CN114099766A - 改性明胶止血材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改性明胶止血材料及其制备方法,所述制备方法包括以下步骤:(1)将明胶水溶液与含醛基改性剂、还原剂混合,进行改性反应,干燥后得到醛基改性明胶;(2)将步骤(1)所得醛基改性明胶与谷氨酰胺转氨酶进行交联反应,所得交联产物用水溶胀,再粉碎、干燥,得改性明胶交联颗粒;(3)将步骤(2)所得改性明胶交联颗粒溶于水中,得到改性明胶止血材料;其中,所述含醛基改性剂为葡萄糖和多壁醛基聚乙二醇中的至少一种;所述明胶和含醛基改性剂的质量比为1:0.2~1.8。本发明的改性明胶止血材料为流体,具有良好的粘度和流动性、创面止血能力、抗粘度下降能力,易保存且保存时间长,具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料领域,特别是涉及一种改性明胶止血材料及其制备方法。
背景技术
近10年来,微创外科飞速发展,微创手术的适应证不断增加,微创外科已经基本涉及外科每一个专科(肝胆、胰腺、胃、结直肠、腹壁疝、阑尾、甲状腺、乳腺等领域),使广大病人获益。但是,术中出血对外科医生仍是一个不小的挑战,术中有效地控制出血在各种外科手术中都是非常重要的,及时有效地控制术中出血可以缩短手术时间、降低输血几率、减少术后并发症的发生等。目前,临床有许多辅助止血材料,其中应用比较普遍的是明胶海绵、微孔淀粉、壳聚糖等,这些材料均有优良的吸附性、黏附效果好、生物相容性好的特点,但这些产品均是以固定颗粒(粉末)的形态运用临床中,不适用于微创手术中的使用。
因此,亟待研发出一种可替代传统固定颗粒(粉末)的局部的流体止血材料(如流体明胶),其相比固体颗粒(粉末)材料,与创口的接触率高,止血速度快,在微创手术中应用效果好。但是,本领域也均知,目前明胶在保存的过程中伴随的粘度下降的现象已经作为衡量明胶物理性能好坏的指标之一。因此,流体明胶的保存是一个不小的挑战,这就限制了国内同类产品真正意义上的商业化进程。例如流体明胶,国内已获上市审批的只有(商品名:Surgiflo)的一款产品上市销售,但是进口流体明胶价格较为昂贵。因此,研发出一种止血效果好并且成本相对较低的止血材料具有重大意义。
发明内容
基于此,本发明的目的是提供一种改性明胶止血材料的制备方法,其制备得到的改性明胶止血材料为流体,具有良好的粘度和流动性,从而具有良好的创面止血能力;还具有良好的抗粘度下降能力,易保存且保存时间长,具有良好的应用前景。
具体技术方案如下:
一种改性明胶止血材料的制备方法,包括以下步骤:
(1)将明胶水溶液与含醛基改性剂、还原剂混合,进行改性反应,干燥后得到醛基改性明胶;
(2)将步骤(1)所得醛基改性明胶与谷氨酰胺转氨酶进行交联反应,所得交联产物用水溶胀,再粉碎、干燥,得改性明胶交联颗粒;
(3)将步骤(2)所得改性明胶交联颗粒溶于水中,得到改性明胶止血材料;
其中,所述含醛基改性剂为葡萄糖和多壁醛基聚乙二醇中的至少一种;
所述明胶和含醛基改性剂的质量比为1:0.2~1.8。
在其中一些实施例中,所述多壁醛基聚乙二醇为双臂醛基聚乙二醇和四臂醛基聚乙二醇中的至少一种;优选地,所述多壁醛基聚乙二醇为四臂醛基聚乙二醇。
在其中一些实施例中,所述多臂醛基聚乙二醇的分子量为1000~25000,进一步地,为5000~25000;更进一步地,为8000~22000。所述双臂醛基PEG的分子量为8000~12000;所述四臂醛基PEG的分子量为18000~22000。
在其中一些实施例中,所述明胶和含醛基改性剂的质量比为1:0.4~1.5。
在其中一些实施例中,所述含醛基改性剂为四臂醛基聚乙二醇,所述明胶和四臂醛基聚乙二醇的质量比为1:0.4~1.0。进一步地,所述明胶和四臂醛基聚乙二醇的质量比为1:0.6~1.0,进一步为1:0.8~1.0。
在其中一些实施例中,所述还原剂为硼氢化钠。
在其中一些实施例中,步骤(1)所述明胶水溶液中明胶的质量浓度为5~15wt%,优选为8~12wt%。
在其中一些实施例中,所述明胶与还原剂的质量比为3~5:1,优选为3.5~4.5:1。
在其中一些实施例中,步骤(2)所述醛基改性明胶与谷氨酰胺转氨酶的质量比为1:0.0005~0.025,进一步为1:0.0005~0.0025,进一步为1:0.0008~0.0015。
在其中一些实施例中,步骤(2)中,将所述醛基改性明胶溶于水中,所得醛基改性明胶水溶液再与谷氨酰胺转氨酶水溶液进行交联反应。进一步地,在所得醛基改性明胶水溶液中加入谷氨酰胺转氨酶水溶液进行交联反应。
在其中一些实施例中,步骤(2)所述醛基改性明胶水溶液中醛基改性明胶的浓度为10wt%~30wt%。
在其中一些实施例中,步骤(2)所述谷氨酰胺转氨酶水溶液中谷氨酰胺转氨酶的浓度为0.1~0.3g/100ml,进一步为0.15~0.25g/100ml。
在其中一些实施例中,所述步骤(2)中加入谷氨酰胺转氨酶的速度为0.3~0.5min/ml。
在其中一些实施例中,步骤(1)所述改性反应的反应温度为60~70℃,优选为62~68℃。
在其中一些实施例中,步骤(1)所述改性反应的反应时间为20~28小时,优选反应时间为22~26小时。
在其中一些实施例中,步骤(2)中,在搅拌条件下进行所述交联反应;所述搅拌的转速为100r/min~5000r/min,优选为400~600r/min。
在其中一些实施例中,所述溶胀的时间为40~80min,优选为40~70min。
在其中一些实施例中,步骤(2)中醛基改性明胶和所述溶胀用水的质量比为1:20~40。
在其中一些实施例中,步骤(2)所述粉碎所得颗粒的粒径为1.0μm~5.0μm。
在其中一些实施例中,步骤(3)所述改性明胶交联颗粒与水的质量比为1:3~25,优选为1:3~10,可选为1:3,1:4,1:5,1:6,1:7,1:8,1:9,或1:10。
在其中一些实施例中,步骤(2)所述交联反应的温度为室温,具体为20~40℃;所述交联反应的时间为5~15min,优选为8~12min。
在其中一些实施例中,步骤(1)所述改性反应体系的pH为5.5~9.5。
在其中一些实施例中,步骤(1)中调节所述反应体系pH的pH调节剂为醋酸缓冲液。
在其中一些实施例中,步骤(1)所述干燥为冷冻干燥。
本发明的另一目的是提供一种上述制备方法制备得到的改性明胶止血材料。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明的发明人经过大量的试验研究发现,采用葡萄糖或多臂醛基聚乙二醇对明胶进行改性后,再将所得醛基改性明胶与谷氨酰胺转氨酶进行交联,可以明显提高流体明胶止血材料的粘度,从而提高流体明胶止血材料流体对创面组织的附着力,有利于流体明胶止血材料吸附血小板和促进创口局部小血栓的形成,具有良好的创面止血能力,并且还可以明显提高流体明胶止血材料的抗粘度下降能力,使得明胶可以长期保存。
此外,本发明制备得到的流体改性明胶止血材料还具有良好的流动性、生物可降解性、生物相容性。
附图说明
图1为实施例和对比例的粘度降低曲线图。
具体实施方式
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂,均为市售产品。
除非另有定义,本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的,不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形,意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块,而是可选地还包括没有列出的步骤,或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”,描述关联对象的关联关系,表示可以存在三种关系,例如,A和/或B,可以表示:单独存在A,同时存在A和B,单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本实施方式提供一种改性明胶止血材料的制备方法,包括以下步骤:
(1)将明胶水溶液与含醛基改性剂、还原剂混合,进行改性反应,干燥后得到醛基改性明胶;
(2)将步骤(1)所得醛基改性明胶与谷氨酰胺转氨酶进行交联反应,所得交联产物用水溶胀,再粉碎、干燥,得改性明胶交联颗粒;
(3)将步骤(2)所得改性明胶交联颗粒溶于水中,得到改性明胶止血材料;
其中,所述含醛基改性剂为葡萄糖和多壁醛基聚乙二醇中的至少一种;
所述明胶和含醛基改性剂的质量比为1:0.2~1.8。
本发明的发明人在研究过程中还发现,含醛基改性剂的种类以及其与明胶的质量比对于所得改性明胶止血材料的粘度以及抗粘度降低性能均具有较大的影响。选择含醛基改性剂为四臂醛基聚乙二醇,并控制明胶和四臂醛基聚乙二醇的质量比为1:0.4~1.0,所得改性明胶止血材料的相对粘度可高达7.0,并且,通过55℃加速试验49天后,其相对粘度仅仅下降0.4左右,具有良好的抗粘度下降能力。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
以下实施例涉及的部分原料来源如下:
双臂醛基PEG:分子量为10000,购自东莞市科贸生物有限公司。
四臂醛基PEG:分子量为20000,购自东莞市科贸生物有限公司。
谷氨酰胺转氨酶:购自东莞市科贸生物有限公司。
明胶:购自东莞市科贸生物有限公司。
实施例1
本实施例提供一种改性明胶止血材料,包括以下步骤:
(1)醛基改性明胶的制备:将20g明胶溶解于200g水中,加入15g葡萄糖、5g硼氢化钠,用醋酸缓冲液调节pH为5.5~9.5。于65℃下磁力搅拌改性反应24小时后,进行冷冻干燥,获得葡萄糖改性的醛基改性明胶。
(2)取20g上述醛基改性明胶,在45℃、500r/min的磁力搅拌条件下,加入到100ml去离子水中,充分溶解后降温至室温,在3~5min内滴加10ml浓度为0.2g/100mL的谷氨酰胺转氨酶水溶液进行交联反应10min,加入500ml去离子水,浸泡溶胀60min,放入粉碎机中粉碎至1.0μm~5.0μm范围的颗粒,进行冻干,得改性明胶交联颗粒。
(3)取20g上述改性明胶交联颗粒,加入100ml的去离子水进行充分溶解,得到流体改性明胶止血材料,灌装于注射器中,辐照备用。
实施例2
本实施例提供一种改性明胶止血材料,包括以下步骤:
(1)醛基改性明胶的制备:将20g明胶溶解于200g水中,加入15g双臂醛基PEG、4.5g硼氢化钠,用醋酸缓冲液调节pH为5.5~9.5。于60℃下磁力搅拌改性反应28小时后,进行冷冻干燥,获得双臂醛基PEG改性的醛基改性明胶。
(2)取20g上述醛基改性明胶,在45℃温度、500r/min的磁力搅拌条件下加入到100ml去离子水中,充分溶解后降温至室温,在3~5min内滴加10ml浓度为0.2g/100mL的谷氨酰胺转氨酶水溶液,进行交联反应10min,加入500ml去离子水,浸泡溶胀50min,放入粉碎机中粉碎至1.0μm~5.0μm范围的颗粒,进行冻干,得改性明胶交联颗粒。
(3)取20g上述改性明胶交联颗粒,加入100ml的去离子水进行溶解,得到改性明胶止血材料流体,灌装于注射器中,辐照备用。
实施例3
本实施例提供一种改性明胶止血材料,包括以下步骤:
(1)醛基改性明胶的制备:将20g明胶溶解于200g水中,加入20g四臂醛基PEG、5g硼氢化钠,用醋酸缓冲液调节pH为5.5~9.5。于65℃下磁力搅拌改性反应24小时后,进行冷冻干燥,获得四臂醛基PEG改性的醛基改性明胶。
(2)取20g上述醛基改性明胶,在45℃温度、500r/min的磁力搅拌条件下加入到100ml去离子水中,充分溶解后降温至室温,在3~5min内滴加10ml浓度为0.2g/100mL的谷氨酰胺转氨酶水溶液进行交联反应10min,加入500ml去离子水,浸泡溶胀60min,放入粉碎机中粉碎至1.0μm~5.0μm范围的颗粒,进行冻干,得改性明胶交联颗粒。
(3)取20g上述改性明胶交联颗粒,加入100ml的去离子水进行溶解,得到改性明胶止血材料流体,灌装于注射器中,辐照备用。
实施例4
本实施例提供一种改性明胶止血材料,包括以下步骤:
(1)醛基改性明胶的制备:将20g明胶溶解于200g水中,加入24g四臂醛基聚乙二醇、5g硼氢化钠,用醋酸缓冲液调节pH为5.5~9.5。于65℃下磁力搅拌改性反应24小时后,进行冷冻干燥,获得四臂醛基聚乙二醇改性的醛基改性明胶。
(2)取20g上述醛基改性明胶,在45℃、500r/min的磁力搅拌条件下,加入到100ml去离子水中,充分溶解后降温至室温,在3~5min内滴加10ml浓度为0.2g/100mL的谷氨酰胺转氨酶水溶液进行交联反应10min,加入500ml去离子水,浸泡溶胀60min,放入粉碎机中粉碎至1.0μm~5.0μm范围的颗粒,进行冻干,得改性明胶交联颗粒。
(3)取20g上述改性明胶交联颗粒,加入100ml的去离子水进行充分溶解,得到流体改性明胶止血材料,灌装于注射器中,辐照备用。
对比例1
本对比例提供一种明胶止血材料,包括以下步骤:
(1)取20g明胶,在45℃温度、500r/min的磁力搅拌条件下,加入到100ml去离子水中,充分溶解后降温至室温,在3~5min内滴加10ml浓度为0.2g/100mL的谷氨酰胺转氨酶水溶液进行交联反应10min,再加入500ml去离子水,浸泡溶胀60min,放入粉碎机中粉碎至1.0μm~5.0μm范围的颗粒,进行冻干,得明胶交联颗粒。
(2)取10g上述冻干明胶交联颗粒,加入100ml的去离子水进行充分溶解,得到流体明胶止血材料,灌装于注射器中,辐照备用。
性能测定
一、改性明胶止血材料的粘度测定
采用乌氏(Ubbelohde)毛细管粘度仪,测定实施例、对比例制备的流体明胶止血材料试样对标准液体(水)的相对粘度,以电子秒表计时。结果如表1所示。
表1实施例、对比例的相对粘度
相对粘度 | |
实施例1 | 6.4 |
实施例2 | 6.8 |
实施例3 | 7.0 |
实施例4 | 6.0 |
对比例1 | 4.8 |
由表1的结果可知,本发明实施例的改性明胶止血材料的相对粘度均为6.0以上,均具有良好的粘度。其中,实施例3选择四臂醛基PEG作为含醛基改性剂,并控制步骤(1)的明胶和四臂醛基PEG质量比为1:1,所得改性明胶止血材料的相对粘度可高达7.0。发明人发现,实施例1和实施例2分别选择葡萄糖和双臂醛基PEG作为含醛基改性剂所得改性明胶止血材料的粘度相比实施例3均有明显降低。而实施例4中含醛基改性剂四臂醛基PEG的用量进一步提高时(明胶和四臂醛基PEG质量比为1:1.2),所得改性明胶止血材料的相对粘度为6.0,相比实施例3明显下降。
二、改性明胶止血材料的抗粘度下降性能测定
参考文献ASTM F1980-07 Standard Guide for Accelerated Aging of SterileBarrier Systems for Medical Devices测定实施例和对比例产品的抗粘度下降性能,通过55℃加速试验49天进行验证,结果如图1所示(横坐标的d代表天)。本发明实施例1~4所得改性明胶止血材料相对于对比例1,抗粘度下降性能好,粘度降低程度明显减慢,更有利于长期保存。其中,实施例4中含醛基改性剂四臂醛基PEG的用量相比实施例3进一步提高时(明胶和四臂醛基PEG质量比为1:1.2),所得改性明胶止血材料的抗粘度下降性能有所下降。
三、止血性能测定
为了测定上述本发明改性明胶止血材料的止血性能,本发明的发明人使用上述改性明胶止血材料进行了初步的止血性能测定试验,具体为:选取6只新西兰兔,其中取3只作为实验组、3只作为对照组,使用手术刀对每只兔子的左右耳缘静脉处分别制造一个长约1cm的持续出血点。实验组使用实施例3所得流体改性明胶止血材料止血,对照组使用普通纱布止血,同时压迫止血,每10s揭开止血材料,观察是否继续出血,若伤口继续流血,则继续按压到出血停止。结果显示,实验组使用流体改性明胶止血材料的平均止血时间为33.3s,对照组使用普通纱布的平均止血时间为116.6s。由上述初步试验结果可知,本发明流体改性明胶止血材料的止血时间相比普通纱布明显缩短,止血效果显著。关于流体改性明胶止血材料更深入的研究,有待实验室后续进一步开展试验。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种改性明胶止血材料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将明胶水溶液与含醛基改性剂、还原剂混合,进行改性反应,干燥后得到醛基改性明胶;
(2)将步骤(1)所得醛基改性明胶与谷氨酰胺转氨酶进行交联反应,所得交联产物用水溶胀,再粉碎、干燥,得改性明胶交联颗粒;
(3)将步骤(2)所得改性明胶交联颗粒溶于水中,得到改性明胶止血材料;
其中,所述含醛基改性剂为葡萄糖和多壁醛基聚乙二醇中的至少一种;
所述明胶和含醛基改性剂的质量比为1:0.2~1.8。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述多壁醛基聚乙二醇为双臂醛基聚乙二醇和四臂醛基聚乙二醇中的至少一种;和/或,所述还原剂为硼氢化钠。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述含醛基改性剂为四臂醛基聚乙二醇,所述明胶和四臂醛基聚乙二醇的质量比为1:0.4~1.0。
4.根据权利要求2所述的所述的制备方法,其特征在于,所述双臂醛基PEG的分子量为8000~12000;所述四臂醛基PEG的分子量为18000~22000。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述醛基改性明胶与谷氨酰胺转氨酶的质量比为1:0.0005~0.025;和/或,步骤(1)所述明胶与还原剂的质量比为3~5:1;和/或,步骤(1)所述明胶水溶液中明胶的质量浓度为5~15wt%。
6.根据权利要求1~5任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,将醛基改性明胶溶于水中,再在所得醛基改性明胶水溶液中加入谷氨酰胺转氨酶水溶液进行交联反应;所述谷氨酰胺转氨酶水溶液中谷氨酰胺转氨酶的浓度为0.1~0.3g/100ml;所述醛基改性明胶水溶液中醛基改性明胶的浓度为10wt%~30wt%;加入谷氨酰胺转氨酶水溶液的速度为0.3~0.5min/ml。
7.根据权利要求1~5任一项所述的制备方法,其特征在于,所述改性反应的反应温度为62~68℃;所述改性反应的反应时间为20~28小时。
8.根据权利要求1~5任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)所述改性明胶交联颗粒与水的质量比为1:3~25;和/或,步骤(2)所述交联反应的温度为室温,所述交联反应的时间为8~12min。
9.根据权利要求1~5任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述改性反应的pH为5.5~9.5,调节所述改性反应pH的pH调节剂为醋酸缓冲液;和/或,步骤(1)所述干燥为冷冻干燥。
10.权利要求1~9任一项所述的制备方法制备得到的改性明胶止血材料。
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