TR201807119T4 - Estetik kullanıma yönelik çapraz bağlı hiyalüronik asit ve hidroksiapatit bazlı enjekte edilebilir steril sulu formülasyon. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş; i) çapraz bağlamanın, çapraz bağlı hiyalüronik asit bazlı bir jelin bir sözüm ona yapışkan yapı ile elde edilme ihtimali sağlanarak gerçekleştirildiği, %1 ila %4 (kütle/hacim) aralığındaki bir konsantrasyonda çapraz bağlı hiyalüronik asit veya tuzlarından birini; ve ii) 200 &#956#&m'ye denk veya daha küçük bir ortalama büyüklüğe sahip parçacıklar formundaki, %5 ila %60 (kütle/hacim) aralığındaki bir konsantrasyonda hidroksiapatit; içeren parçacıklı yapışkan vizkoelastik jel formunda, estetik amaçlı kullanıma yönelik bir kullanıma hazır, emilebilir, enjekte edilebilir steril sulu formülasyon ile ilgilidir. Söz konusu enjekte edilebilir steril sulu formülasyon, tan &#7545#&'nın 1 Hz frekansında iken 0,60'a eşit veya daha az olduğu vizkoelastik özelliklere sahiptir.

Description

TARIFNAME ESTETIK KULLANIMA YÖNELIK ÇAPRAZ BAGLI HIYALÜRONIK ASIT VE HIDROKSIAPATIT BAZLI ENJEKTE EDILEBILIR STERIL SULU FORMÜLASYON BULUSUN ILGILI OLDUGU ALAN Mevcut bulus; i) çapraz baglamanin, çapraz bagli hiyalüronik asit bazli bir jelin bir sözüm ona yapiskan yapi ile elde edilme ihtimali saglanarak gerçeklestirildigi, %1 ila %4 (kütle/hacim) araligindaki bir konsantrasyonda çapraz bagli hiyalüronik asit veya tuzlarindan birini; ve ii) 200 um'ye denk veya daha küçük bir ortalama büyüklüge sahip parçaciklar formundaki, %5 ila %60 (kütle/hacim) araligindaki bir konsantrasyonda hidroksiapatit; içeren parçacikli yapiskan vizkoelastikjel formunda, estetik amaçli kullanima yönelik bir kullanima hazir, emilebilir, enjekte edilebilir steril sulu formülasyon ile ilgilidir. Söz konusu enjekte edilebilir steril sulu formülasyon, tan ö'nin 1 Hz frekansinda iken 0,60'a esit veya daha az oldugu vizkoelastik özelliklere sahiptir.

BULUSUN IÇERIGI Yaslanma, her bireyin karsi karsiya kaldigi dogal bir olgudur. Kaçinilmaz olarak insan vücudunun hücresel aktivitesinde bir azalma ile iliskilidir. En görünür yas belirtileri yüzde görülmektedir. Cilt gevser ve ilk kirisikliklar ortaya çikar. Bu yaslanma belirtilerinin ortaya çikmasini yavaslatma ya da zaten kendini göstermis olan isaretleri onarma girisimlerinde çok sayida çözüm gelistirilmistir.

Bu çözümler arasinda dikkate deger bir tanesi, in vivo olarak emilemeyen veya emilebilen sözüm ona dolgu maddelerinin deri içi veya altina enjekte edilmesini içeren bir tekniktir. Bu maddelerin rolü, vücudun farkli kisimlarini, özellikle de yüzü tedavi etmek amaciyla, cilt içinde veya altinda bir hacim olusturarak sarkan kisimlari doldurmaktir. Bu mekanik etki sayesinde, cilt sikilastirilmakta ve kirisikliklar düzlestirilmekte, ve bu sekilde tedavi edilen bölgede daha genç bir görünüme yol açilmaktadir.

Sözüm ona emilebilen dolgu maddeleri arasinda dikkate deger bir madde, dermo-estetikte kullanilan çapraz bagli hiyalüronik asittir (HA; ayrica "kararlilastirilmis HA" olarak da adlandirilir).

Kirisikliklari doldurmak veya vücudun farkli bölgelerinin hacmini birkaç ay süre ile yenilemek için derinin içine veya altina enjekte edilmektedir. Enjeksiyondan sonra çok az yan etkiye ve uzun vadede çok nadir görülen komplikasyonlara sahip olma avantajina sahiptir. Diger yandan, zayif bir enjeksiyon yapilmasi durumunda uygulayici, hiyalüronidaz (HA'ya özgü enzimler) içeren bir çözeltiyi enjekte ederek tedaviyi düzeltme imkanina sahiptir. Zira bu çözelti, daha önce enjekte edilen çapraz bagli HA bazli ürünü indirgemektedir. Progresif olarak gözden kaybolmalari nedeniyle (zaman içinde polimerin dokularda emilmesi), HA enjeksiyonlari, tedavinin etkinligini korumak üzere genellikle 6 ila 12 ay arasinda düzenli araliklarla tekrarlanmalidir. Çapraz bagli hiyalüronik aside gelince, ciltte kisa bir kalma süresine sahiptir (bir haftadan daha az yari ömür).

Serbest radikal, enzimatik, isil ve mekanik bozunma gibi çesitli faktörler tarafindan in vivo olarak indirgenmektedir. Yukarida tarif edilen faktörlere göre hiyalüronik asidin indirgenmesinin kinetigini yavaslatarak yari ömrünü önemli ölçüde arttirmayi mümkün kilan çapraz baglanmadir. Böylece yaklasik 12 aya kadar etkili estetik tedavi saglamaktadir.

Hiyalüronik aside dayanan ve zaman içinde performans artisi olan tedavileri gelistirmek için küresel ölçekte yogun bilimsel arastirmalar yürütülmektedir. Amaç, özellikle; enjekte edilen ürünlerin çok yüksek seviyede güvenligini korurken, mümkün oldugu kadar uzun bir süre boyunca optimum bir estetik etkiyi muhafaza etmek için daha düsük seviyede bir çabuklukta indirgenme kabiliyetine sahip ürünler ortaya koymaktir.

Dermo-estetik pazarinda diger emilebilir dolgu maddeleri de bulunmaktadir. Bunlar, örnegin kalsiyum hidroksiapatit parçaciklari içeren ürünleri içermektedirler. Bu parçaciklar, bir selüloz türevi olan karboksimetil selüloz gibi bir polimer ihtiva edebilen bir sulu faz içinde süspanse edilmektedirler. Bu ailenin ürünleri, kirisikliklari doldurmak veya vücudun farkli bölgelerinin ve özellikle yüzün hacmini yenilemek için deri içine veya altina enjekte edilmektedirler.

Enjeksiyondan önce bir alerji testinin yapilmamasini hakli kilan yüksek düzeyde biyo-uyumluluk derecesine sahiptirler. Bu ürünler için az miktarda yan etki veya komplikasyon bildirilmis ve 12 aylik veya daha fazla bir zaman zarfi boyunca etkinlik süresi gözlemlenmistir. Emilim açisindan, sulu faz, muamele edilen bölgeden hizla yok edilmekte ve hidroksiapatit parçaciklari, zaman içinde makrofajlar tarafindan parçalanarak metabolize edilmektedirler.

Cildin dokularina enjekte edilen bu ürünler için, hidroksiapatit parçaciklari tarafindan kolajenin iç kaynakli olarak üretiminin uyarilmasi da tarif edilmistir. Ne yazik ki, bu ürünler, çesitli bilimsel raporlarda tarif edildigi gibi göç etme egilimindedirler. Bu göç, estetik etkinin (düzeltilmis bölgede daha az biyomateryal) erken kaybina yol açmasi ve potansiyel olarak yan etkilere yol açabilmesi (özellikle, parçaciklar, bölgeden az ya da çok uzaklastirilmis olan belirli kisimlarda yogunlasabilmekte (biyomateryal üzerindeki mekanik kisitlamalar sebebiyle)) ve yerel olarak sözde sert bölgeler olusturmasi nedenleriyle bir problem olusturmaktadir.

Bu baglamda, kozmetik ve/veya estetik amaçli enjeksiyonlar için uygun olaganüstü mekanik özelliklere sahip ve doku içinde uzun ömürlü olan, kullanima hazir ve daha önce açiklanan dezavantajlara sahip olmayan formülasyonlarin pratisyenler için saglanmasi önem arz etmektedir.

BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus; i) çapraz baglamanin, çapraz bagli hiyalüronik asit bazli bir jelin bir sözüm ona yapiskan yapi ile elde edilme ihtimali saglanarak gerçeklestirildigi, %1 ila %4 (kütle/hacim) araligindaki bir konsantrasyonda olan ve 2,5X105 Da ila 4x106 Da araliginda bir moleküler kütleye sahip çapraz bagli hiyalüronik asit veya tuzlarindan birini; ve ii) 200 um'ye denk veya daha küçük bir ortalama büyüklüge sahip parçaciklar formundaki, %5 ila %60 (kütle/hacim) araligindaki bir konsantrasyonda hidroksiapatit; içeren parçacikli yapiskan vizkoelastik jel formunda, estetik amaçli kullanima yönelik bir biyolojik olarak emilebilir, enjekte edilebilir steril sulu formülasyon ile ilgilidir. Söz konusu enjekte edilebilir steril sulu formülasyon, tan ö'nin 1 Hz frekansinda iken 0,60'a esit veya daha az oldugu vizkoelastik özelliklere sahiptir.

Baska bir amacina göre mevcut bulus, asagidaki basamaklari içeren, bir enjekte edilebilir steril sulu formülasyonun hazirlanmasi için bir yöntem ile ilgilidir: a) çapraz baglamanin, çapraz bagli hiyalüronik asit bazli bir jelin bir sözüm ona yapiskan yapi ile elde edilme ihtimali saglanarak gerçeklestirildigi çapraz bagli hiyalüronik asit veya tuzlarindan birini agirlikça en az %1 ila %4 araligindaki bir konsantrasyonda içeren bir ilk karisimin, bi- veya poli- islevsel moleküller vasitasiyla adi geçen biyopolimerin zincirleri arasinda kovalent baglar olusturarak hazirlanmasi, b) bahsedilen ilk karisimin saflastirilmasi, 0) daha sonra, çapraz bagli hiyalüronik asit bazli jelde homojen olarak dagitarak %5 ila %60 (kütle/hacim) arasinda bir konsantrasyonda hidroksipapatitin ilave edilmesi, d) bu sekilde elde edilen jelin kullanima hazir bir forma getirilmesi, e) ürünün nemli isida sterilize edilmesi.

Baska bir amaca göre de mevcut bulus, daha önce tarif edildigi gibi formülasyonu içeren bir siringa formunda yapilandirilmis bir kit ile ilgilidir.

SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, örnek 2'de tarif edilen teste göre, B', X ve formülasyonu CMC ile hidroksiapatite dayanan jelleri karsilastiran fotograflari göstermektedir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bundan sonra tarif edilecek olan bulusun amaci; kozmetik ve estetik amaçlar için kullanilan ve spesifik vizkoelastiklik, dolgu ve uzun süreli performans özelliklerine sahip yeni bir biyolojik olarak emilebilir, enjekte edilebilir steril sulu formülasyonun önerilmesidir. Bu formülasyon; asagidakileri içeren, parçacikli, yapiskan vizkoelastik jel formunda olmasiyla karakterize edilmektedir: i) çapraz baglamanin, çapraz bagli hiyalüronik asit bazli bir jelin bir sözüm ona yapiskan yapi ile elde edilme ihtimali saglanarak gerçeklestirildigi, %1 ila %4 (kütle/hacim) araligindaki bir konsantrasyonda çapraz bagli hiyalüronik asit veya tuzlarindan birini, ve ii) 200 um'ye denk veya daha küçük bir ortalama büyüklüge sahip parçaciklar formundaki, söz konusu enjekte edilebilir steril sulu formülasyonun, tan ö'nin 1 Hz frekansinda iken 0,60'a esit veya daha az oldugu vizkoelastik özelliklere sahip olmasidir.

Sasirtici bir sekilde, bu formülasyonun, bulusun kosullarina göre çapraz bagli hiyalüronik asit ile hidroksiapatit parçaciklari arasindaki bir sinerji sayesinde uzun vadede dokularda hacim yaratmak için dikkate deger bir kapasiteye sahip oldugu gözlenmistir.

Mekanik açidan bakildiginda, hidroksiapatit parçaciklari (kati olarak davranan: kuvvetli elastiklik ve ihmal edilebilir viskozite), jelin elastikligini ve dolayisiyla, tedavi edilecek olan kusurlu bölgeyi düzeltmek üzere dokular üzerinde önemli oranda bir kuvvet/basinç uygulayarak hacim olusturma yetenegini büyük ölçüde artirmaktadir. Çapraz bagli hiyalüronik aside gelince, vizkoelastikligin, yani elastikligin fakat ayni zamanda viskozitenin özelliklerine katkida bulunarak, dokularinkine yaklasan bir jel kivamina sahip olunmasini, böylece hidroksiapatit parçaciklari tarafindan saglanan viskozitenin yoklugu ile çok güçlü elastikligi dengelemesini mümkün kilmaktadir. Bu; dokulara çok daha homojen bir sekilde entegre olan (hastanin el ile muayenede ürünü daha az hissetmesi saglanarak), dokular için daha az travmatik bulunan (enjeksiyon sonrasi iltihaplanmanin büyük oranda sinirlanmasi) ve daha az agri ile enjekte edilebilen bir ürüne edilmesini mümkün kilmaktadir. Öte yandan, çapraz bagli hiyalüronik asit, bulusun kosullari altinda; jel içinde bulunan hidroksiapatit parçaciklarinin, yapiskan bir dogaya sahip çapraz bagli hiyalüronik asit tarafindan saglanan (düsük emilim kinetigine sahip çapraz bagli hiyalüronik asit ile) güçlü yapismadan dolayi büyük ölçüde azaltilarak göç etmesine izin vermektedir. Göçün böylesi güçlü bir sekilde sinirlandirilmasi, uzun süreli hacim kapasitesinin arttirildigi bir jele sahip olunmasini ve hasta tarafindan hissedilen sert bölgelerin olusmasi gibi yan etkilerin azaltilmasini mümkün kilmaktadir.

Hiyalüronik asit, glukuronat ve N-asetil glukozamin disakkaritinin tekrarindan olusan bir polisakkarittir. Hem insanlarda hem de hayvanlarda bag, epitel ve sinir dokulari arasinda yaygin olarak bulunmaktadir. Hücre disi matrisin ana bilesenlerinden birini olusturmaktadir. Hücre çogalmasina ve göçüne büyük ölçüde katkida bulunmaktadir. Özellikle göz sivisi, sinoviyal sivi, deri ve göbek kordonunda anlamli konsantrasyonlarda bulunmaktadir.

Bulusa göre tercih edilen hiyalüronik asit tuzlari arasinda, bir katyonla birlikte hiyalüronik asit tuzlari bulunmaktadir; örnegin sodyum, potasyum, magnezyum, kalsiyum, manganez tuzlari gibi bir mono- veya divalent tuz. Sodyum tuzlari özel olarak tercih edilenlerdir.

Bulusa göre, hiyalüronik asit veya bunun tuzlarindan biri, çapraz baglanmis formdadir. Bu çapraz baglanma; bi- veya poli- islevsel moleküllerin yardimi ile biyopolimerin zincirleri arasinda kovalent baglarin olusturulmasi yoluyla elde edilmektedir. Çapraz baglanma, monofazik olarak da adlandirilan sözüm ona yapiskan bir yapiya sahip çapraz bagli hiyalüronik asit bazli birjelin elde Çapraz bagli hiyalüronik aside dayali jelin yapiskan dogasi, bulusun önemli ve gerekli bir özelligidir. Jel; bifazik jel olarak da adlandirilan yapiskan olmayan bir jelde (hidroksiapatit parçaciklarini muhafaza edemeyen ve dolayisiyla göçü önleyemeyen çapraz bagli hiyalüronik asit bazli jel türü) oldugu gibi suya birakildiginda hizla parçalanmamalidir. Örnek, bir yapiskan jel ve bir yapiskan olmayan jel arasindaki bu farki vurgulamaktadir.

Mevcut bulus, ayrica genellikle; çapraz bagli hiyalüronik asit veya tuzlarindan birini %1 ila %4 (kütle/hacim) arasinda, tercihen %1 ila %3 (kütle/hacim) araliginda bir konsantrasyonunda ihtiva etmektedir. Özellikle tercih edilen bir yapilanmaya göre, çapraz bagli hiyalüronik asit veya tuzlarindan birinin konsantrasyonu, %1,5 ila %2,5 (kütle/hacim) arasinda bulunmaktadir.

Alternatif olarak, çapraz bagli hiyalüronik asit veya tuzlarindan birinin konsantrasyonu, %1,5 ila Avantajli olarak, bulusa uygun olan sulu formülasyon, moleküler kütlesi tercihen 2,5x105 Da ve 4X106 Da arasinda olan hiyalüronik asit veya tuzlarindan birini ihtiva etmektedir. Özellikle tercih edilen bir yapilanmaya göre bahsedilen moleküler kütle, 1X1O6 Da ve 3x1 O6 Da arasinda yer Da araliklarinda bulunmaktadir.

Hidroksiapatit, fosfat familyasina ait Ca5(PO4)3(OH) formülüne sahip bir mineral türüdür ve kristal yapisinin aginin 2 molekülü içerdigi olgusunu vurgulamak için genellikle Ca10(PO4)6(OH)2 seklinde yazilmaktadir. Hidroksiapatit; apatitlerin kristalografik ailesine, ayni altigen yapiya sahip izomorf bilesiklere aittir. Bu bilesik, çesitli tibbi uzmanlik alanlarinda uzun yillardir biyomateryal olarak kullanilmaktadir.

Mevcut bulus, ayrica; genellikle olarak %5 ila 60 (kütle/hacim), tercihen %10 ila 50 (kütle/hacim), daha tercihen %20 ila 40 (kütle/hacim) araliginda bir hidroksiapatit parçacik konsantrasyonu ihtiva etmektedir. Hidroksiapatit parçaciklarinin ortalama büyüklügü, 200 um'ye esit veya daha az, tercihen 50 pm'den az ve tercihen 10 um'den büyüktür. 1 Hz frekansinda [viskozite modülü G" / elastiklik modülü G'] oranina karsilik gelen tan delta veya tan ö parametresi, 0,60'a denk ya da daha düsük, tercihen 0,58'e denk ya da daha az oldugu zaman, bulusa konu olan formülasyonun viskozite ve elastiklik özelliklerinin optimal oldugu gözlenmistir. Gerçekte, bulusa konu olan formülasyonun viskozitesi ile ilgili elastik dogasinin, hidroksiapatit parçaciklarinin çökelmesini engellemek için yeterince büyük olmasi gerektigi gösterilmistir. Böylece, 0,60'in üzerinde iken, hidroksiapatit parçaciklarin zaman içinde çökelme egilimine sahip olduklari gözlemlenmistir. Söz konusu çökelme; elde edilen, homojen olmayan hidroksiapatit parçacik bazli bir formülasyonun göstergesidir. Bu, bir yandan formülasyonun igne ile enjeksiyonu (igne tikanmasi) ve diger yandan formülasyonun enjeksiyon bölgesindeki güvenligi ve performansi (örnegin, cilt dokulari içinde sert bölgelerin olusmasi) için tatmin edici degildir. Genel olarak, elastikligin (G') ve viskozitenin elastiklige oraninin (tan delta = G" / G') ölçümü; 40 mm düz bir geometriye, 1,000 mikrometrelik bir hava bosluguna ve 25 °C'Iik bir analiz sicakligina sahip bir reometre yardimiyla 0,01 ila 100 Hz araliginda bir frekansta taranarak gerçeklestirilmektedir. Örnek 2'de gösterildigi gibi, bulusa uygun formülasyonun yapiskanligi önemli bir özelliktir. Fakat ayni zamanda, vizkoelastik dogasinin asagidakiler için uygun olmasi da gerekmektedir: - hidroksiapatit parçaciklarinin zaman içinde kendi kaplari içinde çökelmesini önlemek, ve - enjeksiyon sirasinda ve/veya enjeksiyon bölgesi yakininda 2 faza (hidroksiapatit parçaciklari ve çapraz bagli hiyalüronik asit jeli) ayrilacak ve muamele edilen bölgenin yakininda heterojenlikler yaratacak bir ürün ortaya koyulmasina engel olmak.

Bulusun diger bir amaci da önceki teknige ait formülasyonlara kiyasla zaman içinde daha uzun ömür saglamaktir. Estetik etkinin bu sekilde daha uzun ömürlü olmasi; çapraz bagli hiyalüronik asidin, hidroksiapatit parçaciklarini uzun vadede enjeksiyon bölgesi yakininda tutma kabiliyeti ve hidroksiapatit parçaciklarinin, uzun vadede dikkate deger mekanik/reolojik özellikler kazandirma yetenegi sayesinde elde edilmektedir. Bulusa konu olan formülasyon ile, enjeksiyonlarin yenilenme ihtiyaci, klinik olarak uzun ömürlülükte birkaç ay olmasi muhtemel sekilde elde edilen kazanim ile daha az siklikta gerekmektedir.

Radyoopak hidroksiapatit parçaciklarinin varliginin, enjeksiyon sirasinda ve/veya sonrasinda radyografi kullanarak uygulayici tarafindan kolayca yerlestirilebildiginden jele bir avantaj sagladigina dikkati çekmek de önemlidir.

Bununla birlikte, hidroksiapatit parçaciklarinin kolajenin endojen üretimini uyarma kabiliyeti de bulusun önemli bir ögesidir. Ürünün doku içerisine yavas emilimi, kolajen üretimine (hacim ve elastiklik yaratma) eslik etmekte ve bu da tedavinin uzun vadede performansina katkida bulunmasini saglamaktadir.

Enjeksiyon uygulayicisina bahsedilen, bir enjeksiyonun düzeltilmesi ve ürününün olustugu çapraz bagli hiyalüronik asidin indirgenmesi Için bir hiyalüronidaz çözeltisi opsiyonu, bulusun bir avantajini daha meydana getirmektedir. Bununla birlikte, bu enjeksiyon, hidroksiapatit parçaciklarinin emiliminin hizlandirmamaktadir. Bu nedenle ürünün dokularda tam olarak bozulmamasi söz konusu olmaktadir.

Mevcut bulus, bu nedenle; hacimleri doldurmak ve/veya geri kazanmak ve/veya biyolojik dokulari degistirmek üzere, özellikle de i) yüz hacimlerinin (yanaklar, çene, elmacik kemikleri, sakaklar, vb.) geri kazanimi, ii) vücut hacimlerinin (kalçalar, gögüsler, eller, ...), iii) yüz Iipodistrofisinden mustarip olan HIV hastalarinda yüz hacimlerinin geri kazanimi için kullanilan yukarida tarif edildigi gibi bir formülasyondan olusmaktadir.

Bulusa konu olan formülasyon, genel olarak; oldugu gibi kullanilmakta, ancak en az bir baska katki maddesinin (yukarida belirtilenlerden farkli) ve/veya en az bir aktif maddenin eklenmesini disarida tutmamaktadir.

Avantajli olarak, bulusa konu olan formülasyon; bir "kullanima hazir formülasyon"dur. Çünkü uygulayicinin, enjeksiyondan hemen önce çapraz bagli hiyalüronik asit ile bir hidroksiapatit çözeltisini kendisinin karistirmasi gerekmemektedir.

Formülasyon ayrica, bir veya daha fazla seramik malzeme de içerebilmektedir. Bu malzemeler, genellikle; trikalsiyum fosfat, kalsiyum karbonat ve kalsiyum sülfat veya bu seramik malzemelerin birkaçinin bir kombinasyonunu içeren grup arasindan seçilmektedir.

Bulusa göre olan formülasyon, ayrica; tek basina Iidokainden veya tek basina adrenalin, prokain, etidokain ile kombinasyonundan ya da tek basina adrenalin, artikain ile kombinasyonundan ya da adrenalin, mepivakain, pramokain, kuinisokain ile kombinasyonundan olusan gruptan seçilen bir veya birkaç anestetik ya da bu anestetiklerin tuzlarindan biri veya birkaçini içerebilmektedir. Özellikle tercih edilen bir yapilanmaya göre, seçilen anestetik, lidokain hidroklorürdür. Bulusa uygun formülasyonda bir anestetigin varligi, enjeksiyon sirasinda ve sonrasinda hastanin konforunu iyilestirmek açisindan büyük bir ilgi uyandirmaktadir.

Bulusun baska bir özel yapilanmasina göre, bulusa konu olan formülasyon ayrica, poliol ailesinin antioksidanlari gibi bir veya birkaç antioksidan da içerebilmektedir. Antioksidan; sorbitol, gliserol, mannitol veya propilen glikol içeren poliol grubu arasindan seçilebilmektedir.

Baska bir amacina göre mevcut bulus, asagidaki basamaklari içeren, bir enjekte edilebilir steril sulu formülasyonun hazirlanmasi için bir yöntem ile ilgilidir: a) çapraz baglamanin, çapraz bagli hiyalüronik asit bazli bir jelin bir sözüm ona yapiskan yapi ile elde edilme ihtimali saglanarak gerçeklestirildigi çapraz bagli hiyalüronik asit veya tuzlarindan birini agirlikça en az %1 ila %4 araligindaki bir konsantrasyonda içeren bir ilk karisimin, bi- veya poli- islevsel moleküller vasitasiyla adi geçen biyopolimerin zincirleri arasinda kovalent baglar olusturarak hazirlanmasi, b) bahsedilen ilk karisimin saflastirilmasi, 0) daha sonra, çapraz bagli hiyalüronik asit bazli jelde homojen olarak dagitarak %5 ila %60 (kütle/hacim) arasinda bir konsantrasyonda hidroksipapatitin ilave edilmesi, d) bu sekilde elde edilen jelin kullanima hazir bir forma getirilmesi, e) ürünün nemli isida sterilize edilmesi. e) basamagina göre formülasyonun sterilizasyonu, nemli isida gerçeklestirilmektedir. Teknikte uzman bir kisi, ürününün sterilizasyonu için uygun olan bir isi sterilizasyon döngüsünü (sterilizasyon döngüsünün sicakligi ve süresi) seçmeyi bilecektir. Örnegin, nemli isida asagidaki Baska bir amaca göre, mevcut bulus, daha önce tarif edildigi gibi formülasyonu içeren bir siringa formunda yapilandirilmis bir kit ile ilgilidir.

Mevcut bulus ayrica, daha önce tarif edildigi gibi formülasyonu içeren bir ampul veya bir sise gibi, siringadan farkli bir kap formundaki bir kit ile de ilgilidir.

Asagidaki örneklerde, bulus sahibi, çapraz bagli HA'ya dayali bulusa uygun olan formülasyonun, özellikle yapiskanlik olmak üzere spesifik özelliklere sahip olabilecegini göstermistir. Eger bu durum söz konusu degilse (talep edilen yapiya sahip olmayan çapraz bagli HA'ya sahip olan veya çapraz bagli olmayan HA'ya sahip olan örneklere bakiniz), hidroksiapatit parçaciklari, matris içinde dogru sekilde muhafaza edilmemekte ve bu nedenle jelin disinda nispeten kolay bir sekilde yayilabilmektedirler. Bu da muamele edilen bölgede hacim kaybi (yani, etkinlik kaybi) ve bu göçün bir sonucu olarak olasi komplikasyonlar ve dolayisiyla güvenlik sorunlarina yol açilmasi anlamina gelmektedir.

Bulus, bundan sonra asagidaki 1 ila 4 arasindaki örnekler temelinde sinirlayici olmayacak sekilde gösterilecektir: ÖRNEKLER Sözüm ona yapiskan bir yapiya sahip olan çapraz bagli hiyalüronik asit bazli bir jelin hazirlanmasi Asama 1: Moleküler agirligi ilave edilir. Karisim, 90 dakika boyunca homojen hale getirilir. Homojenize edilen karisima, 420 mg bütanediol diglisidil eter (BDDE) ilave edilir, kapatilir ve daha sonra 2 saat süreligine 50 °C'Iik su banyosuna yerlestirilir. Karisim daha sonra, 7.5 g HCI 1N eklenerek nötralize edilir.

Jel, 25 mg/mL'lik (%2,5) bir hiyalüronik asit konsantrasyonu elde etmek üzere bir izo-ozmolar fizyolojik çözelti ve nötr pH'a (rejenere selüloz, ayirma limiti: moleküler kütle = 60 kDa) sahip diyaliz ile 24 saat boyunca saflastirilir. Daha sonra standart bir kanalli karistiricida 90 dakika boyunca homojen hale getirilir (= jel A1 / 124 9).

Son olarak, jelin gazi giderilebilir, 2 mL'lik cam siringalara doldurulabilir ve 3 dakika boyunca 130 °C'de buhar otoklavi ile sterilize edilebilir (= sözüm ona yapiskan veya monofazik yapiya sahip jel A / vizkoelastik jel).

Asama 2: Bulusa uygun jelin hazirlanmasi. Parçaciklari 30 ila 50 mikrometre arasinda bir g jel A1'e eklenir ve daha sonra jel 90 dakika boyunca standart bir kanalli karistiricida homojenize edilir (= jel B1 / 142,9 9). Daha sonra jelin gazi giderilebilir, 2 mL'Iik cam siringalara doldurulabilir ve 3 dakika boyunca .

Bu, parçacikli yapiskan bir vizkoelastik jeldir. Gerçekte, güçlü bir yapisma özelligine sahip (bkz. örnek 2) ve hidroksiapatit parçaciklari içeren bir vizkoelastik jelin (elastiklik G' ve viskozite G" özelliklerine sahiptir; bkz. asagisi) görünümü bulunmaktadir. Jeldeki hiyalüronik asidin konsantrasyonu, 17,5 mg/mL'dir (%1,75) (Avrupa Ilaç Kodeksi yöntemi, karbazol titrasyonu).

Ayrica, jelin pH'i (7,15) ve ozmolaritesi ( fizyolojiktir.

Jel, bir igne ile kolayca enjekte edilebilmektedir; 12,5 mm/dakikalik bir enjeksiyon hizi dikkate alinarakjelin bir 21G 1 1/2 ignesi içinden itilmesi için 26,3 N'Iuk bir kuvvet gereklidir.

Mekanik/reolojik bir açidan bakildiginda, A ve B jelleri su sekilde karakterize edilmektedir: Bu karakterizasyonu gerçeklestirmek için kullanilan reometre, 40 mm'lik bir düz geometriye, 1000 mikrometrelik bir hava bosluguna ve 25 °C'lik bir analiz sicakligina sahip bir ARZOOO'dir (TA Elastiklik (G') ve viskozitenin elastiklige göre oranina (tan delta = G" / G') ait bir ölçüm 001 ila 100 Hz araliginda bir tarama frekansi kullanilarak gerçeklestirilmektedir. Parametrelerin bir karsilastirmasi 1 Hz'de gerçeklestirilmektedir.

Jel G' (1 Hz) Pa Tan delta (1 A 184 0,25 B 381 0,29 Ürün B'nin ürün A'dan büyük ölçüde daha güçlü bir elastiklige sahip oldugu unutulmamalidir. A ve B ürünlerinin tan deltasi, nispeten benzerdir: Jel B, hidroksiapatit parçaciklarinin varligina ragmen (kuvvetli elastiklik ve ihmal edilecek düzeyde viskozite) önemli oranda viskozite karakterini korumaktadir. Bu daha güçlü elastiklik, bulusa konu olan ürünün güçlü yapiskanligi ile bir araya geldiginde dokularda hacim olusturmada ürüne daha büyük bir yetenek kazandirmaktadir.

Test edilecek jelin indükledigi normal kuvvetin bir ölçümü, numunenin Peltier düzlemi ile 1.500 mikrometrelik bir hava boslugu ve 1,4 g'lik jel miktarinin geometrisi arasinda sikistirilmasiyla gerçeklestirilmektedir.

Jel Normal kuwet (N) B 1 ,47 Ürün B'nin ürün A'dan büyük ölçüde daha güçlü bir elastiklige ve indüklenmis normal güce sahip oldugu unutulmamalidir.

Bu daha güçlü elastiklik, bulusa konu olan ürünün güçlü yapiskanligi ile bir araya geldiginde dokularda hacim olusturmada ürüne daha büyük bir yetenek kazandirmaktadir. Çapraz bagli HA bazli jelin yapiskan yapisinin önemi- Karsilastirmali Örnek 1'de açiklanan jel A1 (bir sözüm ona yapiskan veya monofazik yapiya sahip), hiyalüronik asidin 20 mg/mL (%2) degerinde bir konsantrasyonda olmasini saglamak üzere nötr bir pH'a sahip bir izo-ozmolar fizyolojik çözelti (rejenere selüloz, ayirma limiti: moleküler kütle = 60 kDa) ile diyaliz edilir.

Daha sonra bir miktar kalsiyum hidroksiapatit, 200 mg/mL'Iik (% 20) bir konsantrasyon elde etmek için jele ilave edilir ve bunun üzerine kanalli karistirma gerçeklestirilir (5 g jel için 2 dakika).

Bu sekilde elde edilen jel daha sonra otoklavda 20 dakika boyunca 121 °C'de sterilize edilir (= bulusa göre jel B'). Çapraz bagli hiyalüronik aside dayali, sözüm ona yapiskan olmayan veya bifazik bir yapiya sahip olan ve 20 mg/mL'Iik (%2) bir hiyalüronik asit konsantrasyonu ihtiva eden Restylane® Perlane® takviye edilir (5 g jel için 2 dakika).

Bu sekilde elde edilen jel daha sonra, otoklavda 20 dakika boyunca 121 °C'de sterilize edilir (= jel Jel A1 ve Restylane® Perlane®jeli, asagidaki test kullanilarak karsilastirilmistir: mL saf su ihtiva eden 30 mL'lik plastik siselerden 1 numarali olana 1 mL jel A1 ve 2 numarali olana 1 mL Restylane® Perlane® jeli ilave edilir. 2 sise de kapatildiktan 5 saniyeligine el ile çalkalanarak karistirilir. saniye sonra, Restylane® Perlane® jelinin sulu çözelti içinde çok sayida parçacik halinde tamamen parçalanmis/dagilmis oldugu görülebilir. Bu nedenle Restylane® Perlane® jeli, yapiskan olmayan veya bifazik yapi olarak adlandirilan bir yapiya (jel, sulu çözeltide hizla dagilmaktadir) sahiptir.

Jel A1 için ise, hala sulu çözeltide bir "jel topu" formundadir. Bu nedenle, yapiskan veya monofazik olarak adlandirilan bir yapiya sahiptir (jel, Restylane® Perlane® jelinden farkli olarak güçlü bir yapisma özelligine sahip oldugundan sulu çözeltide hizla dagilmamaktadir).

Bulusa konu olan jel B' and ve jel X, asagidaki test kullanilarak karsilastirilmistir (bkz. Sekil 1): 5 mL saflastirilmis su Içeren 30 mL'Iik plastik siselerden 1 numarali olana 1 mLjel B' ve 2 numarali olana 1 mL jel X ilave edilir. 2 sise de kapatildiktan 5 saniyeligine el ile çalkalanarak karistirilir. saniye sonra, X jelinin sulu çözelti Içinde çok sayida parçacik halinde tamamen parçalanmis/dagilmis oldugu görülebilir. Jel X, parçacikli yapiskan olmayan bir vizkoelastik jeldir.

Bulusa konu olanjelin özelliklerine karsilik gelmemektedir. Estetik kullanim için tibbi uygulamada, enjeksiyon bölgesinin yakininda dagilacak veya göç edecektir.

Jel B' için ise, hala sulu çözeltide bir "jel topu" formundadir. Bu nedenle, estetik kullanim için tibbi uygulama baglaminda, enjekte edilen bölgenin yakininda dagilmamasini / göç etmemesini saglayacak bir parçacikli yapiskan yapiya sahiptir. Böylece hidroksiapatit parçaciklarinin doku içerisindeki göçü ile ilgili komplikasyonlari engellerken ürünün uzun vadede daha iyi performans göstermesini saglamaktadir. Zira enjekte edilen jel, muamele edilmis bölgeden biyo-malzemenin bir bölümü üzerinde göç olayini göstermemesine bagli olarak daha uzun bir süre için doku içerisinde hacim meydana getirme yetkinligini koruyabilecektir.

Bulusa konu olan jelin vizkoelasti'kliginin önemi- Karsilastirmali BDDE eklenerek hazirlanmis birjel olsun.

Jel D; örnek 1'de tarif edilen ayni protokole (asama 1 ve 2) göre, ancak 420 mg yerine 290 mg BDDE eklenerek hazirlanmis birjel olsun.

Jel C, mekanik/reolojik bir bakis açisiyla karakterize edilir.

Reolojik karakterizasyonlari gerçeklestirmek için kullanilan reometre; 40 mm'lik bir düz geometriye, 1000 mm'lik bir hava bosluguna ve 25 °C'Iik bir analiz sicakligina sahip olan bir AR2000'dir (TA Instruments).

Viskozitenin elastiklige göre oranina (tan delta = G" / G') ait bir ölçüm 0,01 ila 100 Hz araliginda bir tarama frekansi kullanilarak gerçeklestirilmektedir.

Parametrelerin bir karsilastirmasi 1 Hz'de gerçeklestirilmektedir.

Jel Tan delta = G"IG' (1 Hz) Jel C'de hidroksiapatit parçaciklarinin zamanla çökelme egilimi gösterdigi gözlenirken (bir numuneyi santrifüj yardimi ile açik bir sekilde görülebilen bir durum) Jel D'de gözlenmemistir.

Söz konusu Çökelme; elde edilen, homojen olmayan hidroksiapatit parçacik bazli ürünlerin göstergesidir. Bu, formülasyonun Igne ile enjeksiyonu (igne tikanmasi) veya formülasyonun enjeksiyon bölgesindeki güvenligi ve performansi (cilt dokulari içinde sözüm ona sert bölgelerin olusmasi gibi önemli komplikasyon riski) için tatmin edici degildir. Örnek 2'de gösterildigi gibi, bulusa uygun jelin yapiskanligi önemlidir. Fakat ayni zamanda, vizkoelastik dogasinin asagidakiler için uygun olmasi da gerekmektedir: - hidroksiapatit parçaciklarinin zaman içinde kendi kaplari içinde çökelmesini önlemek, ve - enjeksiyon sirasinda ve/veya enjeksiyon bölgesi yakininda 2 faza (hidroksiapatit parçaciklari ve çapraz bagli hiyalüronik asit jeli) ayrilacak ve muamele edilen bölgenin yakininda heterojenlikler yaratacak bir ürün ortaya koyulmasina engel olmak.

Jelin elastik dogasi (viskozitesi ile baglantili olarak), parçaciklarin çökelmesini önlemek için yeterince büyük olmalidir.

Bulusa konu olan bir jelin, önceki teknigin çözümleri ile karsilastirilmasi a) Çapraz bagli olmayan HA ve hidroksiapatit bazli formülasyon Literatürde tarif edildigi gibi, çapraz bagli olmayan hiyalüronik asit in vivo olarak bir haftadan daha az bir yari ömre sahiptir.

Sonuç olarak, çapraz bagli olmayan hiyalüronik asit çok hizli bir sekilde emileceginden ve hidroksiapatit parçaciklarinin göçünün uzun vadede önlenmesini mümkün kilmayacagindan, hidroksiapatit ile çapraz bagli olmayan HA çözeltisi ilgi uyandirmamaktadir. b) Hidroksiapatit sulu çözeltisi Bir sulu hidroksiapatit çözeltisi (S1) hazirlanir (bir izo-ozmolar fizyolojik çözelti içinde nötr bir pH'a ve 30 ila 50 mikrometre arasinda bir granülometriye sahip %30 kalsiyum hidroksiapatit). 1 mL S1 çözeltisi, 5 mL saflastirilmis su içeren 30 mL'lik bir plastik siseye konulur.

Hidroksiapatit parçaciginin sisedeki çabuk dispersiyonu gözlenir.

Bulusa konu olan formülasyondan farkli olarak, 81 çözeltisi, hidroksiapatit parçaciklarini uzun vadede enjeksiyon bölgesinin yakininda tutamamaktadir. c) CMC ve hidroksiapatite dayali formülasyon (bkz. Sekil 1).

Bir sulu karboksimetil selüloz (CMC) ve hidroksiapatit çözeltisi (S3) hazirlanir (bir izo-ozmolar fizyolojik çözelti içinde nötr bir pH'a ve 30 ila 50 mikrometre arasinda bir granülometriye sahip 1 mL 83 çözeltisi, 5 mL saflastirilmis su içeren 30 mL'lik bir plastik siseye konulur. Sise kapatildiktan 5 saniyeligine el ile çalkalanarak karistirilir. saniye sonra, 33 formülasyonunun sulu çözelti içinde çok sayida parçacik halinde tamamen parçalanmis/dagilmis oldugu görülebilir.

Bulusa konu olan formülasyondan farkli olarak, 83 formülasyonu, hidroksiapatit parçaciklarini uzun vadede enjeksiyon bölgesinin yakininda tutamamaktadir.

Test edilen ürün Çalkalama öncesi Çalkalamadan hemen Çalkalamadan sonraki görünüm sonraki görünüm 10. saniyedeki görünüm Bulusa göre hidroksiapatit formülasyon

Claims (1)

ISTEM LER Parçacikli yapiskan vizkoelastik bir jel formundaki, estetik amaçlara yönelik kullanilan bir enjekte edilebilir steril sulu formülasyon olup, özelligi; i) çapraz baglamanin, çapraz bagli hiyalüronik asit bazli birjelin bir sözüm ona yapiskan yapi ile elde edilme ihtimali saglanarak gerçeklestirildigi, %1 ila %4 (kütle/hacim) araligindaki bir konsantrasyonda çapraz bagli hiyalüronik asit veya tuzlarindan birini, ii) 200 pm'ye denk veya daha küçük bir ortalama büyüklüge sahip parçaciklar formundaki, %5 ila %60 (kütle/hacim) araligindaki bir konsantrasyonda hidroksiapatit içermesi. ve söz konusu enjekte edilebilir steril sulu formülasyonun, tan ö'nin 1 Hz frekansinda iken 0,60'a esit veya daha az oldugu vizkoelastik özelliklere sahip olmasidir. Istem 1'e uygun enjekte edilebilir steril sulu formülasyon olup, özelligi; hiyalüronik asidin veya tuzlarindan birinin moleküler kütlesinin, 2,5›(105 Da ve 4X106 Da arasinda olmasidir. Istem 1 veya 2'ye uygun enjekte edilebilir steril sulu formülasyon olup, özelligi; formülasyonun nemli isida sterilize edilmis olmasidir. Bundan önceki istemlerin herhangi birine uygun enjekte edilebilir steril sulu formülasyon olup, özelligi; çapraz bagli hiyalüronik asit veya tuzlarindan birinin konsantrasyonunun %1 ila %3 (kütle/hacim) arasinda, tercihen %15 ila %25 (kütle/hacim) araliginda yer almasidir. Bundan önceki istemlerin herhangi birine uygun enjekte edilebilir steril sulu formülasyon olup, özelligi; hidroksiapatit konsantrasyonunun %10 ila %50 (kütle/hacim) arasinda, tercihen %20 ila %40 (kütle/hacim) araliginda bulunmasidir. Bundan önceki istemlerin herhangi birine uygun enjekte edilebilir steril sulu formülasyon olup, özelligi; hidroksiapatit parçaciklarinin ortalama boyutunun 50 pm'ye denk veya daha küçük ve 10 um'ye esit veya daha büyük olmasidir. Bundan önceki istemlerin herhangi birine uygun enjekte edilebilir steril sulu formülasyon olup, özelligi; formülasyonun ilaveten bir veya birkaç seramik malzemesini ihtiva etmesidir. Bundan önceki istemlerin herhangi birine uygun enjekte edilebilir steril sulu formülasyon olup, özelligi; formülasyonun ayrica, tek basina Iidokainden veya tek basina adrenalin, prokain, etidokain ile kombinasyonundan ya da tek basina adrenalin, artikain ile kombinasyonundan ya da adrenalin, mepivakain, pramokain, kuinisokain ile kombinasyonundan olusan gruptan seçilen bir veya birkaç anestetik ya da bu anestetiklerin tuzlarindan biri veya birkaçini içermesidir. Istem 8'e uygun enjekte edilebilir steril sulu formülasyon olup, özelligi; anestetigin, lidokain hidroklorür olmasidir. Bundan önceki istemlerin herhangi birine uygun enjekte edilebilir steril sulu formülasyon olup, Özelligi; formülasyonun ilaveten bir veya birkaç antioksidan ihtiva etmesidir. Istem 10'a uygun enjekte edilebilir steril sulu formülasyon olup, özelligi; antioksidanin, poliol ailesinden, tercihen de sorbitol, gliserol, mannitol veya propilen glikol içeren gruptan seçilmesidir. Bundan önceki istemlerin herhangi birine uygun enjekte edilebilir steril sulu formülasyon olup, özelligi; hacimleri doldurmak ve/veya yeniden kazanmak ve/veya biyolojik dokulari degistirmek için kullanilmasidir.

1-12 istemlerinden herhangi birine uygun enjekte edilebilir steril sulu formülasyonu içeren bir Istem 13'e uygun kit olup, özelligi; bir siringa, bir ampul veya bir tüp formuna sahip olmasidir. Bir enjekte edilebilir steril sulu formülasyon hazirlamaya yönelik bir yöntem olup, özelligi; a) çapraz baglamanin, çapraz bagli hiyalüronik asit bazli bir jelin bir sözüm ona yapiskan yapi ile elde edilme ihtimali saglanarak gerçeklestirildigi çapraz bagli hiyalüronik asit veya tuzlarindan birini agirlikça en az %1 ila %4 araligindaki bir konsantrasyonda içeren bir ilk karisimin, bi- veya poli- islevsel moleküller vasitasiyla adi geçen biyopolimerin zincirleri arasinda kovalent baglar olusturarak hazirlanmasi, b) bahsedilen ilk karisimin saflastirilmasi, o) daha sonra, çapraz bagli hiyalüronik asit bazli jelde homojen olarak dagitarak %5 ila %60 (kütle/hacim) arasinda bir konsantrasyonda hidroksipapatitin ilave edilmesi, d) bu sekilde elde edilen jelin kullanima hazir bir forma getirilmesi, e) ürünün nemli isida sterilize edilmesi basamaklarini içermesi ve söz konusu enjekte edilebilir steril sulu formülasyonun, tan ö'nin 1 Hz frekansinda iken 0,60'a esit veya daha az oldugu vizkoelastik özelliklere sahip olmasidir.