KR101554758B1 - 다당류 젤 제형 - Google Patents

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디미트리오스 스트로움포울리스
크리스토퍼 에스. 머드
아멧 테젤
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

적어도 하나의 다당류 분해 억제제를 포함하는 다당류 젤 제형 및 그 제조 방법이 개시된다. 본 방법은 적어도 하나의 다당류를 제공하는 단계 및 적어도 하나의 분해 억제제를 다당류에 혼입하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 혼입 단계는 1) 고도로 수화된 상태에서 적어도 하나의 억제제를 적어도 하나의 다당류와 혼합하여 적어도 하나의 억제제를 다당류 네트워크 내에 캡슐화하는 것, 및 2) 다당류 네트워크를 탈수시켜 방출 동력학 또는 최종 팽창 비를 제어하는 것을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 혼입 단계는 1) 적어도 하나의 억제제를 생체적합성 또는 생분해성 베셀 내에 캡슐화하는 것, 및 2) 다당류와 베셀을 젤 제형으로 조합하는 것을 포함한다. 개시된 다당류 젤 제형은 다양한 화장품 응용에 사용될 수 있다.

Description

다당류 젤 제형 {POLYSACCHARIDE GEL FORMULATION }
본 출원은 2007년 11월 30일자로 출원된 미국 특허 출원 제60/991,473호의 이득을 주장하며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
미용 및 의학 응용을 위한 다당류 젤 수명(polysaccharide gel longevity)을 연장하기 위해 유용한 제형이 일반적으로 개시되며, 그 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.
다당류는 비교적 복잡한 탄수화물이다. 다당류는 글루코시드 결합에 의해 서로 연결된 다수의 단당류로 제조된 중합체이다. 그러므로, 다당류는 큰, 흔히 분지형의, 거대분자이다. 다당류, 특히, 히알루론산(HA)은 미용 및 의학 응용에 유용하였다. 이러한 중합체는, 예를 들어, 연질 조직 증대(soft tissue augmentation)에 있어서 필러로서 사용되어 왔다.
세포외 공간에 있으면서, HA는 독특하게 순응성이 있는(malleable) 물리적 특성 및 최상의 생체적합성을 갖는 공간-충전(space-filling), 구조 안정화, 및 세포 보호 분자로서 기능한다. HA 매트릭스는 극히 점탄성인 한편, 높은 수준의 수화(hydration)를 보존한다. 피부 중의 물 함량과 진피 조직(dermal tissue) 중의 HA의 수준 사이에는 강한 상관관계가 있다. 사람의 피부는 노화됨에 따라서, HA의 함량 및 대사가 변화하는 것으로 알려져 있다. 이러한 변화에 의해서, 피부의 기계적 특성이 크게 저하된다. 젊은 피부와 세포간 매트릭스 중의 강한 HA 네트워크의 존재 사이에는 상관성이 있는 것으로 여겨진다.
불행히, 비-가교결합된, 뿐만 아니라, 가교결합된 다당류 사슬, 예를 들어, HA는 다양한 경로(예를 들어, 효소, 자유 라디칼)에 의해 분해를 겪으며; 따라서 중합체의 생체내 수명이 제한된다. 그러므로, 자연적인 분해의 속도를 감소시키고 제품의 세포내 지속성을 증가시키는 방법 및 조성물을 개발하는 것이 중요하다. 분해에 대해 저항성이 있어서 수명이 연장된 다당류 제형에 대한 요구가 여전히 계속되고 있다.
도 1은 비색분석(colorimetric assay)을 사용한 콘드로이틴 설페이트 A (CSA)를 포함하는 다당류 젤의 효소 분해 정도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 비색분석을 사용한 탄닌산 (TA)를 포함하는 다당류 젤의 효소 분해 정도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 용해성 HA 분석(Soluble HA Assay)을 사용한 CSA를 포함하거나 포함하지 않는 다당류 젤 둘 모두의 효소 분해 정도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 용해성 HA 분석을 사용한 TA를 포함하거나 포함하지 않는 다당류 젤 둘 모두의 효소 분해 정도를 나타낸 그래프이다.
도 5는 다당류 젤의 압출력에 대한 CSA의 효과를 나타낸 그래프이다.
개요
생체 내에서 수명이 연장되거나, 분해 시간이 증가된 다당류 젤(예를 들어, 히알루론산, HA) 제형이 개시된다. 이러한 분해 시간의 증가는 분해에 대한 억제제로서 작용하는 분자의 혼입(incorporation)에 의해서 제공된다. 또한, 본 발명은 이러한 제형을 캡슐화하여 생체 내에서 연장된 수명 또는 분해 시간을 유지하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 약학 또는 미용에 응용될 수 있는 젤의 제조에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 히알루론산, 셀룰로오스, 키토산, o-황산화 HA(o-sulfated HA), 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라틴 설페이트, 헤파린, 헤파린 설페이트, 및 알기네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 다당류, 및 글리코시아미노글리칸, 항산화제, 플라보노이드, 단백질, 지방산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 다당류 분해 억제제를 포함하는 다당류 젤 제형이 개시된다. 일 실시 형태에서, 다당류는 가교결합된다. 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 다당류는 히알루론산이다.
일 실시 형태에서, 글리코시아미노글리칸은 헤파린, 헤파린 설페이트, 더마탄 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, o-황산화 히알루론산, 리나마린(linamarin), 및 아미그달린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 글리코시아미노글리칸은 콘드로이틴 설페이트이며 약 1 중량% 내지 약 40 중량%의 농도로 존재한다.
일 실시 형태에서, 항산화제는 아스코르브산, 멜라토닌, 비타민 C, 비타민 E, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 플라보노이드는 루테올린(luteolin), 아피게닌(apigenin), 탠저리틴(tangeritin), 쿠어세틴(quercetin), 카엠프페롤(kaempferol), 마이리세틴(myricetin), 피세틴(fisetin), 이소람네틴(isorhamnetin), 파키포돌(pachypodol), 람나진(rhamnazin), 헤스페레틴(hesperetin), 나린게닌(naringenin), 에리오딕티올(eriodictyol), 헤모에리오딕티올(homoeriodictyol), 탁시폴린(taxifolin), 다이하이드로쿠어세틴, 다이하이드로카엠프페롤, 탄닌산, 탄니스(tannis), 농축 탄니스, 가수분해가능한 탄니스 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 플라보노이드는 탄닌산이고, 약 0.0001 내지 약 1 중량%의 농도로 존재한다.
일 실시 형태에서, 단백질은 혈청 히알루로니다아제 억제제이다. 다른 실시 형태에서, 지방산은 포화 C10 -22 지방산이다.
일 실시 형태에서, 제형은 생체적합성 또는 생분해성 베셀(vessel)을 추가로 포함하며, 억제제는 상기 베셀 내에 있거나 그 일부이며, 베셀은 리포좀, 미셀(micelle), 또는 중합된 소포(vesicle)일 수 있다.
다른 실시 형태에서, 억제제는 제형에 개선된 리올로지(rheological) 특성을 제공하므로, 그 결과 가교결합된 다당류 젤 제형과 비교할 때 이 제형의 투여를 위해 필요한 압출력이 더 적다.
일 실시 형태에서, 히알루론산, 셀룰로오스, 키토산, o-황산화 HA, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라틴 설페이트, 헤파린, 헤파린 설페이트, 및 알기네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 다당류를 제공하는 단계 및 다당류에 글리코시아미노글리칸, 항산화제, 플라보노이드, 단백질 및 지방산으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 다당류 분해 억제제를 혼입하는 단계를 포함하는, 분해 시간이 증가된 다당류 젤 제형의 제조 방법이 개시된다.
방법의 일 실시 형태에서, 혼입 단계는 1) 고도로 수화된 상태에서 억제제를 다당류와 혼합하여 억제제를 다당류 네트워크 내에 캡슐화하는 것, 및 2) 다당류 네트워크를 탈수시켜 방출 동력학(release kinetics) 또는 최종 팽창 비(final swell ratio)를 제어하는 것을 포함한다.
방법의 다른 실시 형태에서, 적어도 하나의 다당류 분해 억제제의 혼입 전에, 1,4-부탄다이올 다이글리시딜 에테르(BDDE), 1,2-비스(2,3-에폭시프로폭시)에틸렌, 1-(2,3-에폭시프로필)-2,3-에폭시사이클로헥산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 가교결합제를 사용하여 적어도 하나의 다당류가 가교결합된다.
방법의 일 실시 형태에서, 혼입 단계는 1) 억제제를 생체적합성 또는 생분해성 베셀 내에 캡슐화하는 것, 및 2) 적어도 하나의 다당류와 베셀을 젤 제형으로 조합하는 것을 포함한다.
일 실시 형태에서, 가교결합된 히알루론산 및 탄닌산을 포함하는, 분해 시간이 증가된 다당류 젤 제형이 개시되며, 여기서 탄닌산은 약 0.0001% 내지 약 1%의 농도로 존재한다.
일 실시 형태에서, 가교결합된 히알루론산 및 콘드로이틴 설페이트를 포함하는, 분해 시간이 증가된 다당류 젤 제형이 개시되며, 여기서 콘드로이틴 설페이트는 약 1% 내지 약 40%의 농도로 존재한다.
다당류 젤 제형, 약학적으로 허용가능한 캐리어, 및 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이 또한 개시된다. 일 실시 형태에서, 활성 성분은 가려움증 방지(anti-itch)제, 셀룰라이트 방지(anti-cellulite)제, 흉터 방지(anti-scarring)제, 항염제, 항산화제, 비타민, 보습제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상세한 설명
분해 억제제로서 작용하는 분자를 혼입하여 제공되는, 생체 내에서 수명이 연장되거나 분해 시간이 증가된 다당류 젤(예를 들어, 히알루론산, HA) 제형이 개시된다. 일부 실시 형태에서, 다당류 젤은 가교결합된다. 게다가, 본 발명은 또한 이러한 제형을 캡슐화하여 생체 내에서 연장된 수명 또는 분해 시간을 유지하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약학 또는 미용에 응용할 수 있는 젤의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 태양은 적어도 하나의 다당류 및 적어도 하나의 다당류 분해 억제제를 포함하는 다당류 제형에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 분해 억제제를 혼입시켜 다당류 젤의 분해 시간을 증가시키는 데 관한 것이다. "다당류"는 둘 이상의 단당류 분자의 중합체를 말하며, 여기서 단당류는 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 다당류는 가교결합되거나 가교결합되지 않을 수 있다. 본 발명에 사용되는 다당류는 HA, 셀룰로오스, 키토산, o-황산화 HA, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라틴 설페이트, 헤파린, 헤파린 설페이트, 및 알기네이트일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
억제제는 효소 및 자유 라디칼 분해와 같은 특정 분해 메커니즘을 목표로 하여(targeting) 무력화(neutralizing)시키는 작용하는 분자이다. 억제 활성을 나타내는 분자는 글리코시아미노글리칸 (GAG), (예를 들어, 헤파린, 헤파린 설페이트, 더마탄 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, o-황산화 HA, 리나마린 및 아미그달린), 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산, 멜라토닌, 비타민 C 및 비타민 E), 단백질 (예를 들어, 혈청 히알루로니다아제 억제제) 및 지방산 (예를 들어, 포화 C10 내지 C22 지방산)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
억제제는 전형적으로 가교결합된 다당류 중합체보다 수 차수(orders of magnitude) 더 작은 분자이다. 작은 크기 및 더 고도의 확산성(diffusivity)으로 인하여, 생체 내에서 신속히 흡착되는 경향이 있어 성능이 잠재적으로 제한될 수 있다. 생체 내에서 이러한 분자의 국소적 반감기(local half-life)를 증가시키는 한 가지 방법은 이러한 분자를 다당류 중합체 네트워크에 화학적으로 그래프팅하고 동시에 송달하는 것이다. 이러한 방법의 한 가지 단점은 결합되지 않은 분자와 비교하여 결합된 분자는 상당히 더 낮은 활성을 나타낼 수 있다는 것이다. 본 다당류 젤 제형에서, 억제제 농도는 약 0.0001 중량% 내지 약 99 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 75 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 60 중량%, 약 1 중량% 내지 약 50 중량%, 약 1 중량% 내지 약 40 중량%, 약 1 중량% 내지 약 30 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 약 20 중량% 내지 약 30 중량% 0.0001 중량% 내지 약 0.01 중량%, 약 0.0001 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.0001 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0. 001 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 범위일 수 있다.
본 발명의 다른 태양은 다당류를 제공하는 단계 및 다당류 분해 억제제를 캡슐화하는 단계를 포함하는, 분해가 감소된 다당류 젤 제형의 제조 방법을 개시한다.
비-가교결합된, 뿐만 아니라 가교결합된 다당류 사슬은 다양한 경로(예를 들어, 효소, 자유 라디칼)에 의해 분해를 겪으며 이는 흔히 중합체의 생체내 수명을 제한한다. 그러므로, 자연적인 분해 공정의 속도를 감소시키고 제품의 조직내 지속성을 증가시키는 방법을 개발하는 것이 중요하다.
증가된 다당류 지속성을 달성하는 한 가지 방법은 억제제 분자를 다당류 중합체 네트워크 자체 내에 또는 분해 억제제의 국소적인(주사 부위), 지속 제어 방출을 가능하게 하는 네트워크 내의 큰 베셀 내로 캡슐화하는 것이다. 이는 또한 자연적인 분해 메커니즘의 회피를 가능하게 할 수 있다. 본 캡슐화 방법은 수주의 기간에 걸쳐 다당류 중합체 네트워크로의 분해 억제제의 일정한 공급을 제공한다. 다른 실시 형태에서, 분해 억제제의 일정한 공급은 수 개월의 기간에 걸쳐 제공된다. 캡슐화의 한 가지 방법은 흡착에 의해 또는 캡슐화 공정에 의해 분해 억제제를 다당류 중합체 네트워크 내로 혼입하는 것이다. 후자의 경우에, 억제제는 고도로 수화된 상태에서 다당류 네트워크와 혼합되는 것이 허용되며, 그 후에 네트워크가 탈수되어 방출 동력학(예를 들어, 중합체의 최종 팽창 비)이 제어된다. 고도로 수화된 상태는 약 20 mg/ml 미만인 HA 농도에 상응한다.
최종 팽창 비는 pH를 조절하여, 또는 다당류 네트워크를 부분적으로 탈수시켜 제어될 수 있다. 제어된 네트워크는 입자 크기로 되고, 다당류 젤과 혼합되고, 주사 부위에서 송달될 수 있다. 억제제 로딩된 다당류 입자의 느린 재-수화는 활성 성분의 지속 제어 송달을 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 태양은 다당류 및 다당류 분해 억제제를 포함하며, 생체적합성 또는 생분해성 베셀 - 억제제가 베셀 내에 있거나 그 일부임 - 을 추가로 포함하는 다당류 젤 제형에 관한 것이다. 이러한 베셀은 비공유 결합 또는 공유 결합된 자가-조립(self-assembled) 분자, 예를 들어, 리포솜, 미셀, 및 중합된 소포로 구성될 수 있다.
리포솜은 혼합된 지질 사슬 (예를 들어, 난(egg) 포스파티딜에탄올아민)을 갖는 자연적으로 유도된 인지질로 형성되거나, 또는 다이올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE)과 같은 순수한 계면활성제 성분으로 형성된 하나 이상의 이중층 막으로 구성된 소포이다. 리포솜은, 정의에 의한 것이 아니라 보통, 수용액의 코어를 함유하며; 수성 물질을 함유하지 않은 지질 구조체를 미셀이라 부른다. 미셀은 액체 콜로이드 중에 분산된 계면활성제 분자의 응집체이다. 수용액 중에서 전형적인 미셀은 둘러싼 용매와 접촉하는 친수성 "머리" 영역과 응집체를 형성하며, 소수성 "꼬리" 영역을 미셀 중앙에 격리시킨다. 이러한 유형의 미셀은 정상 미셀(normal phase micelle)(수중유 미셀)로 알려져 있다. 역상 미셀(inverse micelle)은 중심에 머리부를 갖고 꼬리는 밖으로 뻗어있다(유중수 미셀). 미셀은 흔히 형상이 대략적으로 구형이나, 타원형, 원통형, 및 이중층과 같은 다른 형태가 또한 가능하다. 미셀의 형상 및 크기는 계면활성제 분자의 분자 기하학 및 용액 조건, 예를 들어, 계면활성제 농도, 온도, pH, 및 이온 세기와 관련된다. 미셀을 형성하는 공정은 미셀화(micellisation)로서 알려져 있으며, 다형성(polymorphism)에 따른 다수의 지질의 상 거동(phase behavior )의 일부를 형성한다.
본 발명의 다른 태양은 1) 다당류를 제공하는 단계, 2) 억제제를 생체적합성 또는 생분해성 베셀 내로 혼입하는 단계, 및 3) 상기 다당류와 베셀을 젤 제형으로 조합하는 단계를 포함하는 분해가 감소된 다당류 젤 제형의 제조 방법에 관한 것이다. 따라서 이러한 캡슐화 방법은 다당류와 동시에 송달될 수 있는 생체적합성 및 생분해성 베셀 내로 억제제를 혼입한다. 이러한 베셀은 비공유 결합 또는 공유 결합된 자가-조립 분자, (예를 들어, 미셀, 리포솜, 및 중합된 소포)로 구성될 수 있다. 자가-조립은 사전-존재하는 성분들의 무질서한 시스템이 외부의 지시 없이 성분들 자체 사이의 특정한, 국소적 상호작용의 결과로서 조직화된 구조 또는 패턴을 형성하는 프로세스를 설명하는 용어이다.
제안된 제형의 추가적인 이점은 최종 제품의 리올로지 특성의 증가된 조정 능력(tune-ability)에 있다. 가교결합된 다당류 젤은 전형적으로 높은 점도를 가지며 미세한 바늘을 통해 압출하는 데 상당한 힘을 필요로 한다. 비-가교결합된 다당류는 흔히 이러한 압출 프로세스를 용이하게 하기 위한 윤활제로서 사용된다. 그러나, 특히, HA 진피 필러에 있어서, 비-가교결합된 HA는 최종 제품의 생체내 지속성에 기여하지 않는다. 사실, 진피 필러의 리올로지 특성을 조정하기 위해 (고정된 총 HA 농도에 대해) 더 많은 가교결합된 HA가 비-가교결합된 HA로 대체될 수록, 제품의 분해 저항성이 더 낮아질 것이다. 대신에, 제안된 제형에 따르면, 분해 억제제이기도 한 비가교결합된 GAG (예를 들어, 콘드로이틴 설페이트, o-황산화 히알루론산)가 수명을 연장하는 데, 그리고 최종 제품의 리올로지 특성을 향상시키는 데 둘 모두에 사용될 수 있다.
본 발명의 다당류는 가교결합되거나 가교결합되지 않을 수 있다. 가교결합제가 본 발명에 따른 다당류를 가교결합하는 데 사용될 수 있다. 가교결합제는 다당류 및 그 유도체를 그의 하이드록실기를 통해 가교결합하는 데 적합한 것으로 알려진 임의의 제제일 수 있다. 적합한 가교결합제는, 예를 들어, 1,4-부탄다이올 다이글리시딜 에테르(또는 1,4-비스(2,3-에폭시프로폭시)부탄, 또는 1,4-비스글리시딜옥시부탄, 이들 모두를 흔히 BDDE라고 함), 1,2-비스(2,3-에폭시프로폭시)에틸렌 및 1-(2,3-에폭시프로필)-2,3-에폭시사이클로헥산을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 하나를 초과하는 가교결합제 또는 다른 가교결합제의 사용이 본 발명의 범주로부터 배제되지 않는다. 일 실시 형태에서, 가교결합제는 BDDE를 포함하거나 그로 이루어진다.
진피 필러는 중간정도 내지 심각한 안면 주름 및 깊은 주름(fold), 예를 들어, 비구순주름(nasolabial fold)(코로부터 입가로 뻣어나가는 주름)을 처치하는 데 사용될 수 있다. 진피 필러는 매끄럽고 유연한 외관을 제공하는, 피부 탄력성을 지지하는 천연 복합체 당, HA를 포함하는 젤 임플란트일 수 있다. 이는 생체적합성일 수 있으며, 노화로 인해 감소될 수 있는 신체의 천연 HA를 보충할 수 있다.
진피 젤은 주사기에 의해 안면의 중간 또는 깊은 진피로 주사될 수 있다. 진피는 연결 조직, 신경 말단, 땀샘 및 기름샘, 및 혈관을 포함하는 표면아래의 피부층이다. 진피 필러는 처치된 영역에서 주름 및 깊은 주름을 끌어올리고 부피를 더하여 피부 외관을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 다른 태양은 본 다당류 젤 제형, 미용 캐리어, 및 활성 성분을 포함하는 미용 조성물에 관한 것이다. 미용 활성 성분은 항산화제, 비타민 및 보습제를 포함할 수 있으나 이로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "미용"은 표면의 외관을 개선하거나 결점을 커버하는 것을 말하는 용어이다. 전형적으로, 미용 조성물은 표면의 기능적 형태보다는 심미성을 개선하는 데 사용될 수 있다. 매우 흔하게, 미용 조성물은 건강 및 미모를 위한 처치로서의 응용을 위해 또는 신체의 개인적 외관, 예를 들어, 피부, 모발, 손발톱 등과 같은 케라틴성 표면(keratinous surface)에 영향을 주기 위해 제형된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "미용적으로 허용가능한 캐리어"는 케라틴성 표면 또는 신체의 다른 영역에 적용하기에 적합한 물질을 말한다. 적용시, 미용적으로 허용가능한 캐리어는 피부 및 다른 케라틴성 표면과 유해한 작용을 실질적으로 하지 않는다. 예를 들어, 미용 캐리어는 지방 또는 비-지방 크림, 우유형태의 현탁액 또는 유-중-에멀젼(emulsion-in-oil) 또는 수중유 유형, 로션, 젤 또는 젤리, 콜로이드성 또는 비콜로이드성 수성 또는 유성 용액, 페이스트, 에어로졸, 용해성 정제 또는 스틱의 형태를 취할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이,"제형" 및 "조성물"은 상호교환가능하게 사용될 수 있으며 소정의 목적을 위해 함께 제공되는 요소들의 조합을 말한다. 이러한 용어는 본 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "캐리어", "불활성 캐리어" 및 "허용가능한 캐리어"는 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 원하는 조성물을 제공하기 위하여 본 개시된 다당류 젤과 조합될 수 있는 캐리어를 말한다. 본 기술 분야의 당업자는 특정 치료용 약학 및/또는 미용 조성물을 제조하는 데 잘 알려져 있는 수많은 캐리어를 알고 있을 것이다.
본 발명의 다른 태양은 다당류 젤 제형, 약학적 캐리어 및 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 활성 성분은 약물을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 약물은 일반적으로 질환의 처치, 치료, 예방 또는 진단에 사용되는, 또는, 신체적 또는 정신적 행복(well-being)을 달리 향상시키기 위해 사용되는 화학 물질로서 정의될 수 있다.
본 약학적 조성물에 포함될 수 있는 활성 성분의 예는 가려움증 방지제, 셀룰라이트 방지제, 흉터 방지제 및 항염제이다. 가려움증 방지제는 메틸 설포닐 메탄, 중탄산나트륨, 칼라민, 알란토인, 카올린, 페퍼민트, 티트리 오일 및 그 조합을 포함할 수 있다. 셀룰라이트 방지제는 포르스콜린(forskolin), 잔틴(xanthine) 화합물, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 카페인, 테오필린(theophylline), 테오브로민(theobromine), 및 아미노필린(aminophylline), 및 그 조합을 포함할 수 있다. 흉터 방지제는 IFN-γ, 플루오로우라실, 폴리(락트-코-글리콜산), 메틸화된 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 폴리에틸렌 글리콜 및 그 조합을 포함할 수 있다. 항염제는 덱사메타손, 프레드니솔론, 코르티코스테론, 부데소니드(budesonide), 에스트로겐, 설파살라진(sulfasalazine), 메살라민(mesalamine) 및 그 조합을 포함할 수 있다.
HA와 같은 다당류는 신체의 다수의 조직, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 피부, 연골, 및 유리체액에서 천연적으로 발견된다. 그러므로 이러한 조직을 표적으로 하는 생의학 응용에 매우 적합하다. HA는 안 수술(즉, 각막 이식, 백내장 수술, 녹내장 수술 및 망막 박리 회복 수술)에 사용될 수 있다. HA는 또한 무릎의 골관절염을 처치하는 데 사용된다. 점성-보충물(visco-supplementation)이라고 불리는 이러한 처치제는, 무릎 관절로의 주사 과정으로서 투여되며 관절액의 점성을 보충하여 관절을 윤활시키고, 관절을 완충시키고, 진통 효과를 제공하는 것으로 여겨진다. HA가 연골 세포에 대해 긍정적인 생화학적 효과를 갖는다는 것이 또한 제안되었다. HA의 경구 사용이 최근 제안되었으나, 그 효과는 입증되어야 할 필요가 있다. 현재, HA의 경구 투여가 골관절염에 대해 긍정적인 효과를 갖는다고 제안하는 일부 예비 임상 연구가 있다.
고도의 생체적합성 및 조직의 세포외 매트릭스에서의 그의 일반적인 존재로 인해서, HA는 조직 공학 연구에서 생체적합물질(biomaterial) 스캐폴드로서 사용될 수 있다. 일부 암에 있어서, HA 수준은 악성(malignancy) 및 불량한 예후와 관련성이 높다. 따라서, HA는 전립선암 및 유방암에 대한 종양 표지로서 흔히 사용된다. 이는 또한 질환의 진행을 모니터링하는 데 사용될 수 있다. HA는 또한 수술후에, 특히 백내장 수술 후에, 조직 치유를 유도하는 데 사용될 수 있다. 상처 치유 목적의 현재의 모델은 더 큰 중합체의 HA가 치유의 초기 단계에서 면역 반응을 매개하는 백혈구 세포를 위한 공간을 물리적으로 만드는 것으로 보인다고 제안한다.
약학적 조성물은 선택적으로 하나 이상의 제제, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 유화제, 습윤제, 감미제 또는 착향제, 장성조절제(tonicity adjuster), 방부제, 완충제, 항산화제 및 플라보노이드를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 적합한 장성조절제는 염, 예를 들어, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 만니톨 또는 글리세린 및 다른 약학적으로 허용가능한 장성 조절제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 약학적 조성물에 유용한 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐 수은 아세테이트, 및 페닐 수은 니트레이트를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함하지만 이로 한정되지 않는, 다양한 완충제 및 pH 조절 수단이 약학적 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 유사하게, 약학적 조성물에 유용한 항산화제는 본 기술 분야에 잘 알려져 있으며 예를 들어 소듐 메타바이설파이트, 소듐 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔, 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함한다. 플라보노이드는 식물에서 발견되는 화합물이며, 다양한 이로운 생화학적 및 항산화 효과를 갖는 것으로 알려져 있다. 플라보노이드의 하위부류에는: 플라본(flavone), 플라보놀(flavonol), 플라바논(flavanon) 및 플라바노놀(flavanonol)이 포함된다. 플라보노이드의 예에는, 루테올린(luteolin), 아피게닌(apigenin), 탠저리틴(tangeritin), 쿠어세틴(quercetin), 카엠프페롤(kaempferol), 마이리세틴(myricetin), 피세틴(fisetin), 이소람네틴(isorhamnetin), 파키포돌(pachypodol), 람나진(rhamnazin), 헤스페레틴(hesperetin), 나린게닌(naringenin), 에리오딕티올(eriodictyol), 헤모에리오딕티올(homoeriodictyol), 탁시폴린(taxifolin), 다이하이드로쿠어세틴, 다이하이드로카엠프페롤, 탄닌산, 탄니스(tannis), 농축 탄니스 및 가수분해가능한 탄니스가 포함된다. 이러한 물질 및 약리학 분야에 알려진 다른 물질이 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences Mac Publishing Company, Easton, PA 16th Edition 1980]을 참고한다.
본 발명의 이점의 일부를, 본 발명의 방법에 따른 HA 필링 젤의 제조, 종래 기술에 따른 HA 필링 젤의 제조, 및 이들 샘플에 실시한 분해 시험을 기재한 실시예를 사용하여 하기에 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 분자량 (Mw)은 분자 내의 원자들의 원자량의 합계를 말한다. 예를 들어, 탄소의 원자량이 12.011 g/mol이고, 수소의 원자량이 1.008 g/mol이므로, 메탄(CH4)의 분자량은 16.043 g/mol이다. 달톤(Da)은 12O 질량의 1/12과 동일한 질량의 단위이며, 1백만 Da는 1 MDa로 표시할 수 있다.
실시예 1
본 발명에 따른 HA 필링 젤의 제조
HA 농도가 24 mg/mL이고, 가교결합도가 약 6%이고, G'가 약 180인 다당류 필러(JUVEDERM® 24HV, (미국 캘리포니아주 얼바인 소재의 알러간 인크.)) 1 내지 5 그램을, 10 내지 200 mg의 콘드로이틴 설페이트 A (CSA - Mw = 5,000 내지 120,000 Da)로 보충된 1000 ㎕의 포스페이트 완충 염수 (PBS) 용액 (pH 약 7)과 혼합하였다. 혼합물을 기계적으로 균질화하였다.
실시예 2
종래 기술의 공정에 의한 HA 필링 젤의 제조
HA 농도가 24 mg/mL이고, 가교결합도가 약 6%이고, G'가 약 180인 다당류 필러(JUVEDERM® 24HV, (미국 캘리포니아주 얼바인 소재의 알러간 인크.)) 1 내지 5 그램을 1000 ㎕의 PBS와 혼합하여 최종 HA 농도가 실시예 1과 동일하게 되도록 하였다. 혼합물을 기계적으로 균질화하였다.
실시예 3
본 발명에 따른 히알루론산 필링 젤의 대안적인 제조
HA 농도가 24 mg/mL이고, 가교결합도가 약 6%이고, G'가 약 170인 HA 기재 다당류 필러(JUVEDERM® 30) 1 내지 5 그램을, 10 내지 20 mg의 탄닌산 (TA - Mw = 800 내지 4,000 Da)로 보충된 50 ㎕의 PBS 용액 (pH 약 7)과 혼합하였다. 혼합물을 기계적으로 균질화하였다.
실시예 4
종래 기술의 공정에 의한 히알루론산 필링 젤의 대안적인 제조
HA 농도가 24 mg/mL이고, 가교결합도가 약 6%이고, G'가 약 170인 HA 기재 다당류 필러(JUVEDERM® 30) 1 내지 5 그램을 50 ㎕의 PBS와 혼합하여 최종 HA 농도가 실시예 3과 동일하게 되도록 하였다. 혼합물을 기계적으로 균질화하였다.
실시예 5
본 발명에 따른 히알루론산 필링 젤의 제조
소듐 히알루로네이트 섬유 (NaHA, Mw = 0.5 내지 3 MDa) 1 그램을 5 내지 10g의 1% 수산화나트륨 용액과 혼합하고 혼합물을 1 내지 5시간 동안 수화되도록 두었다.
50 내지 200 밀리그램의 1,4-부탄다이올 다이글리시딜 에테르(BDDE)를 NaHA 젤에 첨가하고 혼합물을 기계적으로 균질화하였다.
그리고 나서, 혼합물을 40 내지 70℃ 오븐에 1 내지 4시간 동안 넣어 두었다.
생성된 가교결합된 하이드로젤을 동몰량의 염산(HCl)으로 중화하고 PBS (pH 약 7) 중에서 팽창시켰다.
200 밀리그램의 CSA (Mw = 5,000 내지 120,000 Da)를 첨가하고 하이드로젤을 기계적으로 균질화하였다.
실시예 6
종래 기술의 공정에 의한 히알루론산 (HA) 필링 젤의 제조
NaHA (Mw = 0.5 내지 3 MDa) 1 그램을 5 내지 10g의 1% 수산화나트륨 용액과 혼합하고 혼합물을 1 내지 5시간 동안 수화되도록 두었다.
50 내지 200 밀리그램의 BDDE (HA:가교결합제 몰비는 실시예 5에서와 동일함)를 NaHA 젤에 첨가하고 혼합물을 기계적으로 균질화하였다.
그리고 나서, 혼합물을 40 내지 70℃ 오븐에 1 내지 4시간 동안 넣어 두었다.
생성된 가교결합된 하이드로젤을 동몰량의 염산(HCl)으로 중화하고 PBS (pH 약 7) 중에서 팽창시켜, 최종 HA 농도가 실시예 5에서와 동일하게 되도록 하였다. 얻어진 하이드로젤을 기계적으로 균질화하였다.
실시예 7
효소 분해 연구 (비색 시험)
실시예 1 및 실시예 2에서 제조된 HA 필링 젤의 효소 분해에 대한 저항성을 모르간-엘슨 비색 분석(Morgan-Elson colorimetric assay)을 사용하여 평가하였다. 이 분석은 효소 분해 전 및 후의 HA 사슬의 평균 분자량을 평가하는 데 사용된다.
히알루로니다아제 (0.1 내지 10 mg)을 37℃에서 10 내지 250분 동안 HA 샘플에 첨가한 다음, 0.1 ml의 0.8M 포타슘 테트라보레이트 용액을 첨가하고 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 샘플을 아세트산 중의 10% (wt) p-다이메틸아미노벤즈알데하이드 용액 3 ml로 보충하고 37℃에서 10 내지 120분 동안 인큐베이팅하였다. 분해 전 및 후의 585 nm에서의 광학밀도(OD)의 변화를 사용하여 각각의 샘플의 분해 정도를 정량화하였다.
도 1 (효소 분해 시험 결과 (비색 분석))에 나타낸, 본 발명에 따라 제조된 필링 젤 및 종래 기술에 따라 제조된 필링 젤에 대한 측정 결과는, 본 발명에 따라 제조된 젤(실시예 1: 0.774 내지 25.184 mg/ml CSA)의 OD 값이 종래 기술의 공정에 따라 제조된 젤(실시예 2: 0 mg/ml CSA)의 OD 값보다 더 낮은 것으로 나타났다. 게다가, OD 값의 감소는 CSA의 농도에 비례한다. OD 값은 분해 정도를 나타내기 때문에, 이러한 결과는 본 방법에 따라 제조된 젤이 종래 기술에 따라 제조된 젤보다 3 내지 75% 더 높은 효소 분해 저항성을 나타낸다는 것을 시사한다.
CSA 보충된 젤의 경우와 유사하게, 본 발명의 방법에 의해 제조된 TA 보충된 젤 (실시예 3: 0.063 내지 1.000 mg/mL TA)의 OD 값은, 도 2에 나타낸 바와 같이, 종래 기술의 방법에 의해 제조된 젤 (실시예 4: 0 mg/mL TA)의 OD 값보다 더 낮다. 게다가, OD 값의 감소는 TA의 농도에 비례한다. OD 값은 분해 정도를 나타내기 때문에, 이러한 결과는 본 방법에 따라 제조된 젤이 종래 기술에 따라 제조된 젤보다 15 내지 90% 더 높은 효소 분해 저항성을 나타낸다는 것을 시사한다. 일반적으로 CSA와 동일한 억제를 얻기 위한 TA의 양은 수 차수 더 적기 때문에 TA가 CSA보다 더 높은 억제 활성을 갖는 것으로 또한 나타났다.
실시에 8
효소 분해 연구 (가용성 HA 분석)
실시예 1 및 실시예 2에서 제조된 HA 필링 젤의 효소 분해 저항성을 추가로 평가하기 위하여, SEC-MALS (Size Exclusion Multi-Angle Light Scattering) 기반 용해성 HA 분석을 사용하였다. 이러한 분석은 각각의 샘플에 함유된 용해성 HA의 백분율(0.2 내지 1.0 ㎛ 필터를 통과할 수 있는 젤의 분율로서 정의됨)을 평가하여 분해를 정량화하는 데 사용될 수 있다. 분해 전 및 후의 용해성 HA의 양의 변화는, 각각의 샘플의 분해 정도를 정량화하는 데 사용될 수 있다.
와이어트(Wyatt) 광 산란 및 굴절률 유닛이 구비된 애질런트(Agilent) 크기 배제 크로마토그래피 시스템을 사용하여 SEC-MALS 시험을 실시하였다. 히알루로니다아제 (0.1 내지 10 mg)을 37℃에서 10 내지 250분 동안 HA 샘플에 첨가한 다음, 0.1 ml의 0.8M 포타슘 테트라보레이트 용액을 첨가하고 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 샘플을 PBS 중에 희석하고, 0.2 내지 1.0 ㎛ 필터를 통과시키고 SEC-MALS 시스템에 주사하였다. 효소 분해 전 및 후의 용해성 HA의 함량뿐만 아니라 그 차이를 도 3에 나타낸다.
도 3 (효소 분해 시험 결과 (SEC-MALS 분석))에 나타낸 결과는 효소 분해 후의 용해성 HA 함량의 증가가 비-CSA 함유 샘플에서 상당히 더 큰 것으로 나타났다. CSA와 비-CSA 샘플사이의 용해성 HA 증가의 이러한 차이는 비색 분해 분석에서 얻어진 결과와 일치하였으며, 본 발명의 방법에 따라 제조된 젤이 종래 기술에 따라 제조된 젤보다 더 고도의 분해 저항성을 나타낸다는 것을 시사한다.
CSA 보충된 젤의 경우와 유사하게, 본 발명의 방법에 의해 제조된 TA 보충된 젤 (실시예 3: 0.063 내지 1.000 mg/mL TA)의 용해성 HA 함량의 분해 후 증가는 종래 기술의 방법에 의해 제조된 젤 (실시예 4: 0 mg/mL TA)의 함량보다 더 낮았다. 이러한 결과는 표 4에 요약된 비색 방법과 일치한다. 게다가, TA의 억제 활성이 CSA의 억제 활성보다 수 차수 더 크다는 것을 역시 알 수 있다.
실시예 9
연속 압출력 시험
실시예 5 및 실시예 6에서 제조된 히알루론산 필링 젤의 리올로지 특성을 평가하기 위하여, 연속 압출력 시험을 각각의 샘플에 대하여 실시하였다. 압출력 시험은 CSA가 윤활제로서 작용하여 압출 프로세스를 용이하게 할 수 있는 지를 결정하는 데 사용될 수 있다.
30G 바늘을 갖는 5 ml의 주사기를 사용하여 인스트론(Instron) 장치에서 압출력 시험을 실시하였다. 0.5 ml의 각각의 샘플을 50 mm/분의 일정한 속도로 압출하였다. 기록된 피크 힘은 압출의 용이성을 정량화한다. 압축력(compressive force)을 두 샘플에 대한 압축 연신(compressive extension)의 함수로서 도 5에 플롯하였다.
도 5의 결과는 본 발명의 방법에 의해 제조된 젤에 대해 기록된 압출력이 종래 기술의 공정에 의해 제조된 젤보다 더 낮다는 것을 보여준다. 이러한 압출력의 차이는 유동 하에서의 젤 경도의 차이의 특징이며, 본 발명의 방법에 의해 제조된 젤 중에 함유된 CSA가 윤활제로서 작용하여 유동을 용이하게 한다는 것을 시사한다.
달리 언급되지 않는다면, 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 성분, 특성, 예를 들어, 분자량, 반응 조건 등의 모든 수치는 모든 경우에 용어 "약"에 의해서 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 언급되지 않는다면, 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 설명된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사값이다. 최소한, 그리고 본 발명의 범주와 동등하다는 원칙의 적용을 제한하고자 하는 것은 아니나, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수의 관점에서, 그리고 통상의 근사법 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 넓음 범주를 설명하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치라고 하더라도, 특정 실시예를 설명하는 수치 값은 가능한 정확하게 보고된다. 그러나, 어떤 수치 값은 각각의 시험 측정에서 나타나는 표준편차로부터 발생하는 소정의 오차를 필수적으로 원래 포함한다.
단수형 용어 ("a", "an" 및 "the") 및 본 발명을 설명하는 문맥에서(특히 하기 특허청구범위의 문맥에서) 사용되는 유사한 용어는 달리 언급되지 않거나 문맥상 분명하게 부인되지 않는다면 단수형 및 복수형을 둘 모두 커버하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 수치 범위의 기술은 그 범위 내에 속하는 각각의 개별적인 값을 별도로 언급하는 것의 속기 방법으로서의 역할을 할 뿐이다. 본 명세서에서 달리 언급되지 않는다면, 각각의 개별적인 값이 본 명세서에서 별도로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에 기재된 모든 방법은 달리 표시되지 않거나 또는 문맥상 분명하게 부인되지 않는다면 임의의 적합한 순서로 실시될 수 있다. 본 명세서에 제공되는 임의의, 그리고 모든 예 또는 예시적인 표현 (예를 들어, "예를 들어")의 사용은 단순히 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것으로, 청구된 본 발명의 범주를 달이 제한하지는 않는다. 본 명세서의 어떠한 표현도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 개시된 발명의 대안적인 요소 또는 실시 형태의 그룹화는 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 각각의 그룹의 구성원은 개별적으로, 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본 명세서에 나타난 다른 요소와의 임의의 조합으로서 언급되고 청구될 수 있다. 편리함 및/또는 특허가능성의 이유로 그룹의 하나 이상의 구성원이 그룹에 포함되거나, 그룹으로부터 삭제될 수 있는 것으로 예상된다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 일어나는 경우, 본 명세서는 수정된 대로의 그룹을 포함하는 것으로 간주되므로 첨부된 특허청구범위에 사용된 모든 마쿠시(Markush) 그룹의 기재를 만족시킨다.
본 발명을 실시하는 데 있어서 본 발명자가 알아낸 최적의 모드를 포함하는 본 발명의 소정 실시 형태가 본 명세서에 기재된다. 물론, 이러한 기재된 실시 형태의 변형이 상기 상세한 설명을 읽은 본 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명자는 당업자가 이러한 변형을 적절히 사용할 것으로 예상하며, 본 발명자는 본 발명이 본 명세서에 특별히 설명된 것과 달리 실시되게 하고자 한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법률에 의해 허용되는 대로, 첨부된 특허청구범위에 언급된 주제(subject matter)의 모든 수정 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 달리 표시되지 않거나 또는 문맥상 분명하게 부인되지 않는다면 모든 가능한 변형에서 상기한 요소의 임의의 조합이 본 발명에 포함된다.
게다가, 수많은 참조가 본 명세서를 통해 특허 및 간행물에 대해 이루어졌다. 각각의 상기 인용된 참조문헌 및 간행물은 개별적으로 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
마지막으로, 본 발명의 실시 형태는 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 사용될 수 있는 다른 수정이 본 발명의 범주에 속한다. 따라서, 제한이 아닌 예시의 방식으로, 본 발명의 대안적인 형태가 본 명세서의 교시에 따라 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 나타내고 설명된 것에 엄밀히 제한되지 않는다.
본 명세서에 개시된 특정 실시 형태는 '이루어지는' 또는 '본질적으로 이루어지는'이라는 표면을 사용하여 특허청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 출원된 그대로이든지 보정에 의해 추가되든지, 특허청구범위에서 사용될 때, 전이적 용어 "이루어지는"은 특허청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. 전이적 용어 "본질적으로 이루어지는"은 특허청구범위의 범주를 특정 물질 또는 단계, 및 기본적인 신규한 특성(들)에 크게 영향을 미치지 않는 것들로 제한한다. 이렇게 청구된 본 발명의 실시 형태는 본 명세서에서 본래 또는 명확히 설명되며 가능하게 된다.

Claims (20)

  1. 다당류로서 히알루론산 및 다당류 분해 억제제로서 콘드로이틴 설페이트 또는 다당류로서 히알루론산 및 다당류 분해 억제제로서 탄닌산을 포함하는 다당류 젤 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 다당류는 가교결합되는 제형.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 콘드로이틴 설페이트는 1 중량% 내지 40 중량%의 농도로 존재하는 제형.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 상기 탄닌산은 0.0001 중량% 내지 1 중량%의 농도로 존재하는 제형.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서, 생체적합성 또는 생분해성 베셀(vessel)을 추가로 포함하며, 상기 억제제는 상기 베셀 내에 있거나 그 일부이며, 상기 베셀은 리포좀, 미셀(micelle), 또는 중합된 소포(vesicle)인 제형.
  14. 삭제
  15. 다당류로서 히알루론산에 다당류 분해 억제제로서 콘드로이틴 설페이트 또는 다당류로서 히알루론산에 다당류 분해 억제제로서 탄닌산를 혼입하는 단계를 포함하는, 증가된 분해 시간을 갖는 다당류 젤 제형의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 혼입 단계는 1) 수화된 상태에서 상기 억제제를 상기 다당류와 혼합하여 상기 억제제를 다당류 네트워크 내에 캡슐화하는 것, 및 2) 상기 다당류 네트워크를 탈수시켜 방출 동력학(release kinetics) 또는 최종 팽창 비(final swell ratio)를 제어하는 것을 포함하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 다당류 분해 억제제의 혼입 전에, 1,4-부탄다이올 다이글리시딜 에테르(BDDE), 1,2-비스(2,3-에폭시프로폭시)에틸렌, 1-(2,3-에폭시프로필)-2,3-에폭시사이클로헥산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 가교결합제를 사용하여 상기 다당류를 가교결합하는 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 혼입 단계는 1) 상기 억제제를 생체적합성 또는 생분해성 베셀 내에 캡슐화하는 것, 및 2) 상기 다당류와 상기 베셀을 젤 제형으로 조합하는 것을 포함하는 방법.
  19. 가교결합된 히알루론산 및 탄닌산 - 상기 탄닌산은 0.0001% 내지 1%의 농도로 존재함- 을 포함하는, 증가된 분해 시간을 갖는 다당류 젤 제형.
  20. 가교결합된 히알루론산 및 콘드로이틴 설페이트 - 상기 콘드로이틴 설페이트는 1% 내지 40%의 농도로 존재함 - 를 포함하는, 증가된 분해 시간을 갖는 다당류 젤 제형.
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