tiene efectos significativos en la cascada del acido araquidonico, inhibiendo fuertemente la actividad de la 5-lipooxigenasa y disminuyendo asf la smtesis del leucotrieno B⁴altamente proinflamatorio. Una potencial funcion clmica para la oximetazolina, u otros agentes de esta clase, como inhibidores de la inflamacion y reacciones dependientes del estres oxidativo en las afecciones de piel inflamatorias y/o infecciosas es interesante, pero todavfa no se ha investigado.

Se describen ademas en la presente memoria metodos y composiciones para tratar la purpura y otras afecciones de la piel caracterizadas por hemorragias cutaneas intradermicas (p. ej., petequias, purpura, equimosis) administrando un agonista de receptor adrenergico a a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones. En algunas realizaciones, se administra una cantidad terapeuticamente eficaz del agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones. En algunas realizaciones, el agonista de receptor adrenergico a se administra por via topica o local al paciente. En realizaciones de la presente invencion, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina, brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, a-metildopa, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina, fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones. El agonista de receptor adrenergico ai selectivo se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina y amidefrina. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico ai es preferiblemente oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina e hidrocloruro de fenilefrina. El agonista de receptor adrenergico a²selectivo se puede seleccionar de brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina y ametildopa. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico a²es preferiblemente brimonidina. El agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo se puede seleccionar de epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina y mefentermina. Los agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²se pueden seleccionar de fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina y tizanidina.

Tambien se describen en la presente memoria metodos y composiciones para tratar otras afecciones de la piel caracterizadas por hemorragia intradermica y decoloracion de la piel debido a la resorcion de la acumulacion de sangre intracutanea, que comprenden administrar un agonista de receptor adrenergico a a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones. En algunas realizaciones, se administra una cantidad terapeuticamente eficaz del agonista de receptor adrenergico a. En algunas realizaciones, el agonista de receptor adrenergico a se administra por via topica o local al paciente. En realizaciones de la presente invencion, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina, brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, a-metildopa, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina, fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones. El agonista de receptor adrenergico ai selectivo se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina y amidefrina. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico ai es preferiblemente oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina e hidrocloruro de fenilefrina. El agonista de receptor adrenergico a²selectivo se puede seleccionar de brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina y a-metildopa. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico a²es preferiblemente brimonidina. El agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo se puede seleccionar de epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina y mefentermina. Los agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²se pueden seleccionar de fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina y tizanidina.

Otra realizacion de la presente invencion proporciona metodos y composiciones para mejorar moratones que comprende administrar un agonista de receptor adrenergico a a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones. En algunas realizaciones, se administra una cantidad terapeuticamente eficaz del agonista de receptor adrenergico a. En algunas realizaciones, el agonista de receptor adrenergico a se administra por via topica o local al paciente. En realizaciones de la presente invencion, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina, brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, a-metildopa, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina, fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones. El agonista de receptor adrenergico ai selectivo se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina y amidefrina. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico ai es preferiblemente oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina e hidrocloruro de fenilefrina. El agonista de receptor adrenergico a²selectivo se puede seleccionar de brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina y a-metildopa. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico a²es preferiblemente brimonidina. El agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo se puede seleccionar de epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina y mefentermina. Los agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²se pueden seleccionar de fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina y tizanidina.

Otras realizaciones de la presente invencion son metodos y composiciones para tratar manifestaciones cutaneas del envejecimiento intrmseco (cronologico) y extrmseco (p. ej., causado por exposicion al sol, tabaco, etc.) de la piel que incluyen, pero no se limitan a purpura (o "moratones"), arrugas en la piel, decoloracion de la piel a color amarillo palido, drculos oscuros bajo los ojos, moratones, moratones causados por la administracion de laser e hiperpigmentacion que comprende administrar un agonista de receptor adrenergico a a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones. En algunas realizaciones, se administra una cantidad terapeuticamente eficaz del agonista de receptor adrenergico a. En algunas realizaciones, el agonista de receptor adrenergico a se administra por via topica o local al paciente. En realizaciones de la presente invencion, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina, brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, a-metildopa, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina, fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones. El agonista de receptor adrenergico ai selectivo se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina y amidefrina. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico ai es preferiblemente oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina e hidrocloruro de fenilefrina. El agonista de receptor adrenergico a²selectivo se puede seleccionar de brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina y a-metildopa. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico a²es preferiblemente brimonidina. El agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo se puede seleccionar de epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina y mefentermina. Los agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²se pueden seleccionar de fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina y tizanidina.

La realizacion adicional de la presente invencion proporciona metodos y composiciones para disminuir moratones causados por laser mediante la administracion de un agonista de receptor adrenergico a a un paciente que lo necesite antes de o pronto despues del tratamiento con laser. En algunas realizaciones, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones. En algunas realizaciones, se administra una cantidad terapeuticamente eficaz del agonista de receptor adrenergico a. En algunas realizaciones, el agonista de receptor adrenergico a se administra por via topica o local al paciente. En realizaciones de la presente invencion, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina, brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, a-metildopa, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina, fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, ametilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones. El agonista de receptor adrenergico ai selectivo se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina y amidefrina. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico ai es preferiblemente oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina e hidrocloruro de fenilefrina. El agonista de receptor adrenergico a²selectivo se puede seleccionar de brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina y a-metildopa. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico a²es preferiblemente brimonidina. El agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo se puede seleccionar de epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina y mefentermina. Los agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²se pueden seleccionar de fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina y tizanidina.

Realizaciones adicionales de la presente invencion proporcionan metodos y composiciones para resolver la purpura usando dicha fuente de luz laser o no laser en combinacion con un agonista de receptor adrenergico ai, un agonista de receptor adrenergico a²o una de sus combinaciones, a un paciente que lo necesite antes de, durante o despues del uso de dicho laser. En algunas realizaciones, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones. En algunas realizaciones, se administra una cantidad terapeuticamente eficaz del agonista de receptor adrenergico a. En algunas realizaciones, el agonista de receptor adrenergico a se administra por via topica o local al paciente. En realizaciones de la presente invencion, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina, brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, a-metildopa, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina, fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones. El agonista de receptor adrenergico ai selectivo se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina y amidefrina. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico ai es preferiblemente oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina e hidrocloruro de fenilefrina. El agonista de receptor adrenergico a²selectivo se puede seleccionar de brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina y a-metildopa. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico a²es preferiblemente brimonidina. El agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo se puede seleccionar de epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina y mefentermina. Los agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²se pueden seleccionar de fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina y tizanidina.

Realizaciones adicionales de la presente invencion proporcionan metodos y composiciones para el tratamiento de afecciones de purpura causadas por un procedimiento quirurgico que implica traumatismo ffsico a la piel y/o la vasculatura cutanea. Como se usa en la presente memoria, la expresion procedimiento quirurgico se refiere a cualquier intervencion que pueda dar como resultado una lesion en el tejido biologico en el que la piel, vasculatura cutanea y subcutanea y los tejidos circundantes podnan mantener una lesion que permitina que la sangre se filtre al tejido circundante. Dichas intervenciones incluyen, pero no se limitan a pinchazos con agujas (p. ej., para flebotoirna o infusion), inyeccion de agentes terapeuticos (p. ej., vacunas o escleroterapia, inyeccion de neurotoxinas o rellenos para aumento de tejidos blandos, cirugfa de acero fno) (p. ej., cirugfa "incisional" o "excisional"), procedimientos "mmimamente invasivos" (p. ej., procedimientos laparoscopicos, artroscopicos, liposuccion), laser, termica, luz pulsada intensa (IPL), otros procedimientos basados en radiacion electromagnetica, radiofrecuencia, procedimientos qmmicos, electroquirurgicos y ultrasonicos. En dichas realizaciones, se administra una cantidad terapeuticamente eficaz del agonista del receptor adrenergico a, a un paciente antes, durante y/o despues de dicho procedimiento quirurgico, de modo que se inhibe o disminuye la formacion de purpura (extension, duracion, cantidad, tamano). En algunas realizaciones, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones. En algunas realizaciones, se administra una cantidad terapeuticamente eficaz del agonista de receptor adrenergico a. En algunas realizaciones, el agonista de receptor adrenergico a se administra por via topica o local al paciente. En realizaciones de la presente invencion, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina, brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, a-metildopa, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina, fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones. El agonista de receptor adrenergico ai selectivo se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina y amidefrina. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico ai es preferiblemente oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina e hidrocloruro de fenilefrina. El agonista de receptor adrenergico a²selectivo se puede seleccionar de brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina y a-metildopa. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico a²es preferiblemente brimonidina. El agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo se puede seleccionar de epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina y mefentermina. Los agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²se pueden seleccionar de fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina y tizanidina.

Realizaciones adicionales de la presente invencion proporcionan metodos y composiciones para prevenir la purpura causada por un procedimiento quirurgico que implica traumatismo ffsico a la piel y/o vasculatura cutanea, tal como, por ejemplo, traumatismo por fuerza contundente externa, traumatismo por fuerza contundente interna (p. ej., traumatismo por liposuccion o traumatismo por debilitamiento quirurgico), traumatismo "agudo" (p. ej., incision en la piel, puncion en la piel, pinchazo de aguja), laceracion, dermoabrasion, quemadura qmmica, quemadura termica y quemadura electrica. En dichas realizaciones, se administra una cantidad terapeuticamente eficaz del agonista de receptor adrenergico a, a un paciente antes, durante y/o despues de dicho procedimiento quirurgico, de modo que se previene la formacion de purpura (extension, duracion, cantidad, tamano). En algunas realizaciones, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones. En algunas realizaciones, se administra una cantidad terapeuticamente eficaz del agonista de receptor adrenergico a. En algunas realizaciones, el agonista de receptor adrenergico a se administra por via topica o local al paciente. En realizaciones de la presente invencion, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina, brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, a-metildopa, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina, fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones. El agonista de receptor adrenergico ai selectivo se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina y amidefrina. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico ai es preferiblemente oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina e hidrocloruro de fenilefrina. El agonista de receptor adrenergico a²selectivo se puede seleccionar de brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina y a-metildopa. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico a²es preferiblemente brimonidina. El agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo se puede seleccionar de epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina y mefentermina. Los agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²se pueden seleccionar de fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina y tizanidina.

Realizaciones adicionales de la presente invencion proporcionan composiciones que comprenden al menos un agonista de receptor adrenergico ai y/o al menos un agonista de receptor adrenergico a², solo o en combinacion, en una composicion cosmetica, farmaceutica o dermatologica para disminuir y/o prevenir la purpura y otras afecciones de la piel caracterizadas por hemorragias cutaneas intradermicas y administrar dichas composiciones a un mairnfero, en particular un ser humano, con el fin de tratar o prevenir los estados patologicos indicados antes.

Realizaciones adicionales de la presente invencion proporcionan composiciones que comprenden un agonista de receptor adrenergico a en una composicion cosmetica, farmaceutica o dermatologica para disminuir y/o prevenir la purpura y otras afecciones de la piel caracterizadas por hemorragias cutaneas intradermicas. En algunas realizaciones, el agonista de receptor adrenergico a se puede seleccionar de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones. En algunas realizaciones, la composicion puede comprender ademas otros agentes que se sabe que son eficaces en el tratamiento de la purpura.

Realizaciones de la presente invencion se dirigen a metodos para tratar la purpura y otras afecciones de la piel caracterizadas por hemorragias cutaneas intradermicas en un paciente que necesite dicho tratamiento, que comprenden la administracion, preferiblemente topica o local, de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un agonista de receptor adrenergico a. En algunas realizaciones, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones.

En realizaciones de la presente invencion, el agonista adrenergico a se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina, brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, a-metildopa, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina, fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones.

El agonista de receptor adrenergico ai selectivo se puede seleccionar de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina y amidefrina. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico ai es preferiblemente oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina e hidrocloruro de fenilefrina.

El agonista de receptor adrenergico a²selectivo se puede seleccionar de brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina y a-metildopa. En realizaciones adicionales, el agonista de receptor adrenergico a²es preferiblemente brimonidina.

El agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo se puede seleccionar de epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina y mefentermina.

Los agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²se pueden seleccionar de fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina (deoxiepinefrina), etilnorepinefrina, levarterenol (L-Norepinefrina), lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina y tizanidina.

Preferiblemente, la composicion comprende al menos un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, agonista de receptor adrenergico a²selectivo, agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, y agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²formulados en un medio farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, un gel, crema, locion o solucion que se pueden administrar extendiendo el gel, crema, locion o solucion sobre o alrededor de la zona afectada.

Otras realizaciones tambien pueden incluir combinaciones de cantidades terapeuticamente eficaces de un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, un agonista de receptor adrenergico a²selectivo, un agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, y agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a². La cantidad terapeuticamente eficaz de cada agente se puede disminuir significativamente cuando se usa en combinacion con otro agonista de receptor adrenergico a respecto a cuando se usa como el unico agente activo.

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Realizaciones preferidas tambien pueden incluir potenciadores de la penetracion cutanea o inhibidores o reguladores de la penetracion cutanea segun sea necesario para aumentar la eficacia terapeutica y/o disminuir la absorcion sistemica y cualesquiera potenciales efectos sistemicos indeseables del/de los agentes activos.

Realizaciones adicionales de la presente invencion proporcionan metodos para tratar dichas afecciones mediante la administracion de uno o mas agonistas de receptores adrenergicos ai solos o en combinacion con uno o mas y agonistas de receptores adrenergicos a²(solos o em combinacion) con agentes activos para prevenir y/o tratar otras dolencias, afecciones y males de la piel. Los ejemplos de estos agentes incluyen: (i) agentes anti-rosacea tales como metronidazol, azufre precipitado, sulfacetamida de sodio o acido azelaico; (ii) agentes antibacterianos (antibioticos) tales como fosfato de clindamicina, eritromicina o antibioticos de la familia de las tetraciclinas; (iii) agentes antimicobacterianos tales como dapsona; (iv) agentes antiacne tales como retinoides o peroxido de benzoilo; (v) agentes antiparasitarios tales como metronidazol, permetrina, crotamitona o piretroides; (vi) agentes antifungicos tales como compuestos de la familia de imidazoles tales como miconazol, clotrimazol, econazol, ketoconazol, o sus sales, compuestos de polieno tales como amfotericina B, compuesto de la familia de alilaminas tal como terbinafina; (vii) agentes antiinflamatorios estereoideos tales como hidrocortisona triamcinolona, fluocinonida, valerato de betametasona o propionato de clobetasol, o agentes antiinflamatorios no esteroideos tales como ibuprofeno y sus sales, naproxeno y sus sales o acetaminofeno; (viii) agentes anestesicos tales como lidocama, prilocama, tetracama, hidrocloruro y sus derivados; (ix) agentes antipruriginosos tales como tenaldina, trimeprazina o pramoxina; (x) agentes antivirales tales como aciclovir; (xi) agentes queratolfticos tales como alfa- y beta-hidroxiacidos tales como acido glicolico o acido salidlico o urea; (xii) agentes antirradicales libres (antioxidantes) tales como vitamina E (alfa tocoferol) y sus derivados, vitamina C (acido ascorbico), vitamina A (retinol) y sus derivados, vitamina K, superoxido dismutasa y derivados de plantas, en particular del genero Arnica, tales como lactonas sesquiterpenicas (xiii) agentes antiseborreicos tales como zinc piritiona y sulfuro de selenio; (xiv) antihistaminas tales como ciproheptadina o hidroxizina; (xv) antidepresivos tridclicos tales como hidrocloruro de doxepina y (xvi) sus combinaciones.

Por ejemplo, en algunos aspectos, la invencion se dirige a una composicion farmaceutica que comprende un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, un agonista de receptor adrenergico a²selectivo, un agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones, y un vetnculo o diluyente farmaceuticamente aceptable, o una cantidad eficaz de una composicion farmaceutica que comprende un compuesto como se ha definido antes.

Las composiciones se pueden formular para administrar por via oral, oftalmica, intravenosa, intramuscular, intra arterial, intramedular, intratecal, intraventricular, transdermica, subcutanea, intraperitoneal, intravesicular, intranasal, eternal, topica, sublingual o rectal, preferiblemente topica o local.

Realizaciones de la invencion incluyen composiciones que comprenden un agonista de receptor adrenergico a, preferiblemente un agonista de receptor adrenergico ai selectivo, un agonista de receptor adrenergico a²selectivo, un agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo, agentes con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones. Preferiblemente las composiciones se pueden administrar por via topica o local. Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar de la forma convencional por cualquier via por la que sean activos. La administracion puede ser sistemica, topica u oral. Por ejemplo, la administracion puede ser, pero no se limita a las vfas parenteral, subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdermica, oral, bucal u ocular, o via intravaginal, intravesicular, por inhalacion, por inyecciones de deposito o por implantes. Por lo tanto, los modos de administracion para los compuestos de la presente invencion (sea solos o en combinacion con otros productos farmaceuticos) pueden ser, pero no se limitan a sublingual, inyectable (que incluye formas de accion rapida, deposito, implante y pellet inyectadas por via subcutanea o intramuscular), o mediante el uso de cremas vaginales, supositorios, pesarios, anillos vaginales, supositorios rectales, dispositivos intrauterinos, y formas transdermicas tales como parches y cremas.

Un experto en la tecnica entendera y valorara las dosis y cronograma de dichas dosis que se administra a un paciente que lo necesita. Las dosis y duracion del tratamiento pueden variar, y se pueden basar en la valoracion de un experto en la tecnica basado en la vigilancia y medicion de las mejoras en los tejidos de la piel. Esta valoracion se puede hacer basandose en senales ffsicas externas de mejora, tales como menor enrojecimiento u otras senales o marcadores fisiologicos. Las dosis tambien pueden depender de la afeccion o enfermedad que se esta tratando, el grado de la afeccion o enfermedad que se esta tratando y ademas de la edad y peso del paciente.

Los modos de administracion espedficos dependeran de la indicacion. La seleccion de la ruta espedfica de administracion y el regimen de dosis las puede ajustar o valorar el medico de acuerdo con metodos conocidos para el medico con el fin de obtener la respuesta clfnica optima. La cantidad de compuesto que se va a administrar puede ser la cantidad que es terapeuticamente eficaz. La dosis que se va a administrar puede depender de las caractensticas del sujeto que se esta tratando, p. ej., el sujeto animal o humano particular tratado, la edad, peso, salud, tipos de tratamientos simultaneos, si los hay, y la frecuencia de los tratamientos, y los puede determinar facilmente un experto en la tecnica (p. ej., el medico).

Una via de administracion preferida de las composiciones de la presente invencion puede ser topica o local.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspension, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arabiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfatido de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensacion de un oxido de alquileno con acidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensacion de oxido de etileno con alcoholes alifaticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y un hexitol tal como el monooleato de sorbitol polioxietilenico, o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y anhfdridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan polietilenico. Las suspensiones acuosas tambien pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes aromatizantes y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones en aceite se pueden formular por suspension del principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina lfquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol acetflico. Se pueden anadir agentes edulcorantes tales como los expuestos antes, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparacion oral sabrosa. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adicion de un antioxidante tal como acido ascorbico.

Los polvos y granulos dispersables adecuados para preparar una suspension acuosa por la adicion de agua, proporcionan el principio activo mezclado con un agente dispersante o humectante, agente de suspension y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados se ilustran mediante los mencionados antes. Tambien pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina lfquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma arabiga o goma de tragacanto, fosfatidos de origen natural, por ejemplo soja, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhfdridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan y productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitan polioxietilenico. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.

Las formulaciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la presente invencion y un vehfculo adecuado tambien pueden ser cualquier numero de formas farmaceuticas solidas que incluyen, pero no se limitan a comprimidos, capsulas, sellos, pellets, pfldoras, polvos y granulos; formas farmaceuticas topicas que incluyen, pero no se limitan a soluciones, polvos, emulsiones fluidas, suspensiones fluidas, semisolidos, pomadas, pastas, cremas, geles y jaleas y espumas; y formas farmaceuticas parenterales que incluyen, pero no se limitan a soluciones, suspensiones, emulsiones y polvo seco; que comprende una cantidad eficaz de un polfmero o copolfmero de la presente invencion. Tambien se sabe en la tecnica que los principios activos pueden estar contenidos en dichas formulaciones con diluyentes, cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, tensioactivos, vehfculos hidrofobos, vehfculos solubles en agua, emulsionantes, tampones, humectantes, hidratantes, solubilizantes, conservantes y similares, farmaceuticamente aceptables. Los medios y metodos para la administracion son conocidos en la tecnica y un experto puede consultar varias referencias farmacologicas para orientacion. Por ejemplo, se pueden consultar Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); y Goodman & Gilman, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6a edicion, MacMillan Publishing Co., Nueva York (1980).

Los compuestos de la presente invencion se pueden formular para la administracion parenteral por inyeccion, p. ej., por inyeccion de bolo o infusion continua. Los compuestos se pueden administrar por infusion continua a lo largo de un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas. Las formulaciones para inyeccion se pueden presentar en forma farmaceutica unitaria, p. ej., en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante anadido. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehfculos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes.

Para administracion oral, los compuestos se pueden formular facilmente combinando estos compuestos con vehfculos farmaceuticamente aceptables bien conocidos en la tecnica. Como se usa en la presente memoria, la expresion "vehfculo farmaceuticamente aceptable" significa una carga solida, semisolida, lfquida inerte, no toxica, diluyente, material de encapsulacion, agentes auxiliares de formulacion de cualquier tipo, o simplemente un medio acuoso esteril, tal como solucion salina. Algunos ejemplos de estos materiales que pueden servir como vehfculos farmaceuticamente aceptables son azucares tales como lactosa, glucosa y sacarosa, almidones tales como almidon de mafz y almidon de patata, celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sodica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta, gelatina, talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol, polioles tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo, agar; agentes de tamponamiento tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido algmico; agua exenta de pirogenos; solucion salina isotonica, solucion de Ringer; alcohol etflico y soluciones tampon de fosfato, asf como otras sustancias compatibles no toxicas usadas en formulaciones farmaceuticas. Dichos vehnculos permiten que los compuestos de la invencion se formulen como comprimidos, pfldoras, grageas, capsulas, Kquidos, geles, jarabes, suspensiones fluidas, suspensiones y similares, para la ingestion oral por un paciente que se va a tratar. Las preparaciones farmaceuticas para uso oral se pueden obtener anadiendo un excipiente solido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, despues de anadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o nucleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a cargas tales como azucares, que incluyen, pero no se limitan a lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, pero no limitadas a almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica y polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden anadir agentes disgregantes, tales como, pero no limitados a polivinilpirrolidona reticulada, agar o acido algmico o una de sus sales tal como alginato sodico.

Los nucleos de grageas se pueden proporcionar con recubrimientos adecuados. Para este proposito, se pueden usar soluciones de azucar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dioxido de titanio, soluciones de laca y disolventes organicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden anadir materias colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificacion o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.

Las preparaciones farmaceuticas que se pueden usar por via oral incluyen, pero no se limitan a capsulas de ajuste por presion hechas de gelatina, asf como capsulas selladas, blandas hechas de gelatina y un plastificante, tales como glicerol o sorbitol. Las capsulas de ajuste por presion pueden contener los principios activos mezclados con carga tal como, p. ej., lactosa, aglutinantes tales como, p. ej., almidones, y/o lubricantes tales como, p. ej., talco o estearato magnesico y, opcionalmente, estabilizantes. En las capsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina lfquida o polietilenglicoles lfquidos. Ademas, se pueden anadir estabilizantes. Todas las formulaciones para administracion oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administracion.

Las formulaciones para uso oral tambien se pueden presentar como capsulas de gelatina dura en donde el principio activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato calcico, fosfato calcico o caolm, o como capsulas de gelatina blanda en donde el principio activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva.

Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones tambien pueden contener un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.

Para la administracion bucal o sublingual, las composiciones pueden tener forma de comprimidos, productos de fundido rapido o pastillas formulados en cualquier manera convencional.

Para la administracion por inhalacion, los compuestos para usar segun la presente invencion se suministran de forma conveniente en forma de una presentacion de pulverizacion de aerosol de envases presurizados o un nebulizador, usando un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificacion se puede determinar proporcionando una valvula para suministrar una cantidad medida. Se pueden formular capsulas y cartuchos, p. ej., de gelatina para usar en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidon.

Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retencion, que contienen, p. ej., bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros gliceridos.

Ademas de las formulaciones descritas previamente, los compuestos de la presente invencion tambien se pueden formular como una preparacion de deposito. Dichas formulaciones de accion prolongada se pueden administrar por implante (por ejemplo, subcutaneo o intramuscular) o por inyeccion intramuscular.

Las inyecciones de deposito se pueden administrar en intervalos de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 meses o mas prolongados. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales polimericos o hidrofobos adecuados (por ejemplo, como una emulsion en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico, o como derivados bastante solubles, por ejemplo, como una sal bastante soluble.

En la administracion transdermica, los compuestos de la presente invencion se pueden aplicar, por ejemplo, como una escayola o se pueden aplicar por sistemas terapeuticos transdermicos que posteriormente se suministran al organismo.

Las composiciones farmaceuticas y terapeuticas de los compuestos tambien pueden comprender vehmulos o excipientes solidos o en fase de gel adecuados. Ejemplos de dichos vehuculos o excipientes incluyen, pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azucares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polfmeros, tales como, p. ej., polietilenglicoles.

Aunque la presente invencion se ha descrito con considerable detalle con referencia a algunas de sus realizaciones preferidas, son posibles otras versiones. Por lo tanto, el espmtu y alcance de las reivindicaciones adjuntas no debe limitarse a la descripcion y versiones preferidas contenidas dentro de esta memoria descriptiva.

Aunque la realizacion y uso de diferentes realizaciones de la presente invencion se describen con detalle mas adelante, debe apreciarse que la presente invencion proporciona muchos conceptos de la invencion aplicables que se pueden realizar en una amplia variedad de contextos espedficos. Las realizaciones espedficas descritas en la presente memoria son simplemente ilustrativas de formas espedficas para hacer y usar la invencion y no limitan el alcance de la invencion. Diferentes modificaciones y combinaciones de las realizaciones ilustrativas, asf como otras realizaciones de la invencion, seran evidentes para expertos en la tecnica tras la referencia a la descripcion.

Ejemplo 1

Con el fin de evaluar el efecto de agonistas adrenergicos ai y a²aplicados por via topica en la resolucion de la purpura, se crearon de forma experimental maculas/parches purpuricos en el tronco de un voluntario. Se marcaron siete sitios, y usando un laser de colorante pulsado (585 nm) y parametros de luz laser que se sabe que son purpurogenicos, se indujeron con exito maculas/parches purpuricos en cada sitio. Inmediatamente despues de suministrar la energfa laser, empezo la aplicacion topica de preparaciones de agonistas adrenergicos ai y/o a²disponibles en el mercado. Las preparaciones se aplicaron en la piel y se frotaron suavemente en la piel sobre e inmediatamente alrededor de los sitios de tratamiento con laser cada 6-8 horas (3-4 veces/dfa). La solucion aplicada se dejo secar al aire sin ningun vendaje. Se hizo el seguimiento de la zona clmica y fotograficamente. Los compuestos evaluados eran:

Sitio 1: Hidrocloruro de oximetazolina (0,05%): Una solucion de hidrocloruro de oximetazolina al 0,05% (Afrin® Original 12 Hour Spray Nasal (Schering-Plough Healthcare Products) que contiene: hidrocloruro de oximetazolina al 0,05%, solucion de cloruro de benzalconio, edetato de disodio, polietilenglicol, povidona, propilenglicol, agua purificada, fosfato de sodio dibasico, fosfato de sodio monobasico.

Sitio 2: Hidrocloruro de nafazolina (0,03%): Una solucion de hidrocloruro de nafazolina al 0,03% (Clear Eyes® Maximum Redness Relief (Prestige Brands Inc.) que contiene: hidrocloruro de nafazolina al 0,03%, glicerina al 0,5%, cloruro de benzalconio, acido borico, edetato disodico, agua purificada, borato sodico).

Sitio 3: Hidrocloruro de tetrahidrozolina (0,05%): Una solucion de hidrocloruro de tetrahidrozolina al 0,05% (Visine® Original (Pfizer Consumer Healthcare) que contiene: hidrocloruro de tetrahidrozolina al 0,05%, cloruro de benzalconio, acido borico, edetato de disodio, agua purificada, borato sodico, cloruro sodico).

Sitio 4: Hidrocloruro de fenilefrina (1,0%): Una solucion de hidrocloruro de fenilefrina al 1,0% Neo-Synephrine® Extra Strength Spray (Bayer HealthCare) que contiene: hidrocloruro de fenilefrina al 1,0%, acido dtrico anhidro, cloruro de benzalconio, cloruro sodico, citrato sodico, agua).

Sitio 5: Tartrato de brimonidina (0,2%): Una solucion de tartrato de brimonidina al 0,2% (Bausch & Lomb Inc.) que contiene: tartrato de brimonidina al 0,02%, acido dtrico, poli(alcohol vimlico), cloruro sodico, citrato sodico, agua purificada, cloruro de benzalconio (0,005%).

Sitio 6: Hidrocloruro de oximetazolina al 0,05% y tartrato de brimonidina al 0,2%: Se aplico primero la solucion de hidrocloruro de oximetazolina al 0,05% (Afrin® Original 12 Hour Nasal Spray (Schering-Plough Healthcare Products) que contiene: hidrocloruro de oximetazolina al 0,05%, cloruro de benzalconio, edetato de disodio, polietilenglicol, povidona, propilenglicol, agua purificada, fosfato sodico dibasico, fosfato sodico monobasico, seguido despues de la aplicacion de la solucion de tartrato de brimonidina al 0,2% (Bausch & Lomb Inc.) que contiene: tartrato de brimonidina al 0,02%, acido cftrico, poli(alcohol vimlico), cloruro sodico, citrato sodico, agua purificada, cloruro de benzalconio (0,005%).

Sitio 7: Sin tratamiento despues del suministro de luz laser. ("Control")

Se hizo el seguimiento de los sitios clfnica y fotograficamente 1, 3, 4, 6, 11 y 13 dfas despues de crear la purpura. En cada uno de los sitios tratados con al menos una de las preparaciones de agonista a, la resolucion de la purpura era mas rapida que en el sitio de control no tratado. Este efecto era mas pronunciado en el sitio 2 (nafazolina al 0,03%), sitio 4 (fenilefrina al 1,0%), sitio 1 (oximetazolina al 0,05%) y sitio 6 (hidrocloruro de oximetazolina al 0,05% tartrato de brimonidina al 0,2%). No se notaron efectos secundarios locales o sistemicos, y en particular no se observo eritema o edema de rebote.

Estos ensayos demuestran que agonistas de receptores adrenergicos a¹selectivos y agonistas de receptores adrenergicos a²selectivos, usados por separado o en combinacion, cuando se aplican por via topica en y alrededor del sitio de tratamiento despues de un procedimiento que puede inducir/inducira purpura, reducira el tamano y aspecto de las maculas/parches purpuricos y es un tratamiento eficaz para acelerar su resolucion.

Ejemplo 2

Con el fin de evaluar el efecto de los agonistas adrenergicos ai y a²aplicados por v^ a topica en la prevencion de la purpura inducida por laser en piel normal sin dano actmico, se marcaron siete sitios en el tronco de un voluntario y se trataron con la aplicacion topica de una preparacion de agonistas ai y/o a²disponible en el mercado. Seis (de los siete) sitios marcados se pretrataron con la aplicacion topica de al menos una de las preparaciones de ensayo. Las preparaciones se aplicaron a la piel y se frotaron suavemente en la piel sobre e inmediatamente alrededor de los sitios de tratamiento con laser 3 horas antes y 1 hora antes del suministro de la energfa laser. La solucion aplicada se dejo secar al aire sin ningun vendaje. Usando un laser de colorante pulsado (585 nm) y parametros de luz laser que se sabe que son purpurogenicos, se indujeron con exito maculas/parches purpuricos en cada sitio. Despues del suministro de la energfa laser, cada mancha recibio solo vaselina topica 3-4 vecesMa y sin aplicacion adicional de ningun compuesto de ensayo. Se hizo el seguimiento de los sitios clrnica y fotograficamente 1, 3, 4, 6, 11 y 13 dfas despues de crear la purpura. Los compuestos evaluados eran:

Sitio 8: Hidrocloruro de oximetazolina (0,05%): Una solucion de hidrocloruro de oximetazolina al 0,05% (Afrin® Original 12 Hour Nasal Spray (Schering-Plough Healthcare Products) que contiene: hidrocloruro de oximetazolina al 0,05%, solucion de cloruro de benzalconio, edetato de disodio, polietilenglicol, povidona, propilenglicol, agua purificada, fosfato sodico dibasico, fosfato sodico monobasico.

Sitio 9: Hidrocloruro de nafazolina (0,03%): Una solucion de hidrocloruro de nafazolina al 0,03% (Clear Eyes® Maximum Redness Relief (Prestige Brands Inc.) que contiene: hidrocloruro de nafazolina al 0,03%, glicerina al 0,5%, cloruro de benzalconio, acido borico, edetato de disodio, agua purificada, borato sodico).

Sitio 10: Hidrocloruro de tetrahidrozolina (0,05%): Una solucion de hidrocloruro de tetrahidrozolina al 0,05% (Visine® Original (Pfizer Consumer Healthcare) que contiene: hidrocloruro de tetrahidrozolina al 0,05%, cloruro de benzalconio, acido borico, edetato de disodio, agua purificada, borato sodico, cloruro sodico).

Sitio 11: Hidrocloruro de fenilefrina (1,0%): Una solucion de hidrocloruro de fenilefrina al 1,0% (Neo-Synephrine® Extra Strength Spray (Bayer HealthCare) que contiene: hidrocloruro de fenilefrina al 1,0%, acido cftrico anhidro, cloruro de benzalconio, cloruro sodico, citrato sodico, agua).

Sitio 12: Tartrato de brimonidina (0,2%): Una solucion de tartrato de brimonidina al 0,2% (Bausch & Lomb Inc.) que contiene: tartrato de brimonidina al 0,02%, acido cftrico, poli(alcohol vimlico), cloruro sodico, citrato sodico, agua purificada, cloruro de benzalconio (0,005%).

Sitio 13: Hidrocloruro de oximetazolina al 0,05% y tartrato de brimonidina al 0,2%: Se aplico primero la solucion de hidrocloruro de oximetazolina al 0,05% (Afrin® Original 12 Hour Nasal Spray (Schering-Plough Healthcare Products) que contiene: hidrocloruro de oximetazolina al 0,05%, solucion de cloruro de benzalconio, edetato de disodio, polietilenglicol, povidona, propilenglicol, agua purificada, fosfato sodico dibasico, fosfato sodico monobasico, seguido despues de la aplicacion de la solucion de tartrato de brimonidina al 0,2% (Bausch & Lomb Inc.) que contiene: tartrato de brimonidina al 0,02%, acido cftrico, poli(alcohol vimlico), cloruro sodico, citrato sodico, agua purificada, cloruro de benzalconio (0,005%).

Sitio 14: Sin tratamiento despues del suministro de laser. ("Control")

En cada uno de los sitios tratados con al menos una de las preparaciones de agonista a antes del suministro de la energfa laser, la macula/parche purpurico era mas pequeno que en el sitio no tratado previamente. La evolucion temporal de la resolucion de la purpura tambien se acorto. Este efecto era mas pronunciado en los sitios tratados previamente con hidrocloruro de oximetazolina al 0,05%, hidrocloruro de nafazolina al 0,03%, hidrocloruro de tetrahidrozolina al 0,05%, e hidrocloruro de fenilefrina al 1,0%, y se observo, aunque menos pronunciado, en el sitio tratado previamente con tartrato de brimonidina al 0,2% solo, y el sitio tratado previamente con hidrocloruro de oximetazolina al 0,05% tartrato de brimonidina al 0,2%). No se observaron efectos secundarios locales o sistemicos, y en particular, no se observo eritema o edema de rebote.

Estos ensayos demuestran que agonistas de receptores adrenergicos a¹selectivos y agonistas de receptores adrenergicos a²selectivos, usados por separado o en combinacion, cuando se aplican por via topica antes de un procedimiento que puede inducir/inducira purpura, reducira el tamano y aspecto de las maculas/parches purpuricos y es un tratamiento eficaz para acelerar su resolucion.

Ejemplo 3

El uso de un agonista adrenergico a²aplicado por via topica para el tratamiento y prevencion de la purpura solar ("purpura actmica", "purpura de Bateman"): Con el fin de evaluar el efecto de los agonistas adrenergicos a¹y a²aplicados por via topica en la prevencion y tratamiento de la purpura solar, un voluntario varon de 78 anos con un diagnostico de purpura solar de los antebrazos se trato con una solucion que contema agonista adrenergico a²aplicada por via topica. La zona de ensayo comprendfa la cara de extension del antebrazo derecho desde la muneca hasta el codo. Se tomaron fotos y se midieron puntuaciones de valores iniciales para la purpura solar en el dorso de su antebrazo derecho desde la muneca al codo, 6 veces a lo largo de un periodo de 91 dfas antes de iniciar el tratamiento. Se hicieron dos mediciones para aproximar el area de cada parche purpurico. Las mediciones estaban en el intervalo de 0 cm2 a 9,98 cm2 y la media a lo largo de 6 mediciones era 3,67 cm2. (Vease la tabla 1).

El paciente se aplico una solucion de tartrato de brimonidina al 0,2% (Bausch & Lomb Inc.) que contema: tartrato de brimonidina al 0,02%, acido cftrico, poli(alcohol vimlico), cloruro sodico, citrato sodico, agua purificada y cloruro de benzalconio (0,005%) en el dorso del antebrazo derecho dos veces al dfa (por la manana y por la tarde). La solucion se aplico con una bola de algodon sobre la piel de la cara de extension del antebrazo derecho entero desde la muneca al codo. Se hico el seguimiento de los sitios clmica y fotograficamente.

Siete dfas despues del inicio, el paciente volvio para la evaluacion. Se midio el area total de la purpura en el dorso del antebrazo derecho y era igual a 1,48 cm2 (una disminucion de 60% en comparacion con el valor inicial medio). El paciente continuo aplicando solucion de brimonidina al 0,2% en el dorso del antebrazo derecho dos veces al dfa (por la manana y por la tarde).

Catorce dfas despues del inicio, el paciente volvio para la evaluacion. Se midio el area total de la purpura en el dorso del antebrazo derecho y era igual a 0,35 cm2 (una disminucion de 90% en comparacion con el valor inicial medio). El paciente continuo aplicando solucion de brimonidina al 0,2% en el dorso del antebrazo derecho dos veces al dfa (por la manana y por la tarde).

Veinte dfas despues del inicio, el paciente volvio para la evaluacion. Se midio el area total de la purpura en el dorso del antebrazo derecho y era igual a 5,72 cm2 (un aumento de 34% en comparacion con el valor inicial medio). El paciente refirio que recientemente habfa estado trabajando en el jardm y habfa notado un aumento significativo de la purpura despues de esta actividad a pesar de continuar con la medicacion topica. El paciente continuo aplicando solucion de brimonidina al 0,2% en el dorso del antebrazo derecho dos veces al dfa (por la manana y por la tarde). Treinta y seis dfas despues del inicio, el paciente volvio para la evaluacion. Se midio el area total de la purpura en el dorso del antebrazo derecho y era igual a 2,52 cm2 (una disminucion de 31% en comparacion con el valor inicial medio).

Tabla 1:

Este ensayo demuestra que el agonista de receptor adrenergico a²selectivo tartrato de brimonidina al 0,2% cuando se aplica por via topica dos veces al dfa en zonas afectadas por purpura solar ("actmica" o "senil" o de "Bateman") reduce el tamano y aspecto de las maculas/parches purpuricos. Aunque el traumatismo intermedio significativo en la region que se esta tratado (p. ej., traumatismo en los brazos por el trabajo en el jardm) puede inducir purpura todavfa, se muestra que es un tratamiento eficaz para acelerar la resolucion y disminuir el aspecto de la purpura en piel y vasos cutaneos con dano actmico o atrofica/danada de otra forma.

Ejemplo 4

El uso de un agonista adrenergico a¹aplicado por via topica para el tratamiento y prevencion de la purpura solar: Con el fin de evaluar el efecto de agonistas adrenergicos a¹aplicados por via topica en la prevencion y tratamiento de la purpura solar, dos pacientes voluntarios con diagnostico de purpura solar de los antebrazos se trataron con una solucion que contema agonista adrenergico a¹selectivo aplicada por via topica.

El sujeto 1 es un hombre de 78 anos con antecedentes desde hace tiempo de purpura solar en los antebrazos. La zona de ensayo comprendfa el dorso (cara de extension) del antebrazo izquierdo desde la muneca hasta el codo. Se tomaron fotos antes del tratamiento y se hicieron las mediciones de valores iniciales de la purpura solar en la cara de extension del antebrazo izquierdo desde la muneca hasta el codo. Se hicieron dos mediciones para aproximar el area de cada parche purpurico. El area total de la purpura era 8,94 cm2. (Vease la tabla 2).

El paciente se aplico una solucion de hidrocloruro de oximetazolina al 0,05% (Afrin® Original 12 Hour Nasal Spray (Schering-Plough Healthcare Products) que contiene: hidrocloruro de oximetazolina al 0,05%, solucion de cloruro de benzalconio, edetato de disodio, polietilenglicol, povidona, propilenglicol, agua purificada, fosfato sodico dibasico, fosfato sodico monobasico (0,005%)) en el dorso del antebrazo izquierdo dos veces al dfa (por la manana y por la tarde). La solucion se aplico con una bola de algodon a la piel de la cara de extension del antebrazo entero desde la muneca al codo. Se hizo el seguimiento de los sitios clmica y fotograficamente.

Diecisiete d^as mas tarde, el paciente volvio para la evaluacion. Se midio el area total de la purpura en la cara de extension del antebrazo izquierdo y era igual a 9,95 cm2 (un aumento de 11% en comparacion con el valor inicial). El paciente continuo aplicando solucion de oximetazolina al 0,05% en el dorso del antebrazo izquierdo dos veces al dfa (por la manana y por la tarde).

Veinte dfas despues del inicio, el paciente volvio para la evaluacion. Se midio el area total de la purpura en la cara de extension del antebrazo izquierdo y era igual a 5,73 cm2 (una disminucion de 36% en comparacion con el valor inicial). El paciente continuo aplicando solucion de oximetazolina al 0,05% en el dorso del antebrazo izquierdo dos veces al dfa (por la manana y por la tarde).

Cuarenta y cuatro dfas despues del inicio, el paciente volvio para la evaluacion. Se midio el area total de la purpura en la cara de extension del antebrazo izquierdo y era igual a 5,6 cm2 (una disminucion de 37% en comparacion con el valor inicial). El paciente continuo aplicando solucion de oximetazolina al 0,05% en el dorso del antebrazo izquierdo dos veces al dfa (por la manana y por la tarde).

Ochenta y un dfas despues del inicio, el paciente volvio para la evaluacion. Se midio el area total de la purpura en la cara de extension del antebrazo izquierdo y era igual a 1,44 cm2 (una disminucion de 84% en comparacion con el valor inicial). El paciente continuo aplicando solucion de oximetazolina al 0,05% en el dorso del antebrazo izquierdo dos veces al dfa (por la manana y por la tarde).

Noventa y un dfas despues del inicio, el paciente volvio para la evaluacion. Se midio el area total de la purpura en la cara de extension del antebrazo izquierdo y era igual a 0,42 cm2 (una disminucion de 95% en comparacion con el valor inicial). El paciente suspendio la aplicacion de la solucion que contema oximetazolina el dfa 91 del estudio. Siete dfas despues de suspender la oximetazolina, se midio el area total de la purpura en la cara de extension del antebrazo izquierdo y era igual a 1,96 cm2 (un aumento de 366% desde el punto de suspension de la medicacion (medicion del dfa 91)).

Catorce dfas despues de suspender la oximetazolina, se midio el area total de la purpura en la cara de extension del antebrazo izquierdo y era igual a 0,46 cm2 (un aumento de 10% desde el punto de suspension de la medicacion (medicion del dfa 91)).

Veinticuatro dfas despues de suspender la oximetazolina, se midio el area total de la purpura en la cara de extension del antebrazo izquierdo y era igual a 2,22 cm2 (un aumento de 428% desde el punto de suspension de la medicacion (medicion del dfa 91)).

Tabla 2:

El paciente expuso que notaba que habfa menos maculas/parches purpuricos nuevos mientras estaba usando la medicacion, y notaba que cuando se produda la purpura pareda que se resolvfa mas rapidamente. El paciente no tuvo efectos secundarios, locales o sistemicos, durante el tratamiento.

El sujeto 2 es una mujer de 87 anos con antecedentes prolongados de purpura solar que preocupa cosmeticamente en los antebrazos que quena mejorar la apariencia solar (disminuir la purpura). La zona de ensayo comprendfa el dorso (cara de extension) del antebrazo izquierdo desde la muneca al codo. Se tomaron fotos y se hicieron mediciones de valores iniciales antes del tratamiento de la purpura solar en la cara de extension del antebrazo izquierdo desde la muneca al codo. Se hicieron dos mediciones para aproximar el area de cada parche purpurico. El area total de la purpura era 1,72 cm2. (Vease la tabla 3).

La paciente se aplico una solucion de hidrocloruro de oximetazolina al 0,05% (Afrin® Original 12 Hour Nasal Spray (Schering-Plough Healthcare Products) que contiene: hidrocloruro de oximetazolina al 0,05%, solucion de cloruro de benzalconio, edetato de disodio, polietilenglicol, povidona, propilenglicol, agua purificada, fosfato sodico dibasico, fosfato sodico monobasico (0,005%)) en el dorso del antebrazo izquierdo una vez al dfa (por la manana). La solucion se aplico con una bola de algodon a la piel de la cara de extension del antebrazo entero desde la muneca al codo. Se hizo el seguimiento de los sitios clmica y fotograficamente.

7 dfas mas tarde, se volvio a evaluar a la paciente. El area total de la purpura en el dorso del antebrazo izquierdo media 0 cm2 (una disminucion de 100% en comparacion con el valor inicial). La paciente continuo aplicando solucion de oximetazolina al 0,05% en la cara de extension del antebrazo izquierdo una vez al dfa (por la manana).

31 dfas despues del inicio, se volvio a evaluar a la paciente. El area total de la purpura en el dorso del antebrazo izquierdo media 0 cm2 (una disminucion de 100% en comparacion con el valor inicial). La paciente continuo aplicando solucion de oximetazolina al 0,05% en la cara de extension del antebrazo izquierdo una vez al dfa (por la manana).

36 dfas despues del inicio, se volvio a evaluar a la paciente. El area total de la purpura en la cara de extension del antebrazo izquierdo media 0,36 cm2 (una disminucion de 79% en comparacion con el valor inicial).

Tabla 3

La paciente expuso que notaba que habfa menos parches purpuricos nuevos mientras estaba usando la medicacion, y segun su consideracion la purpura que se produda pareda que se resolvfa mas rapidamente. La paciente no tuvo efectos secundarios, locales o sistemicos, durante el tratamiento.

Estos ensayos demuestran que el agonista de receptor adrenergico a¹selectivo hidrocloruro de oximetazolina, cuando se aplicaba por via topica una o dos veces al dfa en las zonas afectadas por la purpura solar, reduce notablemente el tamano y aspecto de las maculas/parches purpuricos y los puede eliminar. Aunque continuar el traumatismo en la region que se esta tratando (p. ej., traumatismo en los brazos por el trabajo en el jardm) puede inducir todavfa purpura, se muestra que este tratamiento es un tratamiento eficaz para acelerar la resolucion y disminuir el aspecto de la purpura en piel y vasos cutaneos con dano actmico o atroficos/danados de otra forma. La presente solicitud es una solicitud divisional basada en la solicitud europea anterior N° 08850846.0, que a su vez deriva de la solicitud PCT n° PCT/2008/083774. Las siguientes clausulas numeradas, que corresponden a las reivindicaciones de esa solicitud PCT anterior como se presentaron, forman parte de la presente descripcion.

1. Un metodo para tratar la purpura en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista de receptor adrenergico a.

2. El metodo de la reivindicacion 1, en donde el agonista de receptor adrenergico a se aplica por via topica en la piel del sujeto.

3. El metodo de la reivindicacion 1, en donde el agonista de receptor adrenergico a se suministra localmente al sujeto.

4. El metodo de la reivindicacion 1, en donde el agonista de receptor adrenergico a se selecciona de un agonista de receptor adrenergico a¹selectivo, un agonista de receptor adrenergico a²selectivo, un agonista de receptor adrenergico a-i/a²no selectivo, un agente con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones.

5. El metodo de la reivindicacion 1 en donde el agonista adrenergico a se selecciona de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina, brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, a-metildopa, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina, fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina, etilnorepinefrina, levarterenol, lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones.

6. El metodo de la reivindicacion 4, en donde el agonista de receptor adrenergico ai selectivo se selecciona de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina y sus combinaciones.

7. El metodo de la reivindicacion 4, en donde el agonista de receptor adrenergico ai selectivo se selecciona de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, hidrocloruro de fenilefrina y sus combinaciones.

8. El metodo de la reivindicacion 4, en donde el agonista de receptor adrenergico a²selectivo se selecciona de brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, ametildopa y sus combinaciones.

9. El metodo de la reivindicacion 4, en donde el agonista de receptor adrenergico a²selectivo es brimonidina. 10. El metodo de la reivindicacion 4, en donde el agonista de receptor adrenergico ai/a²no selectivo se selecciona de epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina y sus combinaciones.

11. El metodo de la reivindicacion 4, en donde el agente con actividad de agonista de receptor adrenergico a²se selecciona de fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina, etilnorepinefrina, levarterenol, lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones.

12. El metodo de la reivindicacion 1, que ademas comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos otro agente activo seleccionado de agentes antibacterianos, agentes antiparasitarios, agentes antifungicos, agentes antiinflamatorios, antihistaminas, agentes antipruriginosos, anestesicos, agentes antivmcos, agentes queratolfticos, agentes antirradicales libres, antioxidantes, vitamina K, vitamina E, vitamina C, vitamina A, derivados de superoxido dismutasa de plantas, lactonas sesquiterpenicas, agentes antiseborreicos, agentes anticaspa, agentes antiacne, agentes protectores solares y bloqueadores solares, y agentes activos que modifican al menos uno de la diferenciacion, proliferacion y pigmentacion cutanea, incluyendo, pero no limitados a tretinoma, retinol, retinal, alfa-hidroxilacidos, beta-hidroxilacidos y sus combinaciones.

13. El metodo de la reivindicacion 1, en donde dicho agonista de receptor adrenergico a se administra en una forma farmacologicamente aceptable seleccionada de soluciones, geles, lociones cremas, pomadas, espumas, emulsiones, microemulsiones, leches, sueros, aerosoles, pulverizadores, dispersiones, microcapsulas, vesfculas y micropartfculas de las mismas, jabones y barras limpiadoras.

14. Un metodo para disminuir la purpura en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista de receptor adrenergico a.

15. El metodo de la reivindicacion 14, en donde el agonista de receptor adrenergico a se aplica por via topica en la piel del sujeto.

16. El metodo de la reivindicacion 14, en donde el agonista de receptor adrenergico a se suministra localmente al sujeto.

17. El metodo de la reivindicacion 14, en donde el agonista de receptor adrenergico a se selecciona de un agonista de receptor adrenergico a¹selectivo, un agonista de receptor adrenergico a²selectivo, un agonista de receptor adrenergico a¹/a²no selectivo, un agente con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones.

18. El metodo de la reivindicacion 14, en donde el agonista adrenergico a se selecciona de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina, brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, a-metildopa, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina, fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina, etilnorepinefrina, levarterenol, lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones.

19. El metodo de la reivindicacion 17, en donde el agonista de receptor adrenergico a¹selectivo se selecciona de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina y sus combinaciones.

20. El metodo de la reivindicacion 17, en donde el agonista de receptor adrenergico a¹selectivo se selecciona de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, hidrocloruro de fenilefrina y sus combinaciones.

21. El metodo de la reivindicacion 17, en donde el agonista de receptor adrenergico a²selectivo se selecciona de brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, ametildopa y sus combinaciones.

22. El metodo de la reivindicacion 17, en donde el agonista de receptor adrenergico a²selectivo es brimonidina. 23. El metodo de la reivindicacion 17, en donde el agonista de receptor adrenergico a-i/a²no selectivo se selecciona de epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina y sus combinaciones.

24. El metodo de la reivindicacion 17, en donde el agente con actividad de agonista de receptor adrenergico a²se selecciona de fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina, etilnorepinefrina, levarterenol, lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones.

25. El metodo de la reivindicacion 14, que ademas comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos otro agente activo seleccionado de agentes antibacterianos, agentes antiparasitarios, agentes antifungicos, agentes antiinflamatorios, antihistaminas, agentes antipruriginosos, anestesicos, agentes antivmcos, agentes queratolfticos, agentes antirradicales libres, antioxidantes, vitamina K, vitamina E, vitamina C, vitamina A, derivados de superoxido dismutasa de plantas, lactonas sesquiterpenicas, agentes antiseborreicos, agentes anticaspa, agentes antiacne, agentes protectores solares y bloqueadores solares, y agentes activos que modifican al menos uno de la diferenciacion, proliferacion y pigmentacion cutanea, incluyendo, pero no limitados a tretinoma, retinol, retinal, alfa-hidroxilacidos, beta-hidroxilacidos y sus combinaciones.

26. El metodo de la reivindicacion 14, en donde dicho agonista de receptor adrenergico a se administra en una forma farmacologicamente aceptable seleccionada de soluciones, geles, lociones cremas, pomadas, espumas, emulsiones, microemulsiones, leches, sueros, aerosoles, pulverizadores, dispersiones, microcapsulas, vesfculas y micropartfculas de las mismas, jabones y barras limpiadoras.

27. Un metodo para disminuir la purpura en un sujeto antes de un procedimiento quirurgico que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista de receptor adrenergico a en el sitio de dicho procedimiento quirurgico.

28. El metodo de la reivindicacion 27, en donde el agonista de receptor adrenergico a se aplica por via topica en dicho sitio de dicho procedimiento quirurgico.

29. El metodo de la reivindicacion 27, en donde el agonista de receptor adrenergico a se suministra localmente en el sitio de dicho procedimiento quirurgico.

30. El metodo de la reivindicacion 27, en donde el agonista de receptor adrenergico a se selecciona de un agonista de receptor adrenergico a¹selectivo, un agonista de receptor adrenergico a²selectivo, un agonista de receptor adrenergico a-i/a²no selectivo, un agente con actividad de agonista de receptor adrenergico a²y sus combinaciones.

31. El metodo de la reivindicacion 27, en donde el agonista adrenergico a se selecciona de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina, brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, a-metildopa, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina, fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina, etilnorepinefrina, levarterenol, lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones.

32. El metodo de la reivindicacion 30, en donde el agonista de receptor adrenergico a¹selectivo se selecciona de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina y sus combinaciones.

33. El metodo de la reivindicacion 30, en donde el agonista de receptor adrenergico a¹selectivo se selecciona de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina hidrochloride y sus combinaciones.

34. El metodo de la reivindicacion 30, en donde el agonista de receptor adrenergico a²selectivo se selecciona de brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, ametildopa y sus combinaciones.

35. El metodo de la reivindicacion 30, en donde el agonista de receptor adrenergico a²selectivo es brimonidina. 36. El metodo de la reivindicacion 30, en donde el agonista de receptor adrenergico a-i/a²no selectivo se selecciona de epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina y sus combinaciones.

37. El metodo de la reivindicacion 30, en donde el agente con actividad de agonista de receptor adrenergico a²se selecciona de fenilpropanolamina, propilhexadrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina, etilnorepinefrina, levarterenol, lofexidina, metanfetamina, a-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones.

38. El metodo de la reivindicacion 27, que ademas comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos otro agente activo seleccionado de agentes antibacterianos, agentes antiparasitarios, agentes antifungicos, agentes antiinflamatorios, antihistaminas, agentes antipruriginosos, anestesicos, agentes antivmcos, agentes queratolfticos, agentes antirradicales libres, antioxidantes, vitamina K, vitamina E, vitamina C, vitamina A, derivados de superoxido dismutasa de plantas, lactonas sesquiterpenicas, agentes antiseborreicos, agentes anticaspa, agentes antiacne, agentes protectores solares y bloqueadores del sol, y agentes activos que modifican al menos uno de la diferenciacion, proliferacion y pigmentacion cutanea, incluyendo, pero no limitados a tretinoma, retinol, retinal, alfa-hidroxilacidos, beta-hidroxilacidos y sus combinaciones.

39. El metodo de la reivindicacion 27, en donde dicho agonista de receptor adrenergico a se administra en una forma farmacologicamente aceptable seleccionada de soluciones, geles, lociones cremas, pomadas, espumas, emulsiones, microemulsiones, leches, sueros, aerosoles, pulverizadores, dispersiones, microcapsulas, vesfculas y micropartfculas de las mismas, jabones y barras limpiadoras.

40. El metodo de la reivindicacion 27, en donde dicho procedimiento quirurgico es un tratamiento con laser.

41. El metodo de la reivindicacion 27, en donde dicha cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista de receptor adrenergico a se administra antes de dicho procedimiento quirurgico.

42. El metodo de la reivindicacion 27, en donde dicha cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista de receptor adrenergico a se administra durante dicho procedimiento quirurgico

43. El metodo de la reivindicacion 27, en donde dicha cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista de receptor adrenergico a se administra despues de dicho procedimiento quirurgico.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista de receptor adrenergico alfa o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de la purpura en un sujeto, en donde la purpura se selecciona de purpura solar, purpura actmica, purpura senil, purpura de Bateman, purpura inducida por laser, purpura causada por traumatismo ffsico, purpura causada por traumatismo en la piel, vasculatura cutanea y/o tejidos circundantes, purpura causada por un procedimiento medico, purpura causada por un procedimiento quirurgico, y sus combinaciones.

2. El agonista para usar segun la reivindicacion 1, en donde el agonista de receptor adrenergico alfa es para administrar por administracion topica en la piel del sujeto o por administracion local al sujeto.

3. El agonista para usar segun la reivindicacion 1, en donde el agonista de receptor adrenergico alfa se selecciona de un agonista de receptor adrenergico alfa 1 selectivo, un agonista de receptor adrenergico alfa 2 selectivo, un agonista de receptor adrenergico alfa 1/alfa 2 no selectivo, un agente con actividad de agonista de receptor adrenergico alfa 2 y sus combinaciones.

4. El agonista para usar segun la reivindicacion 1, en donde el agonista de receptor adrenergico alfa se selecciona de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina, brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, alfa-metildopa, epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina, etilnorepinefrina, levarterenol, lofexidina, metanfetamina, alfa-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones.

5. El agonista para usar segun la reivindicacion 3, en donde el agonista de receptor adrenergico alfa 1 selectivo se selecciona de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, fenilefrina, hidrocloruro de fenilefrina, xilometazolina, metoxamina, metaraminol, midodrina, desglimidodrina, cirazolina, amidefrina y sus combinaciones.

6. El agonista para usar segun la reivindicacion 3, en donde el agonista de receptor adrenergico alfa 1 selectivo es oximetazolina.

7. El agonista para usar segun la reivindicacion 3, en donde el agonista de receptor adrenergico alfa 1 selectivo es hidrocloruro de oximetazolina.

8. El agonista para usar segun la reivindicacion 3, en donde el agonista de receptor adrenergico alfa 2 selectivo se selecciona de brimonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, apraclonidina, xilazina, medetomidina, dexmedetomidina, alfa-metildopa y sus combinaciones.

9. El agonista para usar segun la reivindicacion 3, en donde el agonista de receptor adrenergico alfa 2 selectivo es brimonidina.

10. El agonista para usar segun la reivindicacion 3, en donde el agonista de receptor adrenergico alfa 1/alfa 2 no selectivo se selecciona de epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dipivefrina, pseudoefedrina, mefentermina y sus combinaciones.

11. El agonista para usar segun la reivindicacion 3, en donde el agente con actividad de agonista de receptor adrenergico alfa 2 se selecciona de fenilpropanolamina, propilhexedrina, anfetamina, dextroanfetamina, efedrina, epinina, etilnorepinefrina, levarterenol, lofexidina, metanfetamina, alfa-metilnorepinefrina, metilfenidato, mivazerol, moxonidina, norepinefrina, norfenilefrina, pemolina, tizanidina y sus combinaciones.

12. El agonista para usar segun la reivindicacion 1, para administrar con una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos otro agente activo seleccionado de agentes antibacterianos, agentes antiparasitarios, agentes antifungicos, agentes antiinflamatorios, antihistaminas, agentes antipruriginosos, anestesicos, agentes antivmcos, agentes queratolfticos, agentes antirradicales libres, antioxidantes, vitamina K, vitamina E, vitamina C, vitamina A, derivados de superoxido dismutasa de plantas, lactonas sesquiterpenicas, agentes antiseborreicos, agentes anticaspa, agentes antiacne, agentes protectores solares y bloqueadores solares, agentes activos que modifican al menos uno de la diferenciacion, proliferacion y pigmentacion cutanea, incluyendo, pero no limitados a tretinoma, retinol, retinal, alfa-hidroxilacidos, beta-hidroxilacidos y sus combinaciones.

13. El agonista para usar segun la reivindicacion 1, en donde el agonista de receptor adrenergico alfa se administra en una forma farmacologicamente aceptable seleccionada de soluciones, geles, lociones cremas, pomadas, espumas, emulsiones, microemulsiones, leches, sueros, aerosoles, pulverizadores, dispersiones, microcapsulas, vesfculas y micropartfculas de las mismas, jabones y barras limpiadoras.

14. El agonista para usar segun la reivindicacion 1, en donde la purpura es purpura causada por un procedimiento quirurgico, y en donde el agonista de receptor adrenergico alfa se administra antes del procedimiento quirurgico, durante el procedimiento quirurgico, despues del procedimiento quirurgico, o sus combinaciones.

15. El agonista para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, formulado como una composicion en un vehnculo farmaceuticamente aceptable.