JP2012024313A - 液滴生成器及び液滴生成方法 - Google Patents

Abstract

【課題】均一な液滴２１や塞栓粒子２５を安定して大量に得ることができる。
【解決手段】液滴生成器１は、ゼラチン水溶液等の分散相材２を流出する分散相流出口１０１ａと、オイル等の連続相材３を流出する連続相流出口１１１ａ・１２１ａと、分散相流出口１０１ａ及び連続相流出口１１１ａ・１２１ａに連通され、分散相材２を連続相材３の液中に一定の静圧下で流動させる合流部１３１と、合流部１３１の下流側に配置され、分散相材２を凝集力により液滴化する液滴生成部１３２とを有している。
【選択図】図１

Description

本発明は、ゼラチン塞栓粒子等に用いられる液滴を得ることができる液滴生成器及び液滴生成方法に関する。

肝臓癌や子宮筋腫、腎癌、腎臓癌などの治療法である動脈塞栓治療法は、マイクロカテーテルを用いて抗癌剤を癌（筋腫）組織に注入し、続いて非イオン性造影剤を用いて塞栓粒子により癌(筋腫)組織に通じる血管を塞栓して、癌(筋腫)への栄養を遮断し壊死させるものである。この治療法においては、標的部位にできるだけ近い部分で血管を塞栓し、かつ、健常な部分に悪影響を与えないように、血管の大きさに応じて塞栓粒子の使い分けができることが望まれている。

そこで、例えば、特許文献１においては、疎水性溶媒中に浸かった状態で、ノズルの先端からゼラチン水溶液を疎水性溶媒中に吐出し、吐出後にノズルを疎水性溶媒から引き上げることによって、所望の粒径の液滴を生成し、この液滴を塞栓粒子とする方法が開示されている。

また、特許文献２には、油等の連続相の流れに対して交差する向きに水等の分散相を分散相供給口から流し、分散相供給口の一部に連続相を入り込ませて連続相の剪断力により分散相の液滴を連続的に生成する方法や、分散相流出口の出口近傍に連続相同士が衝突する合流ポイントを設定し、この合流ポイントに向けて分散相流出口から分散相を流すことによって、分散相の液滴を連続的に生成する方法が開示されている。

特開２０１０−７７０６２号公報 特許第３７４６７６６号公報

しかしながら、上記従来の方法では、ノズルや分散相供給口の流路壁面がゼラチン水溶液等の分散相に対して濡れ難い性状を有していても、液滴の生成を開始してから早期の段階で、液滴径が変化し、最終的には液滴が生成されなくなるという不具合が起るため、均一な液滴を安定して大量に生成するという用途には不向きであるという問題がある。尚、このような問題は、動脈塞栓治療法等の医用分野の他、化学やバイオ、環境、農林水産、食品等の均一な液滴や粒子を用いる各種の分野においても発生している。

本発明は、上記の問題を鑑みてされたものであり、均一な液滴や粒子を安定して大量に生成することができる液滴生成器及び液滴生成方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意検討を行った結果、上記の不具合が起る理由について、分散相が流路壁面に触れる機会が多いため、分散相の付着が発生し易くなり、流路壁面の親水/疎水の効果が早期に薄れてしまうことが要因であることを見出し、この要因に着目して下記の発明をなした。

具体的には、本発明は、液滴生成器であって、凝集力を備えた液状の分散相材を流出する分散相流出口と、前記分散相材との界面に界面張力を発生させる液状の連続相材を流出する連続相流出口と、前記分散相流出口及び前記連続相流出口に連通され、前記分散相材を前記連続相材の液中に一定の静圧下で流動させる合流部と、前記合流部の下流側に配置され、前記分散相材を前記凝集力により液滴化する液滴生成部とを有する構成である。

上記の構成によれば、分散相流出口から流出された液状の分散相材と、連続相流出口から流出された液状の連続相材とは、分散相流出口及び連続相流出口に連通された合流部において合流される。合流部は、分散相材を連続相材の液中に一定の静圧下で流動させる。従って、分散相流出口から流出した分散相材は、連続相材と合流したときに流動の乱れが抑制され、略全部が流出方向に直進することになる。この結果、分散相流出口の端面で連続相材を直交方向に衝突させて剪断力により強制的に分散相材を液滴化する場合のように、流出直後の分散相材の静圧を乱して液滴化する場合と比較して、分散相材が分散相流出口の周辺に接触する可能性が低いものになる。これにより、分散相流出口に分散相材が付着することによる不具合が起り難いものとすることができる。

また、分散相材が連続相材の液中で流動すると、分散相流出口から棒状につながった流動形態になる。そして、分散相材の表面における自由エネルギーが棒状の表面積に比例して増大し、液滴生成部において、分散相材が流動により伸びることにより自由エネルギーが所定以上に増大したときに、凝集力により棒状となっていた形態が崩れて分断することになる。分断された分散相材は、表面の自由エネルギーを最小とするように、凝集力により液滴化して最小の表面積の球形状となる。この際、分散相材は、一定の静圧下で流動しているため、分散相材の外形の変動が小さなものになっている。従って、分断の間隔が略一定となるため、液滴の体積が略同一となる。これにより、分散相材の液滴を略同一サイズの球形状で連続的に生成することができるため、均一な液滴や、この液滴を用いた均一な粒子を安定して大量に得ることができる。

本発明は、前記分散相材を前記分散相流出口から所定方向に流出させる分散相流出部と、前記連続相材を前記連続相流出口から前記分散相材の流出方向に対して平行に流出させる連続相流出部とを有してもよい。

上記の構成によれば、分散相材と連続相材とが分散相流出口及び連続相流出口からそれぞれ流出されて合流部に流れ込んだときに、分散相材及び連続相材が同一方向に流動することによって、合流部における一定の静圧を容易に実現することができる。これにより、分散相材が分散相流出口から流出するときの周辺部への接触による付着を容易に防止することができると共に、分散相材の流動時における外形の変動による分断間隔の不安定化を抑制することにより略同一サイズの液滴を容易に得ることができる。

本発明は、前記連続相流出口を複数有し、これら連続相流出口が前記分散相流出口を中心として対称配置されていてもよい。

上記の構成によれば、分散相材を連続相材で挟み込みながら平行に流動させることによって、一定の静圧をより簡単に形成することができるため、液滴の均一化を一層促進することができると共に、分散相流出口の周辺に分散相材が付着することによる不具合の発生を一層防止することができる。

本発明における前記分散相流出口及び前記連続相流出口は、これら分散相流出口及び連続相流出口の対称配置方向の軸線に対して対称な形状に形成されていてもよい。

上記の構成によれば、対称配置方向及び対称配置方向に対して垂直方向に均一な流出面積で分散相材及び連続相材を合流部に流出させることができるため、一定の静圧をより簡単に形成することができる。この結果、液滴の均一化を一層促進することができると共に、分散相流出口の周辺に分散相材が付着することによる不具合の発生を一層防止することができる。

本発明における前記対称配置方向の軸線に対して垂直方向における前記分散相流出口及び前記連続相流出口の開口径は、前記分散相流出口よりも前記連続相流出口が大きくなる関係に設定されていてもよい。

上記の構成によれば、分散相流出口周辺の広い領域に連続相流出口が開口された状態になるため、分散相流出口から流出された分散相材の全体を連続相材で包み込むようにして流動させることが容易に行える。これにより、一定の静圧をより簡単に形成することができ、結果として、液滴の均一化を一層促進することができると共に、分散相流出口の周辺に分散相材が付着することによる不具合の発生を一層防止することができる。

本発明における前記液滴生成部は、下流側にかけて流路面積が縮小された絞り部を有していてもよい。

上記の構成によれば、絞り部により連続相材の流動方向を分散相材方向に集中させ、分散相材に外力を付加することにより分散相材を強制的に分断して液滴化することができるため、分散相材における表面の自由エネルギーと凝集力との関係だけで分断する場合よりも合流部及び液滴生成部を短くすることができる。また、分散相材及び連続相材の滞留の発生を絞り部により防止することができるため、液滴の連続的な生成を安定して行うことが可能になる。

本発明における前記分散相流出口と、前記分散相流出部と、前記連続相流出口と、前記連続相流出部と、前記合流部と、前記液滴生成部と、前記絞り部と、前記排出口との一部をそれぞれ構成する第１流路形成部が第１接合面に形成された第１ベース部材と、前記第１ベース部材の前記第１接合面に接合された第２接合面を有し、前記分散相流出口と、前記分散相流出部と、前記連続相流出口と、前記連続相流出部と、前記合流部と、前記液滴生成部と、前記絞り部と、前記排出口との一部をそれぞれ構成する第２流路形成部が前記第２接合面に形成された第２ベース部材とを有していてもよい。

上記の構成によれば、第１ベース部材と第２ベース部材との二部材で所望の液滴生成器が形成される。

本発明は、塞栓粒子の製造に用いられてもよい。上記の構成によれば、各種の粒径を備えた塞栓粒子を容易に製造することができる。

本発明は、液滴生成方法であって、分散相材との界面に界面張力を発生させる連続相材の液中に、前記分散相材を一定の静圧下で流出及び流動させることにより該分散相材の凝集力により液滴化する方法である。

上記の方法によれば、本発明の液滴生成器と同様に、分散相材が流出したときの周辺部への分散相材の付着が抑制されるため、分散相材の液滴を略同一サイズの球形状で連続的に生成することができるため、均一な液滴や、この液滴を用いた均一な粒子を安定して大量に得ることができる。

本発明によると、均一な液滴や粒子を安定して大量に得ることができる。

液滴生成器を用いた塞栓粒子の製造工程を示す説明図である。 液滴生成器の平面視した場合における概略構成を示す説明図である。 図２におけるＡ−Ａ線矢視断面による液滴生成器の組み立て状態を示す説明図である。 下側ガス供給機構の概略断面図である。 液滴生成器の平面視した場合における概略構成を示す説明図である。 液滴生成器の平面視した場合における概略構成を示す説明図である。 液滴の生成状態を示す説明図である。 液滴生成器を用いた塞栓粒子の製造工程を示す説明図である。 実施例１の解析結果を示す図である。 実施例１の解析結果を示す図である。 比較例１の解析結果を示す図である。 比較例１の解析結果を示す図である。 液滴生成器の平面視した場合における概略構成を示す説明図である。 液滴生成器の平面視した場合における概略構成を示す説明図である。

以下、本発明の好適な実施の形態について、図面を参照しつつ説明する。
（液滴生成器１）
図１に示すように、本実施形態に係る液滴生成器１は、ゼラチン水溶液等の分散相材２を流出する分散相流出口１０１ａと、オイル等の連続相材３を流出する連続相流出口１１１ａ・１２１ａと、分散相流出口１０１ａ及び連続相流出口１１１ａ・１２１ａに連通され、分散相材２を連続相材３の液中に一定の静圧下で流動させる合流部１３１と、合流部１３１の下流側に配置され、分散相材２を凝集力により液滴化する液滴生成部１３２とを有している。これにより、液滴生成器１は、分散相材２との界面に界面張力を発生させる連続相材３の液中に、分散相材２を一定の静圧下で流出及び流動させることにより分散相材２の凝集力により液滴化する液滴生成方法を実現している。尚、液滴生成方法は、本実施形態の液滴生成器１に限定されるものではないが、液滴生成器１により容易に実現されている。また、分散相材２及び連続相材３の詳細については後述する。

具体的に説明すると、液滴生成器１は、長方体形状のベース体５を有している。尚、以下の説明においては、ベース体５の厚み方向を重力方向と一致させ、重力方向に対して直交する一方面及び他方面を、それぞれ上面及び下面とした水平姿勢をとった場合について説明するが、これに限定されるものではない。即ち、液滴生成器１は、水平姿勢を１８０度回転させた逆水平姿勢とされていてもよいし、さらには、重力を液滴２１の生成に影響させるように、ベース体５の一方面及び多方面を重力方向に対して傾斜や直交させた傾斜姿勢や垂直姿勢にされていてもよい。

ベース体５の内部には、分散相材２を一定の静圧下で連続相材３の液中に流出及び流動させることにより分散相材２の凝集力により液滴化する流路が形成されている。流路は、分散相材２をベース体５の外部から導入して流通させる第１流通系１０と、連続相材３をベース体５の外部から導入して流通させる２系統の第２流通系１１・１２と、分散相材２及び連続相材３を接触状態で流通させてベース体５の外部に流出させる第３流通系１３とを有している。

（液滴生成器１：第１流通系１０）
第１流通系１０は、図２にも示すように、分散相材導入部１０２と分散相流出部１０１と分散相流出口１０１ａとを有している。分散相材導入部１０２は、分散相材２の流動方向の最上流側に配置されるように、ベース体５における長手方向の一端側に配置されている。分散相材導入部１０２は、ベース体５の厚み方向に一致した貫通孔により形成されている。分散相材導入部１０２の上端は、ベース体５の上面に開口されている。また、分散相材導入部１０２の上端（開口）には、図示しない分散相材２用の供給装置が着脱可能に接続されている。尚、供給装置は、温調器や流量調整器を備えており、分散相材２を所望の温度、流量及び流速で分散相材導入部１０２に供給するようになっている。

分散相材導入部１０２の下端（開口）は、分散相流出部１０１の上流端側（一端側）に連通されている。分散相流出部１０１は、上面視が長方形状の流通空間により形成されている。この流通空間は、分散相材２の流動方向に対して直交する縦断面が矩形状に設定されている。また、分散相流出部１０１は、分散相材２の流速が重力の影響で増減されないように、ベース体５の厚み方向及び幅方向の中間位置において上面に対して平行に配置されている。分散相流出部１２１の下流端は、分散相流出口１０１ａとして第３流通系１３の合流部１３１に連通されている。

これにより、上記のように構成された第１流通系１０は、分散相材導入部１０２に供給された分散相材２を分散相流出部１０１を介して水平方向に流動させ、分散相流出口１０１ａから合流部１３１内に水平方向に流出させるようになっている。

（液滴生成器１：第２流通系１１・１２）
上記の第１流通系１０の水平方向の両側には、第２流通系１１・１２が対称配置されている。第２流通系１１・１２は、分散相流出口１０１ａから流出された分散相材２の流出方向に対して連続相材３を平行に流出させるように構成されている。尚、第２流通系１１・１２は、２系統に限定されるものではなく、１系統以上存在すればよい。、

具体的に説明すると、第２流通系１１・１２は、連続相材導入部１１２・１２２と連続相流出部１１１・１２１と連続相流出口１１１ａ・１２１ａとを有している。連続相材導入部１１２・１２２は、連続相材３の流動方向の最上流側に配置されるように、ベース体５における長手方向の一端側に配置されている。連続相材導入部１１２・１２２は、ベース体５の厚み方向に一致した貫通孔により形成されている。連続相材導入部１１２・１２２の上端は、ベース体５の上面に開口されている。また、連続相材導入部１１２・１２２の上端（開口）には、図示しない連続相材３用の供給装置が着脱可能に接続されている。尚、供給装置は、温調器や流量調整器を備えており、連続相材３を所望の温度、流量及び流速で連続相材導入部１１２・１２２に供給するようになっている。

連続相材導入部１１２・１２２の下端（開口）は、連続相流出部１１１・１２１の上流端側（一端側）に連通されている。連続相流出部１１１・１２１は、上面視がＬ字形状の流通空間により形成されている。連続相流出部１１１・１２１におけるＬ字形の上流部は、互いに離反する向きとなって、連続相材導入部１１２・１２２が互いに離隔すると共に、中心部の分散相材導入部１０２に対しても離隔する状態になるように設定されている。これにより、各導入部１０２・１１２・１２２に対して供給装置を着脱する場合における作業性が向上されている。

また、連続相流出部１１１・１２１におけるＬ字形の下流側は、連続相材３の流出方向を分散相材２の流出方向に一致させるように、分散相流出部１０１の配置方向と同一方向に設定されている。そして、連続相流出部１１１・１２１の下流端は、分散相流出部１０１の下流端と同様に、連続相流出口１１１ａ・１２１ａとして第３流通系１３の合流部１３１に連通されている。

これにより、分散相材２と連続相材３とが分散相流出口１０１ａ及び連続相流出口１１１ａ・１２１ａからそれぞれ流出されて合流部１３１に流れ込んだときに、分散相材２及び連続相材３が同一方向に流動することによって、合流部１３１における一定の静圧が容易に実現されるようになっている。さらに、第２流通系１１・１２の連続相流出口１１１ａ・１２１ａが第１流通系１０の分散相流出口１０１ａを中心として対称配置されているため、分散相材２が連続相材３で挟み込まれながら平行に流動されることによって、一定の静圧がより簡単に実現されている。尚、分散相流出口１０１ａと連続相流出口１１１ａ・１２１ａとの間に存在する壁部は、上流側から下流側の先端部にかけて縦断面積が減少されていることが好ましい。

上記の連続相流出部１１１・１２１の流通空間は、連続相材３の流動方向に対して直交する縦断面が矩形状に設定されている。また、連続相流出部１１１・１２１の端面である連続相流出口１１１ａ・１２１ａも矩形状に設定されている。尚、連続相流出口１１１ａ・１２１ａは、矩形状に限定されるものではないが、分散相流出口１０１ａを中心とした連続相流出口１１１ａ・１２１ａの対称配置方向の軸線に対して対称な形状に形成されていることが好ましい。この理由は、対称配置方向及び対称配置方向に対して垂直方向に均一な流出面積で分散相材２及び連続相材３を合流部１３１に流出させることができるため、一定の静圧をより簡単に実現できるからである。

また、連続相流出口１１１ａ・１２１ａは、対称配置方向の軸線に対して垂直方向における開口径が、分散相流出口１０１ａの開口径よりも大きくなる関係に設定されている。これにより、連続相流出口１１１ａ・１２１ａは、分散相流出口１０１ａ周辺の広い領域に開口された状態になるため、分散相流出口１０１ａから流出された分散相材２の全体を連続相材３で包み込むようにして流動させることができる。

尚、液滴生成器１は、図４に示すように、連続相流出部１１１・１２１（連続相流出口１１１ａ・１２１ａ）に加えて、連続相流出部１１３（連続相流出口）が対称配置方向の軸線に対して対称配置されていもよい。また、図５に示すように、連続相流出部１１１（連続相流出口）が分散相流出部１０１（分散相流出口１０１ａ）を中心として環状に形成されていてもよい。これらの場合には、分散相材２の全体を連続相材３により一層容易に覆うことができる。

（液滴生成器１：第３流通系１３）
図１及び図２に示すように、第１流通系１０及び第２流通系１１・１２の下流側には、第３流通系１３が配置されている。第３流通系１３は、合流部１３１と液滴生成部１３２と案内部１３３と液滴排出部１３４とを有している。合流部１３１は、分散相材２を連続相材３の液中に一定の静圧下で流動させるように形成されている。尚、連続相材３の圧力は、分散相材２の圧力よりも高いことが好ましい。この場合には、連続相材３が分散相流出口１０１ａ周辺に進入することによって、分散相材２が分散相流出口１０１ａ周辺に接触することを阻止することが可能になる。

具体的には、合流部１３１は、流路断面が流動方向において変化しないように、長方体形状に形成されている。尚、合流部１３１は、流路断面が流路方向で一定であれば、長方体形状である必要はなく、円柱形状や楕円体形状、三角柱形状、その他の多角柱形状であってもよい。合流部１３１の上流側端面は、分散相流出口１０１ａと連続相流出口１１１ａ・１２１ａとに連通されている一方、下流側端面は、流出口１３１ａとして開口されており、液滴生成部１３２に連通されている。

上記のように構成された合流部１３１は、分散相流出口１０１ａから流出された分散相材２と、連続相流出口１１１ａ・１２１ａから流出された連続相材３とを合流させ、分散相材２を連続相材３の液中に一定の静圧下で流動させることによって、分散相材２が連続相材３と合流したときの流動の乱れを抑制させ、分散相材２の略全部を流出方向に直進させるようになっている。これにより、分散相材２が分散相流出口１０１ａの周辺に接触する可能性を低下させることによって、分散相材２が分散相流出口１０１ａに付着し難いものとしている。

合流部１３１の下流側には、液滴生成部１３２が配置されている。液滴生成部１３２は、分散相材２を凝集力により液滴化させる部位である。これにより、合流部１３１及び液滴生成部１３２は、分散相材２を連続相材３の液中で一定の静圧下で流動させることによって、分散相材の外形の変動を小さなものにしながら、分散相流出口１０１ａから棒状につながった流動形態にし、分散相材２を略一定の間隔で分断させ、分散相材２を略同一体積の液滴２１にするようになっている。

また、液滴生成部１３２は、上流側から下流側にかけて流路面積が縮小された絞り部１３２０を有している。尚、絞り部１３２０は、液滴生成部１３２中の一部に配置されていてもよい。これにより、液滴生成部１３２は、絞り部１３２０により連続相材３の流動方向を分散相材２に向かうように変更し、分散相材２に外力を付加することにより分散相材２を強制的に分断して液滴化するようになっている。また、液滴生成部１３２には、分散相材２に対してレーザー光が照射可能にされていてもよい。この場合には、分散相材２に対してレーザー光の熱エネルギーを付加したタイミングで分散相材２を分断することができる。

液滴生成部１３２の下流端は、流出口１３２ａとして開口されている。流出口１３２ａは、分散相流出口１０１ａに対向配置されている。流出口１３２ａには、案内部１３３が連通されている。案内部１３３は、流動方向における流路面積が一定にされ、液滴２１に対して一定の静圧を発生させるようになっている。これにより、案内部１３３は、分断した分散相材２が表面の自由エネルギーを最小とするように、最小の表面積となる球形状の液滴２１となるときに、一定の静圧下で液滴２１を流動させながら液滴２１の外形の変動を抑制することによって、均一な球形状の液滴２１とするようになっている。

尚、案内部１３３は、分散相材２がゼラチンである場合、連続相材３をゼラチンのゲル化温度以下に冷却するように熱交換機構等が設けられていることが好ましい。連続相材３の温度をゲル化温度以下にすることで、液滴２１の固化が早まり、ゲル粒子２２同士の衝突や、後工程における応力や剪断力等によるゲル粒子２２の変形または分離を抑制できると共に、ゲル粒子２２同士の癒着や凝集を防止できるからである。

案内部１３３の下流端側には、液滴排出部１３４が配置されている。液滴排出部１３４は、ベース体５の厚み方向に一致した貫通孔により形成されている。液滴排出部１３４の下端は、案内部１３３に連通されている。一方、液滴排出部１３４の上端は、ベース体５の上面に開口されている。液滴排出部１３４の上端（開口）は、冷却工程等の後工程に用いられる機構や機器に接続されている。

（液滴生成器１：ベース体５）
上記のように構成された液滴生成器１は、図３に示すように、第１ベース部材５１と第２ベース部材５２とでベース体５を構成している。ベース体５は、分散相材２に対して濡れ難い性状を有した材料により形成されている。具体的には、ベース体５は、ポリプロピレンやアクリル樹脂等により形成されている。第１ベース部材５１及び第２ベース部材５２は、それぞれ第１接合面５１ａ及び第２接合面５２ａを有している。第１ベース部材５１及び第２ベース部材５２は、第１接合面５１ａと第２接合面５２ａとを対向させて接合することにより一体化されている。

第１ベース部材５１の第１接合面５１ａには、第１流通系１０と第２流通系１１・１２と第３流通系１３との上部側の一部をそれぞれ構成する第１流路形成部が溝や平坦面により形成されている。具体的には、第１流路形成部は、分散相流出部１０１と、分散相流出口１０１ａと、連続相流出部１１１・１２１と、連続相流出口１１１ａ・１２１ａと、合流部１３１と、流出口１３１ａと、液滴生成部１３２と、流出口１３２ａと、案内部１３３とを構成するように形成されている。また、第１ベース部材５１には、分散相流出部１０１と連続相流出部１１１・１２１と液滴排出部１３４とが形成されている。

一方、第２ベース部材５２の第２接合面５２ａには、第１流通系１０と第２流通系１１・１２と第３流通系１３との下部側の一部をそれぞれ構成する第２流路形成部が溝や平坦面により形成されている。具体的には、第２接合面５２ａの第２流路形成部は、分散相流出部１０１と、分散相流出口１０１ａと、連続相流出部１１１・１２１と、連続相流出口１１１ａ・１２１ａと、合流部１３１と、流出口１３１ａと、液滴生成部１３２と、流出口１３２ａと、案内部１３３とを構成するように形成されている。

尚、ベース体５は、第１ベース部材５１と第２ベース部材５２とで構成されている必要はなく、１以上の部材で構成されていればよい。単数の部材で構成する方法としては、ベース体５となる樹脂をインクジェットにより噴出させながら三次元的に積み上げて形成する方法や、樹脂の集合体にレーザー光等を照射し、三次元的に形成する方法等が例示される。また、第１ベース部材５１及び第２ベース部材５２の溝や孔は、切削加工やレーザー加工、エッチング加工により形成する方法が例示される。

また、ベース体５は、図６に示すように、同一の溝及び貫通孔を備えたベース部材５３・５３同士を接合したものであってもよい。この場合には、一種類のベース部材５３を形成するだけで、ベース体５を構成することができると共に、溝深さの異なるベース部材５３を組み合わせることによって、流路面積の異なるベース体５を作成することができる。尚、使用時においては、ベース体５の何れか一方のベース部材５３・５３に形成された分散相材導入部１０２と連続相流出口１１１ａ・１２１ａと液滴排出部１３４とを栓部材６１により閉栓する。

さらに、ベース体５は、図１３及び図１４に示すように、溝及び貫通孔を備えた第１ベース部材５６と、第１ベース部材５６の溝の開放面を密閉可能に形成された平板状の第２ベース部材５５とを接合したものであってもよい。この場合には、一方の第１ベース部材５６を溝加工等すれば、他方の第２ベース部材５５を平板状に切り出し加工するだけでよいため、ベース体５を容易に作成することができる。さらに、図１４のように、全ての溝深さが同一にされていてもよく、この場合には、溝加工を容易に行うことができる。

（第１〜第３流通系１０・１１・１２・１３の詳細）
上記のように構成された各流通系１０・１１・１２・１３について、より具体的に説明する。

図１及び図２に示すように、分散相流出口１０１ａと連続相流出口１１１ａ・１２１ａとの位置関係及び開口面積の関係は、分散相材２を連続相材３の液中に一定の静圧下で流出及び流動させることができれば特に限定されるものではない。従って、分散相流出口１０１ａと連続相流出口１１１ａ・１２１ａとの位置関係は、流動方向に対して同一位置に設定されていてもよいし、分散相流出口１０１ａが連続相流出口１１１ａ・１２１ａよりも流動方向の下流側に位置されていてもよい。

分散相流出口１０１ａと連続相流出口１１１ａ・１２１ａとの開口面積の相対的な関係（比率）は、分散相流出口１０１ａの開口面積が“１”であるときに、連続相流出口１１１ａ・１２１ａの開口面積が“１，０”以上、好ましくは“１，２”以上、より好ましくは“２，０”以上に設定されると共に、“２０，０”以下、好ましくは“５，０”以下、より好ましくは“３，０”以下に設定される。尚、この場合における分散相材２及び連続相材３の流速は、略同一であるものとする。

具体的には、分散相流出口１０１ａと連続相流出口１１１ａ・１２１ａとが矩形状の開口形状である場合において、分散相流出口１０１ａの厚み方向のサイズ（単位：ｍｍ）は、“０，０１”以上、好ましくは“０，０５”以上、より好ましくは“０，１”以上に設定されると共に、“１０，０”以下、好ましくは“５，０”以下、より好ましくは“１，０”以下に設定される。また、分散相流出口１０１ａの幅方向のサイズは、“０．０１”以上、好ましくは“０．０５”以上、より好ましくは“０，１”以上に設定されると共に、“１０，０”以下、好ましくは“５，０”以下、より好ましくは“１，０”以下に設定される。

一方、連続相流出口１１１ａ・１２１ａの厚み方向のサイズ（単位：ｍｍ）は、“０，０１”以上、好ましくは“０，０５”以上、より好ましくは“０，１”以上に設定されると共に、“５０，０”以下、好ましくは“１０，０”以下、より好ましくは“５，０”以下に設定される。また、連続相流出口１１１ａ・１２１ａの幅方向のサイズは、“０，０１”以上、好ましくは“０，０５”以上、より好ましくは“１，０”以上に設定されると共に、“１０，０”以下、好ましくは“５，０”以下、より好ましくは“１，５”以下に設定される。

上記のように分散相流出口１０１ａと連続相流出口１１１ａ・１２１ａとの開口面積の相対的な関係（比率）が設定されることによって、均一な粒径の液滴２１を得ることが可能になる。

また、分散相流出口１０１ａと液滴２１の粒径との関係は、目標とする粒径を“１”としたときに、分散相流出口１０１ａの開口面積が“０，００２５”以上、好ましくは“０，０１”以上、より好ましくは“０，２５”以上に設定されると共に、“４００”以下、好ましくは“１００”以下、より好ましくは“２０”以下に設定される。これにより、分散相流出口１０１ａの開口面積の切り替え、即ち、液滴生成器１の取替えによって、液滴２１の粒径を大幅に変更することができると共に、分散相材２の流速や温度、粘度により液滴２１の粒径の微調整を液滴２１の生成途中で行うことが可能になる。

また、分散相流出口１０１ａと塞栓粒子２５との関係は、塞栓粒子２５が４０μｍ〜２０００μｍの場合、分散相流出口１０１ａの開口面積が４００〜１００００００であることが好ましい。この場合には、分散相材２の流速を調整することにより液滴生成器１を取り替えることなく所望粒径の塞栓粒子２５を得ることができる。

第３流通系１３の合流部１３１における流路長と分散相流出口１０１ａの開口面積の相対的な関係（比率）は、分散相流出口１０１ａの開口面積を“１”としたときに、合流部１３１の流路長が “０，１”以上、好ましくは“０，５”以上、より好ましくは“１”以上に設定されると共に、“２０”以下、好ましくは“１０”以下、より好ましくは“５”以下に設定される。これにより、合流部１３１において、分散相材２を一定の静圧下で流出及び流動させることができる。

（分散相材２）
分散相材２は、凝集力を備えた液状のものであれば、特に限定されるものではない。例えば、肝臓癌や子宮筋腫、腎癌、腎臓癌などの治療法における動脈塞栓治療法で用いられる塞栓粒子２５の場合には、分散相材２としてゼラチンが用いられる。ゼラチンの種類は、特に限定されない。例えば、牛骨由来、牛皮由来、豚骨由来、豚皮由来などのゼラチンを使用することができる。

液状の分散相材２であるゼラチン水溶液の温度は、ゼラチンのゲル化温度である２０℃以上であることが必要である。この理由は、ゼラチン水溶液の温度がゼラチンのゲル化温度以下になると、分散相流出口１０１ａでゼラチン水溶液がゲル化してしまい、分散相流出口１０１ａが詰まるという問題が生じ、ゼラチン水溶液の定量流出ができなくなると共に、ゼラチン水溶液が分散相流出口１０１ａから離脱されないため粒径ばらつきが起きてしまうことが多いからである。

ゼラチン水溶液の濃度は、２重量％〜２０重量％が好ましく、５重量％〜１５重量％が特に好ましい。２重量％未満の水溶液の場合には球形の粒子を作製することが困難であり、一方、２０重量％を超えると、水溶液が高粘度となり、分散相流出部１０１の流動及び分散相流出口１０１ａからの流出が困難となる。

液滴２１から塞栓粒子２５に至るまでのゼラチン粒子の形状は、不定形ではなく、できる限り球形であることが好ましい。血管内に塞栓粒子２５を注入して塞栓したとき、球形にすることで、より標的部位に近い部分で血管を塞栓することができ、且つ患者に与える痛みも軽減できる。また、ゼラチン粒子の粒径は、標的部位にできるだけ近い部分で血管を塞栓するという目的に加えて、健常な部分に悪影響を与えないように血管の大きさに応じて使い分けができるという目的から、４０〜１００μｍ、１５０〜３００μｍ、および４００〜１０００μｍの３種類が適している。４０μｍ未満の小径粒子は目的とする部位以外の血管を塞栓するので好ましくない。

（連続相材３）
連続相材３は、分散相材２との界面に界面張力を発生させる液状のものであれば、特に限定されるものではない。連続相材３が塞栓粒子２５に用いられる疎水性溶媒である場合には、製薬学的に許容される物質であればよく、例えば、オリーブ油などの植物油、オレイン酸などの脂肪酸、トリカプリル酸グリセリルなどの脂肪酸エステル類、ヘキサンなどの炭化水素系溶剤などを用いることができる。特に、オリーブ油や、酸化し難い中鎖脂肪酸エステルであるトリカプリル酸グリセリルが好ましい。

（液滴生成器１の作成）
図３に示すように、長方体形状の第１ベース部材５１と第２ベース部材５２とが準備される。第１ベース部材５１の第１接合面５１ａに対して、切削加工により第１流通系１０と第２流通系１１・１２と第３流通系１３との上部側の一部をそれぞれ構成する第１流路形成部が溝や平坦面により形成される。そして、分散相流出部１０１と連続相流出部１１１・１２１と液滴排出部１３４となる貫通孔が形成される。また、第２ベース部材５２の第２接合面５２ａに対して、第１流通系１０と第２流通系１１・１２と第３流通系１３との下部側の一部をそれぞれ構成する第２流路形成部が溝や平坦面により形成される。この後、第１ベース部材５１の第１接合面５１ａと第２ベース部材５２の第２接合面５２ａとが液密状態に接着剤やネジ等を用いて接合されることによって、ベース体５からなる液滴生成器１とされる。

次に、分散相流出部１０１がチューブを介して分散相材２用の供給装置に接続されると共に、連続相流出部１１１・１２１がチューブを介して連続相材３用の供給装置に接続される。また、液滴排出部１３４がチューブを介して後工程に接続される。これにより、液滴生成工程を実行する液滴生成装置とされる。尚、後工程は、用途により処理内容が異なるが、塞栓粒子２５を製造する場合は、冷却工程が後工程とされ、その後に、脱水工程、洗浄工程、及び架橋工程が行われる。

（液滴生成器１を用いた塞栓粒子２５の製造方法）
（液滴生成工程）

上記のようにして液滴生成器１が液滴生成装置として組み立てられると、図１に示すように、先ず、分散相材２であるゼラチンが０℃程度の水中で膨潤される。次に、スターラー、攪拌翼または振とう器などが用いられ、約０．５時間〜約１．５時間攪拌されることで、約４０℃〜６０℃の温水にゼラチンが完全に溶解される。この後、連続相材３であるオリーブ油が液滴生成器１の第２流通系１１・１２に供給されると共に、ゼラチンが液滴生成器１の第１流通系１０に供給されることによって、ゼラチンからなるゲル粒子２２が生成される。

詳細に説明すると、連続相材３用の供給装置から、液状のオリーブ油（連続相材３）が所定の温度及び流速で供給される。具体的には、温度が４０℃、流速が０，００２ｍ／ｓとされる。そして、オリーブ油が第３流通系１３において満たされ、液滴排出部１３４から安定した排出量で排出されたタイミングで、分散相材２用の供給装置から、液状のゼラチン（分散相材２）が所定の温度及び流速で供給される。具体的には、温度が４０℃、流速が０，０２ｍ／ｓとされる。尚、分散相材２及び連続相材３の温度は、同一の温度であることが、合流部１３１において分散相材２の物性を変化させない点で好ましい。

図１に示すように、ゼラチン及びオリーブ油が供給されると、ゼラチンは、分散相材導入部１０２及び連続相流出部１１１・１２１をそれぞれ流動する。そして、分散相流出口１０１ａから流出されたゼラチンと、連続相流出口１１１ａ・１２１ａから流出されたオリーブ油とは、合流部１３１においてオリーブ油中にゼラチンを存在させる形態で合流される。

この際、連続相流出部１１１・１２１は、オリーブ油を連続相流出口１１１ａ・１２１ａからゼラチンの流出方向に対して平行に流出させるように設定されている。これにより、ゼラチンとオリーブ油とが分散相流出口１０１ａ及び連続相流出口１１１ａ・１２１ａからそれぞれ流出されて合流部１３１に流れ込んだときに、ゼラチン及びオリーブ油が同一方向に流動することになる。また、連続相流出口１１１ａ・１２１ａが分散相流出口１０１ａを中心として対称配置されていることによって、ゼラチンがオリーブ油で挟み込まれながら平行に流動する。

さらに、分散相流出口１０１ａ及び連続相流出口１１１ａ・１２１ａは、これら分散相流出口１０１ａ及び連続相流出口１１１ａ・１２１ａの対称配置方向の軸線に対して対称な矩形状に形成されていることによって、対称配置方向及び対称配置方向に対して垂直方向に均一な流出面積でゼラチンオリーブ油及びオリーブ油を合流部１３１に流出させている。さらに、対称配置方向の軸線に対して垂直方向における分散相流出口１０１ａの開口径よりも連続相流出口１１１ａ・１２１ａの開口径が大きな関係に設定され、分散相流出口１０１ａ周辺の広い領域に連続相流出口１１１ａ・１２１ａが開口された状態にされることによって、オリーブ油がゼラチンの全体を包み込んだ状態で流動している。

これにより、合流部１３１において、一定の静圧がゼラチンとオリーブ油との間に容易に実現されている。この結果、分散相流出口１０１ａからゼラチンが流出された直後に静圧を乱す場合と比較して、ゼラチンが分散相流出口１０１ａの周辺に接触する可能性が低いものになる。これにより、分散相流出口１０１ａ周辺にゼラチンが付着することによる不具合が起り難いものとなる。

また、ゼラチンがオリーブ油の液中で流動すると、分散相流出口１０１ａから棒状につながった流動形態になる。そして、ゼラチンの表面における自由エネルギーが棒状の表面積に比例して増大し、液滴生成部１３２において、ゼラチンが流動により伸びて自由エネルギーが所定以上に増大したときに、凝集力により棒状となっていた形態が崩れて分断することになる。この際、ゼラチンは、合流部１３１において一定の静圧下で流動しているため、棒状のゼラチンの外形の変動が小さなものになっている。従って、分断の間隔が略一定となるため、ゼラチンからなる液滴２１の体積が略同一となる。

尚、本実施形態においては、液滴生成部１３２が下流側にかけて流路面積が縮小された絞り部１３２０を有することによって、オリーブ油の流動方向が分散相材２方向に集中されている。これにより、ゼラチンに対して外力が付加されることによって、凝集力によるゼラチンの分断が促進されている。

分断されたゼラチンは、液滴排出部１３４を流動するときに、表面の自由エネルギーを最小とするように、凝集力により液滴化して最小の表面積となる球形状になる。そして、ゼラチンの液滴２１が略同一サイズの球形状で連続的に生成されながら、液滴排出部１３４から排出されることになる。

上記のようにして液滴生成器１から液滴２１が排出されると、この液滴２１の粒径が確認される。そして、分散相材２及び連続相材３の流速（単位時間当たりの流量）や温度が調整されることによって、液滴２１が所望の粒径に均一化される。

（冷却工程）
均一化された液滴２１は、オリーブ油と共に、温調機構及び撹拌機構付きの容器４に貯留されたオリーブ油中に投入される。この際、容器４３中のオリーブ油の温度は、０℃〜６０℃の範囲、即ち、ゼラチンのゲル化温度以下に調整されている。これにより、液滴２１が容器４に投入された直後から、液滴２１のゲル化が開始されることによって、ゲル粒子２２同士の衝突等の外力によるゲル粒子２２の変形や分離が抑制されると共に、液滴２１同士の癒着や凝集が防止される。尚、ゼラチン液滴生成後、ゲル化させる際の冷却工程において、オリーブ油（オイル）の凝固点以下の冷却が必要な場合には、脱水溶媒(溶媒の凝固点が低いため）を予め液滴生成時（液滴生成工程）に加えておくことが好ましい。この場合には、混合液の凝固点を下げ、乳化液の凝固を防ぐことができる。

（脱水工程）
所定数や所定量以上のゲル粒子２２が容器４３内で生成されると、続いて、ゲル化温度以下の脱水溶媒が投入される共に混合される。そして、１５分間以上の撹拌混合が行われることによって、液滴１４中の水分が十分に脱水される。そして、ゲル粒子２２の凝集が防止されると共に、後工程での均一な架橋が可能になる脱水粒子２３とされる。尚、脱水溶媒としては、例えば、アセトンなどのケトン系溶剤、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶剤、酢酸エチルなどのエステル系溶剤、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶剤、ジクロルエタン等のハロゲン系溶剤を用いることができる。

（洗浄工程）
また、脱水処理と同時、又は前後して洗浄処理が行われる。具体的には、ゼラチンが溶解しない貧溶媒が投入され、脱水粒子２３が洗浄される。貧溶媒は、ゼラチンのゲル化温度以下で用いることが好ましい。ゼラチンが溶解しない貧溶媒として、例えば、アセトンなどのケトン系溶剤、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶剤、酢酸エチルなどのエステル系溶剤、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶剤、ジクロルエタンなどのハロゲン系溶剤を用いることができる。尚、洗浄処理では、約２〜１５グラムのゲル粒子２２に対して、約２００〜３００ｍｌの溶剤を用いて１５〜３０分洗浄する操作を１サイクルとし、これを４〜６サイクル繰り返し行うことが好ましい。

（乾燥工程）

次に、容器４から脱水粒子２３が取り出され、ゼラチンが溶解しない温度で乾燥される。そして、脱水粒子２３に付着した洗浄溶媒が除去されると共に、ゼラチン粒子３１中の水分が除去されることによって、脱水粒子２３が乾燥粒子２４とされる。尚、乾燥方法として、通風乾燥、減圧乾燥、凍結乾燥などの種々の方法を用いることができる。例えば、５℃〜２５℃で約１２時間以上乾燥することが好ましく、特に、減圧雰囲気で乾燥することがより好ましい。

（架橋工程）
次に、乾燥粒子２４が温度８０℃〜２５０℃で、０．５時間〜１２０時間加熱される。この加熱条件は、血管内で塞栓粒子２５を完全に分解するのに要する時間、すなわち、血管内を塞栓粒子２５で塞栓してから、血流を再開通させるまでに必要とされる期間に応じて決定される。また、加熱時間は加熱温度に依存する。一般に、腫瘍(癌)を壊死させるためには、２〜３日間、血管を塞栓すればよい。したがって、例えば、塞栓粒子２５の分解期間を３〜７日間に設定する場合、加熱架橋の条件としては、１００℃〜１８０℃であって、１時間以上２４時間以下で加熱することが好ましい。ゼラチン粒子３１の酸化等の不具合を避けるためには、減圧下または不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。

以上、本発明の実施形態を説明したが、具体例を例示したに過ぎず、特に本発明を限定するものではなく、具体的構成などは、適宜設計変更可能である。また、発明の実施形態に記載された、作用および効果は、本発明から生じる最も好適な作用および効果を列挙したに過ぎず、本発明による作用および効果は、本発明の実施形態に記載されたものに限定されるものではない。

例えば、本実施形態においては、第１流通系１０から第３流通系１３に至る１系統の液滴生成経路を備えた液滴生成器１を用いることによって、液滴２１を１個ずつ順番に生成する場合について説明したが、これに限定されるものではなく、生産効率を高めるために、液滴生成経路をナンバリングアップして液滴生成経路を並列的に複数備えた液滴生成器２０１であってもよい。

具体的には、図８に示すように、１系統の液滴生成路を備えた複数の液滴生成器１を上下方向及び左右方向に並列的に配置した液滴生成器２０１であってもよい。尚、上下方向及び左右方向の何れか一方向に並列配置されていてもよい。この場合には、並列配置した液滴生成器１の個数分の液滴２１を同時に後工程の容器４に送り出すことができる。尚、液滴生成器１に複数の液滴生成路が並列的に備えられていてもよい。また、液滴生成器１の液滴排出部１３４側が中心に向かうように、複数の液滴生成器１が円環状に並列配置されていてもよい。さらには、円環状に並列配置された構成が上下方向に積層されていてもよい。

（実施例１）
先ず、分散相材２と連続相材３とが平行に流動された場合における液滴２１の生成し易さをVOF法(Volume Of Fluid Method)を用いて解析した。分散相材２及び連続相材３の解析条件は、分散相材流量が1ml/h、連続相材流量が1ml/h、分散相材２の粘度が0.06ｍPas、分散相材２の密度が998kg/m3、連続相材３の粘度が0.6mPas、連続相材３の密度が910kg/m3、界面張力が0.02N/m、接触角度（分散相材２・連続相材３）が140°であるとした。

また、液滴生成器１の解析条件は、分散相流出口１０１ａについて幅（横寸法）100μm×深さ（縦寸法）100μmとし、連続相流出口１１１ａ・１２１ａについて幅50μm×深さ250μmとし、合流部１３１について幅300μm×深さ250μmとし、液滴生成部１３２（絞り部１３２０）について幅100μm×深さ250μmとした。解析結果を図９及び図１０に示す。

（比較例１）
次に、実施例１と同一の分散相材２及び連続相材３の解析条件で、分散相材２の流動方向に対して直交方向に連続相材３が流動された場合における液滴２１の生成し易さをVOF法(Volume Of Fluid Method)を用いて解析した。この場合における液滴生成器の解析条件は、分散相流出口について幅100μm×深さ100μmとし、連続相流出口について幅100μm×深さ100μmとし、合流部について幅100μm×深さ100μmとし、液滴生成部（絞り部）について幅100μm×深さ100μmとした。解析結果を図１１及び図１２に示す。

（評価）
以上の解析結果によると、分散相材２と連続相材３とを平行に流動させた実施例１は、分散相材２が分断されて液滴が生成されるのに対し、分散相材２と連続相材３とを直交させた比較例１は、分散相材２が分断されずに繋がった状態を維持することが確認された。さらに、実施例１は、分散相材２が合流部１３１や開口周辺に付着しないのに対し、比較例１は、壁面に付着することが確認された。

１ 液滴生成器
２ 分散相材
３ 連続相材
４ 容器
５ ベース体
１０ 第１流通系
１１・１２ 第２流通系
１３ 第３流通系
２１ 液滴
２２ ゲル粒子
２３ 脱水粒子
２４ 乾燥粒子
２５ 塞栓粒子
５１ 第１ベース部材
５２ 第２ベース部材
１０１ 分散相流出部
１０１ａ 分散相流出口
１１１・１２１ 連続相流出部
１１１ａ・１２１ａ 連続相流出口
１３１ 合流部
１３２ 液滴生成部
１３３ 案内部

Claims (9)

1. 凝集力を備えた液状の分散相材を流出する分散相流出口と、
   前記分散相材との界面に界面張力を発生させる液状の連続相材を流出する連続相流出口と、
   前記分散相流出口及び前記連続相流出口に連通され、前記分散相材を前記連続相材の液中に一定の静圧下で流動させる合流部と、
   前記合流部の下流側に配置され、前記分散相材を前記凝集力により液滴化する液滴生成部と
   を有することを特徴とする液滴生成器。
2. 前記分散相材を前記分散相流出口から所定方向に流出させる分散相流出部と、
   前記連続相材を前記連続相流出口から前記分散相材の流出方向に対して平行に流出させる連続相流出部と
   を有することを特徴とする請求項１に記載の液滴生成器。
3. 前記連続相流出口を複数有し、これら連続相流出口が前記分散相流出口を中心として対称配置されていることを特徴とする請求項２に記載の液滴生成器。
4. 前記分散相流出口及び前記連続相流出口は、これら分散相流出口及び連続相流出口の対称配置方向の軸線に対して対称な形状に形成されていることを特徴とする請求項３に記載の液滴生成器。
5. 前記対称配置方向の軸線に対して垂直方向における前記分散相流出口及び前記連続相流出口の開口径は、前記分散相流出口よりも前記連続相流出口が大きくなる関係に設定されていることを特徴とする請求項４に記載の液滴生成器。
6. 前記液滴生成部は、下流側にかけて流路面積が縮小された絞り部を有していることを特徴とする請求項５に記載の液滴生成器。
7. 前記分散相流出口と、前記分散相流出部と、前記連続相流出口と、前記連続相流出部と、前記合流部と、前記液滴生成部と、前記絞り部と、前記排出口との一部をそれぞれ構成する第１流路形成部が第１接合面に形成された第１ベース部材と、
   前記第１ベース部材の前記第１接合面に接合された第２接合面を有し、
   前記分散相流出口と、前記分散相流出部と、前記連続相流出口と、前記連続相流出部と、前記合流部と、前記液滴生成部と、前記絞り部と、前記排出口との一部をそれぞれ構成する第２流路形成部が前記第２接合面に形成された第２ベース部材とを有していることを特徴とする請求項６に記載の液滴生成器。
8. 塞栓粒子の製造に用いられることを特徴とする請求項１ないし７の何れか１項に記載の液滴生成器。
9. 分散相材との界面に界面張力を発生させる連続相材の液中に、前記分散相材を一定の静圧下で流出及び流動させることにより該分散相材の凝集力により液滴化することを特徴とする液滴生成方法。
   

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