CN103025417A - 液滴生成器和液滴生成方法 - Google Patents

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CN103025417A CN201180035875XA CN201180035875A CN103025417A CN 103025417 A CN103025417 A CN 103025417A CN 201180035875X A CN201180035875X A CN 201180035875XA CN 201180035875 A CN201180035875 A CN 201180035875A CN 103025417 A CN103025417 A CN 103025417A
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Abstract

本发明提供液滴生成器和液滴生成方法，能够稳定且大量地获得均匀的液滴（21）、栓塞颗粒（25）。液滴生成器（1）具有：分散相流出口（101a），其用于流出明胶水溶液等分散相材料（2）；连续相流出口（111a、121a），其用于流出油等连续相材料（3）；汇合部（131），其与分散相流出口（101a）及连续相流出口（111a、121a）连通，用于使分散相材料（2）在恒定的静压下在连续相材料（3）的液体中流动；液滴生成部（132），其配置在汇合部（131）的下游侧，用于使分散相材料（2）在内聚力的作用下液滴化。

Description

液滴生成器和液滴生成方法
技术领域
本发明涉及能够获得明胶栓塞颗粒等所使用的液滴的液滴生成器和液滴生成方法。
背景技术
作为肝脏癌、子宫肌瘤、肾癌、肾脏癌等的治疗法的动脉栓塞治疗法使用微导管向癌（肌瘤）组织注入抗癌剂，接着，使用非离子性造影剂，利用栓塞颗粒使通往癌（肌瘤）组织的血管栓塞，从而阻断向癌（肌瘤）供给的营养，使癌（肌瘤）坏死。在该治疗法中，期望能够根据血管的大小来选择性地使用栓塞颗粒，以便在尽可能地靠近目标部位的部分使血管栓塞并且不对健全的部分造成不良影响。
因此，例如，在专利文献1中公开有如下方法：以浸渍在疏水性溶剂中的状态从喷嘴的顶端向疏水性溶剂中喷出明胶水溶液，在喷出后将喷嘴从疏水性溶剂中提起，从而生成所期望的粒径的液滴并将该液滴作为栓塞颗粒。
另外，在专利文献2中公开有如下方法：使水等分散相从分散相供给口向与油等连续相的流向交叉的方向流出，使连续相进入到分散相供给口的一部分内，利用连续相的剪切力连续地生成分散相的液滴；在分散相流出口的出口附近设定与连续相彼此碰撞的汇合点，通过使分散相从分散相流出口向该汇合点流动，连续地生成分散相的液滴。
先行专利文献
专利文献
专利文献1：日本特开2010－77062号公报
专利文献2：日本特许第3746766号公报
但是，在上述现有的方法中，即使喷嘴、分散相供给口的流路壁面具有难以被明胶水溶液等分散相润湿的性状，在从开始生成液滴起的早期的阶段中，也会引起液滴直径变化、最终无法生成液滴这样的不良情况，因此存在不适用于稳定且大量地生成均匀的液滴这样的用途这样的问题。另外，在除了动脉栓塞治疗法等医用领域之外的化学、生物、环境，农林水产、食品等使用均匀的液滴、颗粒的各种领域中也产生了这样的问题。
发明内容
本发明是鉴于上述的问题而做成的，其目的在于提供能够稳定且大量地生成均匀的液滴、颗粒的液滴生成器和液滴生成方法。
本申请的发明人进行了认真的研究，其结果，发现产生上述缺陷的主要原因为：由于分散相与流路壁面接触的机会较多，因此分散相易于发生附着，提前削弱了流路壁面的亲水/疏水的效果，着眼于该主要原因，完成了下述的发明。
具体地说，本发明是液滴生成器，其结构为具有：分散相流出口，其用于流出具有内聚力的液状的分散相材料；连续相流出口，其用于流出在与上述分散相材料之间的界面处产生界面张力的液状的连续相材料；汇合部，其与上述分散相流出口及上述连续相流出口连通，用于使上述分散相材料在恒定的静压下在上述连续相材料的液体中流动；液滴生成部，其配置在上述汇合部的下游侧，用于使上述分散相材料在上述内聚力的作用下液滴化。
采用上述结构，从分散相流出口流出的液状的分散相材料和从连续相流出口流出的液状的连续相材料在与分散相流出口及连续相流出口连通的汇合部中汇合。汇合部使分散相材料在恒定的静压下在连续相材料的液体中流动。因而，从分散相流出口流出的分散相材料在与连续相材料汇合时，流动的紊乱被抑制，大致所有分散相材料沿流出方向直线前进。其结果，与如在分散相流出口的端面处使连续相材料在与分散相材料的流出方向正交的方向上与分散相材料碰撞而利用剪切力强制地使分散相材料液滴化的情况那样使刚流出后的分散相材料的静压紊乱而使其液滴化的情况相比，分散相材料与分散相流出口的周边接触的可能性变低。由此，能够使本发明的液滴生成器难以因分散相材料附着于分散相流出口而导致不良情况。
另外，当分散相材料在连续相材料的液体中流动时，成为从分散相流出口起呈棒状相连的流动形态。并且，分散相材料的表面的自由能与棒状的表面积成比例地增大，当分散相材料在液滴生成部中因流动而延伸从而使自由能增大至规定以上时，成为棒状的形态在内聚力的作用下崩溃而断裂。断裂后的分散相材料为了使表面的自由能最小而在内聚力的作用下液滴化，成为最小的表面积的球形状。此时，由于分散相材料在恒定的静压下流动，因此分散相材料的外形的变动较小。因而，断裂的间隔大致恒定，因此液滴的体积大致相同。由此，能够以大致相同尺寸的球形状连续地生成分散相材料的液滴，因此能够稳定且大量地获得均匀的液滴、使用了该液滴的均匀的颗粒。
本发明也可以具有：分散相流出部，其用于使上述分散相材料从上述分散相流出口向规定方向流出；连续相流出部，其用于使上述连续相材料与上述分散相材料的流出方向平行地从上述连续相流出口流出。
采用上述结构，当分散相材料和连续相材料分别从分散相流出口和连续相流出口流出并流入到汇合部中时，通过使分散相材料和连续相材料向同一方向流动，能够容易地实现汇合部中的恒定的静压。由此，能够容易地防止因分散相材料从分散相流出口流出时与周边部接触而附着，并且通过抑制因分散相材料在流动时的外形的变动而导致的断裂间隔的不稳定化，能够容易地获得大致相同尺寸的液滴。
本发明也可以具有多个上述连续相流出口，并以上述分散相流出口为中心对称配置上述连续相流出口。
采用上述结构，通过一边以连续相材料包夹分散相材料一边使该分散相材料与该连续相材料平行地流动，能够更加简单地形成恒定的静压，因此能够进一步促进液滴的均匀化，并且能够进一步防止因分散相材料附着于分散相流出口的周边而导致的不良情况。
本发明中的上述分散相流出口和上述连续相流出口也可以形成为相对于上述分散相流出口和连续相流出口的对称配置方向的轴线对称的形状。
采用上述结构，由于能够使分散相材料和连续相材料在对称配置方向和与对称配置方向垂直的方向上以均匀的流出面积流出到汇合部，因此能够更加简单地形成恒定的静压。其结果，能够进一步促进液滴的均匀化，并且能够进一步防止因分散相材料附着于分散相流出口的周边而导致的不良情况。
本发明中的上述连续相流出口与上述分散相流出口也可以被设定为上述连续相流出口在与上述对称配置方向的轴线垂直的方向上的开口直径比上述分散相流出口在与上述对称配置方向的轴线垂直的方向上的开口直径大的关系。
采用上述结构，由于成为在分散相流出口周边的较大的区域内开设有连续相流出口的状态，因此能够容易地使从分散相流出口流出的分散相材料以其整体被连续相材料包裹的方式流动。由此，能够更加简单地形成恒定的静压，结果，能够进一步促进液滴的均匀化，并且能够进一步防止因分散相材料附着于分散相流出口的周边而导致的不良情况。
本发明中的上述液滴生成部也可以具有流路面积从上游侧向下游侧去而缩小的节流部。
采用上述结构，由于能够利用节流部使连续相材料的流动方向向分散相材料的方向集中，通过对分散相材料施加外力而强制地使分散相材料断裂而液滴化，因此与仅利用分散相材料的表面的自由能和内聚力之间的关系使分散相材料断裂的情况相比，能够缩短汇合部和液滴生成部。另外，由于能够利用节流部防止分散相材料和连续相材料发生滞留，因此能够稳定地进行液滴的连续的生成。
本发明也可以具有：第1基部构件，其在第1接合面上形成有第1流路形成部，该第1流路形成部分别构成上述分散相流出口的一部分、上述分散相流出部的一部分、上述连续相流出口的一部分、上述连续相流出部的一部分、上述汇合部的一部分、上述液滴生成部的一部分、上述节流部的一部分以及上述排出口的一部分；第2基部构件，其具有与上述第1基部构件的上述第1接合面接合的第2接合面，并在上述第2接合面上形成有第2流路形成部，该第2流路形成部分别构成上述分散相流出口的一部分、上述分散相流出部的一部分、上述连续相流出口的一部分、上述连续相流出部的一部分、上述汇合部的一部分、上述液滴生成部的一部分、上述节流部的一部分、上述排出口的一部分的第2流路形成部。
采用上述结构，可利用第1基部构件和第2基部构件这两个构件形成所期望的液滴生成器。
本发明也可以用于制造栓塞颗粒。采用上述结构，能够容易地制造具有各种粒径的栓塞颗粒。
本发明是液滴生成方法，该方法通过使分散相材料在恒定的静压下流出到连续相材料的液体中并在恒定的静压下在连续相材料的液体中流动而使该分散相材料在内聚力的作用下液滴化，上述连续相材料能在其与上述分散相材料之间的界面处产生界面张力。
采用上述方法，由于与本发明的液滴生成器同样地可抑制分散相材料在流出时向周边部附着，因此能够以大致相同尺寸的球形状连续地生成分散相材料的液滴，因此能够稳定且大量地获得均匀的液滴、使用了该液滴的均匀的颗粒。
采用本发明，能够稳定且大量地获得均匀的液滴、颗粒。
附图说明
图1是表示使用了液滴生成器的栓塞颗粒的制造工序的说明图。
图2是表示俯视液滴生成器的情况下的概略结构的说明图。
图3是表示图2中的A－A向视截面所示的液滴生成器的组装状态的说明图。
图4是下侧气体供给机构的概略剖视图。
图5是表示俯视液滴生成器的情况下的概略结构的说明图。
图6是表示俯视液滴生成器的情况下的概略结构的说明图。
图7是表示液滴的生成状态的说明图。
图8是表示使用了液滴生成器的栓塞颗粒的制造工序的说明图。
图9是表示实施例1的分析结果的图。
图10是表示实施例1的分析结果的图。
图11是表示比较例1的分析结果的图。
图12是表示比较例1的分析结果的图。
图13是表示俯视液滴生成器的情况下的概略结构的说明图。
图14是表示俯视液滴生成器的情况下的概略结构的说明图。
具体实施方式
以下，参照附图说明本发明的优选的实施方式。
（液滴生成器1）
如图1所示，本实施方式的液滴生成器1具有：分散相流出口101a，其用于流出明胶水溶液等分散相材料2；连续相流出口111a、121a，其用于流出油等连续相材料3；汇合部131，其与分散相流出口101a和连续相流出口111a、121a连通，用于使分散相材料2在恒定的静压下在连续相材料3的液体中流动；液滴生成部132，其配置于汇合部131的下游侧，用于使分散相材料2在内聚力的作用下液滴化。由此，液滴生成器1实现了通过使分散相材料2在恒定的静压下流出到与分散相材料2之间的界面处产生界面张力的连续相材料3的液体中并在恒定的静压下在连续相材料3的液体中流动而使分散相材料2在内聚力的作用下液滴化的液滴生成方法。另外，液滴生成方法并不限定于本实施方式的液滴生成器1，但是利用液滴生成器1可容易地实现液滴生成方法。另外，在后文中详细叙述分散相材料2和连续相材料3。
若具体地进行说明，液滴生成器1具有长方体形状的基体5。另外，在以下的说明中，对采用了使基体5的厚度方向与重力方向相一致、且将与重力方向正交的一面和另一面分别设为上表面和下表面的水平姿势的情况进行说明，但是并不限定于此。即，液滴生成器1也可以设为使水平姿势旋转180度的逆水平姿势，此外，为了使重力影响液滴21的生成，还可以设为使基体5的一面和多个面相对于重力方向倾斜的倾斜姿势、与重力方向正交的垂直姿势。
在基体5的内部形成有流路，该流路用于通过使分散相材料2在恒定的静压下流出到连续相材料3的液体中并在恒定的静压下在连续相材料3的液体中流动，而使分散相材料2在内聚力的作用下液滴化。流路具有：第1流通系统10，其从基体5的外部导入分散相材料2并使其流通；两个第2流通系统11、12，其从基体5的外部导入连续相材料3并使其流通；第3流通系统13，其使分散相材料2和连续相材料3以接触状态流通并向基体5的外部流出。
（液滴生成器1：第1流通系统10）
如在图2中也有所表示，第1流通系统10具有分散相材料导入部102、分散相流出部101以及分散相流出口101a。分散相材料导入部102以配置于分散相材料2的流动方向的最上游侧的方式配置于基体5的长度方向的一端侧。分散相材料导入部102由与基体5的厚度方向相一致的贯通孔形成。分散相材料导入部102的上端开设于基体5的上表面。另外，在分散相材料导入部102的上端（开口）可装卸地连接有未图示的分散相材料2用的供给装置。另外，供给装置具有调温器、流量调整器，以所期望的温度、流量以及流速将分散相材料2向分散相材料导入部102供给。
分散相材料导入部102的下端（开口）与分散相流出部101的上游端侧（一端侧）连通。分散相流出部101由俯视长方形状的流通空间形成。该流通空间的与分散相材料2的流动方向正交的纵截面被设定为矩形状。另外，分散相流出部101与基体5的上表面平行地配置于基体5的厚度方向和宽度方向的中间位置处，以使分散相材料2的流速不会因重力的影响而增减。分散相流出部121的下游端作为分散相流出口101a而与第3流通系统13的汇合部131连通。
由此，如上所述地构成的第1流通系统10使被供给到分散相材料导入部102的分散相材料2经由分散相流出部101在水平方向上游动，并使分散相材料2沿水平方向从分散相流出口101a向汇合部131内流出。
（液滴生成器1：第2流通系统11、12）
在上述的第1流通系统10的水平方向的两侧对称配置有第2流通系统11、12。第2流通系统11、12构成为使连续相材料3与从分散相流出口101a流出的分散相材料2的流出方向平行地流出。另外，第2流通系统11、12并不限定于两个系统，只要存在1个以上的第2流通系统即可。
具体地说明，第2流通系统11、12具有连续相材料导入部112、122、连续相流出部111、121以及连续相流出口111a、121a。连续相材料导入部112、122以配置于连续相材料3的流动方向的最上游侧的方式配置于基体5的长度方向的一端侧。连续相材料导入部112、122由与基体5的厚度方向相一致的贯通孔形成。连续相材料导入部112、122的上端开设于基体5的上表面。另外，在连续相材料导入部112、122的上端（开口）可装卸地连接有未图示的连续相材料3用的供给装置。另外，供给装置具有调温器、流量调整器，以所期望的温度、流量以及流速将连续相材料3向连续相材料导入部112、122供给。
连续相材料导入部112、122的下端（开口）与连续相流出部111、121的上游端侧（一端侧）连通。连续相流出部111、121由俯视L字形状的流通空间形成。连续相流出部111、121的L字形的上游部为相互背离的朝向，连续相材料导入部112、122设定为相互分开并且也与中心部的分散相材料导入部102分开的状态。由此，可提高相对于各导入部102、112、122装卸供给装置时的操作性。
另外，将连续相流出部111、121的L字形的下游侧设定为沿着与分散相流出部101的配置方向相同的方向，以便使连续相材料3的流出方向与分散相材料2的流出方向相一致。并且，连续相流出部111、121的下游端与分散相流出部101的下游端同样地作为连续相流出口111a、121a而与第3流通系统13的汇合部131连通。
由此，当分散相材料2与连续相材料3分别从分散相流出口101a和连续相流出口111a、121a流出并流入到汇合部131内时，由于分散相材料2和连续相材料3向同一方向流动，从而可容易地实现汇合部131中的恒定的静压。而且，由于第2流通系统11、12的连续相流出口111a、121a以第1流通系统10的分散相流出口101a为中心对称配置，因此，通过使分散相材料2一边被连续相材料3包夹一边与连续相材料3平行地流动，更加简单地实现了恒定的静压。另外，优选存在于分散相流出口101a与连续相流出口111a、121a之间的壁部的纵截面积从上游侧向下游侧的顶端部去而减小。
上述的连续相流出部111、121的流通空间的与连续相材料3的流动方向正交的纵截面被设定为矩形状。另外，作为连续相流出部111、121的端面的连续相流出口111a、121a也被设定为矩形状。另外，连续相流出口111a、121a并不限定于矩形状，但是优选形成为相对于连续相流出口111a、121a的以分散相流出口101a为中心的对称配置方向的轴线对称的形状。其理由是：由于上述的形状能够使分散相材料2和连续相材料3在对称配置方向和与对称配置方向垂直的方向上以均匀的流出面积流出到汇合部131，因此能够更加简单地实现恒定的静压。
另外，设定为连续相流出口111a、121a在与对称配置方向的轴线垂直的方向上的开口直径比分散相流出口101a在与对称配置方向的轴线垂直的方向上的开口直径大的关系。由此，由于连续相流出口111a、121a成为开设于分散相流出口101a周边的较大的区域的状态，因此能够使从分散相流出口101a流出的所有分散相材料2以被连续相材料3包裹的方式流动。
另外，如图4所示，除了连续相流出部111、121（连续相流出口111a、121a）以外，液滴生成器1也可以相对于对称配置方向的轴线对称配置有连续相流出部113（连续相流出口）。另外，如图5所示，连续相流出部111（连续相流出口）也可以以分散相流出部101（分散相流出口101a）为中心形成为环状。在上述情况下，能够更加容易地利用连续相材料3覆盖分散相材料2的整体。
（液滴生成器1：第3流通系统13）
如图1和图2所示，在第1流通系统10和第2流通系统11、12的下游侧配置有第3流通系统13。第3流通系统13具有汇合部131、液滴生成部132、引导部133以及液滴排出部134。汇合部131形成为使分散相材料2在恒定的静压下在连续相材料3的液体中流动。另外，优选连续相材料3的压力比分散相材料2的压力高。在该情况下，通过使连续相材料3进入到分散相流出口101a周边，能够阻止分散相材料2与分散相流出口101a周边接触。
具体地说，汇合部131以流路截面在流动方向上不变化的方式形成为长方体形状。另外，只要流路截面在流路方向上恒定，则汇合部131没有必要一定是长方体形状，也可以是圆柱形状、椭圆体形状、三棱柱形状、其他多棱柱形状。汇合部131的上游侧端面与分散相流出口101a及连续相流出口111a、121a连通，而下游侧端面作为流出口131a开口并与液滴生成部132连通。
如上所述地构成的汇合部131通过使从分散相流出口101a流出的分散相材料2和从连续相流出口111a、121a流出的连续相材料3汇合并使分散相材料2在恒定的静压下在连续相材料3的液体中流动，抑制了分散相材料2与连续相材料3汇合时的流动的紊乱，使大致所有分散相材料2向流出方向直线前进。由此，通过降低分散相材料2与分散相流出口101a的周边接触的可能性，使分散相材料2难以附着于分散相流出口101a。
在汇合部131的下游侧配置有液滴生成部132。液滴生成部132是使分散相材料2在内聚力的作用下液滴化的部位。由此，汇合部131和液滴生成部132通过使分散相材料2在恒定的静压下在连续相材料3的液体中流动，一边减小分散相材料的外形的变动，一边使分散相材料成为从分散相流出口101a起呈棒状相连的流动形态，并使分散相材料2以大致恒定的间隔断裂，使分散相材料2成为大致相同体积的液滴21。
另外，液滴生成部132具有流路面积从上游侧向下游侧去而缩小的节流部（日文：絞り部）1320。另外，节流部1320也可以配置于液滴生成部132中的一部分。由此，液滴生成部132通过利用节流部1320将连续相材料3的流动方向变更为朝向分散相材料2，对分散相材料2施加外力，强制地使分散相材料2断裂而液滴化。另外，也可以形成为能够在液滴生成部132对分散相材料2照射激光。在该情况下，能够在对分散相材料2施加激光的热能的时刻使分散相材料2断裂。
液滴生成部132的下游端作为流出口132a开口。流出口132a配置为与分散相流出口101a相对。在流出口132a上连通有引导部133。使引导部133的流动方向上的流路面积恒定，对液滴21产生恒定的静压。由此，当断裂后的分散相材料2为了使表面的自由能最小而成为表面积最小的球形状的液滴21时，引导部133通过一边使液滴21在恒定的静压下流动一边抑制液滴21的外形的变动而形成为均匀的球形状的液滴21。
另外，在分散相材料2为明胶的情况下，优选引导部133设有换热机构等，以便将连续相材料3冷却至明胶的凝胶化温度以下。通过将连续相材料3的温度冷却至凝胶化温度以下，能够加快液滴21的固化，从而能够抑制因凝胶颗粒22彼此的碰撞、后续工序中的应力、剪切力等而导致凝胶颗粒22变形或破碎（日文：分離），并且能够防止凝胶颗粒22彼此粘连、凝集。
在引导部133的下游端侧配置有液滴排出部134。液滴排出部134由与基体5的厚度方向相一致的贯通孔形成。液滴排出部134的下端与引导部133连通。另一方面，液滴排出部134的上端开设于基体5的上表面。液滴排出部134的上端（开口）与冷却工序等后续工序所使用的机构、设备连接。
（液滴生成器1：基体5）
如图3所示，如上所述地构成的液滴生成器1利用第1基部构件51和第2基部构件52构成基体5。基体5由具有难以被分散相材料2润湿的性状的材料形成。具体地说，基体5由聚丙烯、丙烯酸树脂等形成。第1基部构件51和第2基部构件52分别具有第1接合面51a和第2接合面52a。第1基部构件51和第2基部构件52通过使第1接合面51a与第2接合面52a相对并接合而被一体化。
在第1基部构件51的第1接合面51a上，由槽、平坦面形成有第1流路形成部，该第1流路形成部分别构成第1流通系统10的上部侧的一部分、第2流通系统11、12的上部侧的一部分以及第3流通系统13的上部侧的一部分。具体地说，第1流路形成部形成为构成分散相流出部101、分散相流出口101a、连续相流出部111、121、连续相流出口111a、121a、汇合部131、流出口131a、液滴生成部132、流出口132a以及引导部133。另外，在第1基部构件51上形成有分散相流出部101、连续相流出部111、121以及液滴排出部134。
另一方面，在第2基部构件52的第2接合面52a上，由槽、平坦面形成有第2流路形成部，该第2流路形成部分别构成第1流通系统10的下部侧的一部分、第2流通系统11、12的下部侧的一部分以及第3流通系统13的下部侧的一部分。具体地说，第2接合面52a的第2流路形成部形成为构成分散相流出部101、分散相流出口101a、连续相流出部111、121、连续相流出口111a、121a、汇合部131、流出口131a、液滴生成部132、流出口132a以及引导部133。
另外，基体5没有必要一定由第1基部构件51和第2基部构件52构成，只要由1个以上的构件构成即可。作为由一个构件构成的方法，能例示出一边利用喷墨设备（日文：インクジエツト）喷出成为基体5的树脂一边三维地堆积而形成基体5的方法、对树脂的聚集体照射激光等而三维地形成基体5的方法等。另外，能例示出通过切削加工、激光加工，蚀刻加工来形成第1基部构件51的槽、孔和第2基部构件52的槽、孔的方法。
另外，如图6所示，基体5也可以是将具有相同的槽和贯通孔的基部构件53、53彼此接合而成的构件。在该情况下，仅形成一个种类的基部构件53就能够构成基体5，并且通过组合槽深度不同的基部构件53，能够制作流路面积不同的基体5。另外，在使用时，利用栓构件61将形成于基体5的任一侧的基部构件53、53的分散相材料导入部102、连续相流出口111a、121a以及液滴排出部134闭塞。
而且，如图13和图14所示，基体5也可以是将具有槽和贯通孔的第1基部构件56和形成为能够密闭第1基部构件56的槽的开放面的平板状的第2基部构件55接合而成的构件。在该情况下，只要对一侧的第1基部构件56进行槽加工等，则仅将另一侧的第2基部构件55切割加工为平板状即可，因此能够容易地制作基体5。而且，也可以如图14所示那样使所有槽深度相同，在该情况下，能够容易地进行槽加工。
（第1～第3流通系统10、11、12、13的详细情况）
进一步具体地说明如上所述地构成的各流通系统10、11、12、13。
如图1和图2所示，只要能够使分散相材料2在恒定的静压下流出到连续相材料3的液体中并在恒定的静压下在连续相材料3的液体中流动，则对于分散相流出口101a与连续相流出口111a、121a之间的位置关系以及开口面积关系并无特殊限定。因而，对于分散相流出口101a与连续相流出口111a、121a之间的位置关系，既可以相对于流动方向设定在相同位置，也可以使分散相流出口101a位于比连续相流出口111a、121a靠流动方向的下游侧的位置。
对于分散相流出口101a与连续相流出口111a、121a之间的开口面积的相对关系（比率），当分散相流出口101a的开口面积为“1”时，连续相流出口111a、121a的开口面积设定为“1.0”以上，优选设定为“1.2”以上，进一步优选设定为“2.0”以上，并且设定为“20.0”以下，优选设定为“5.0”以下，进一步优选设定为“3.0”以下。另外，该情况下的分散相材料2和连续相材料3的流速设为大致相同。
具体地说，在分散相流出口101a与连续相流出口111a、121a为矩形状的开口形状的情况下，分散相流出口101a的厚度方向的尺寸（单位：mm）设定为“0.01”以上，优选设定为“0.05”以上，进一步优选设定为“0.1”以上，并且设定为“10.0”以下，优选设定为“5.0”以下，进一步优选设定为“1.0”以下。另外，分散相流出口101a的宽度方向的尺寸设定为“0.01”以上，优选设定为“0.05”以上，进一步优选设定为“0.1”以上，并且设定为“10.0”以下，优选设定为“5.0”以下，进一步优选设定为“1.0”以下。
另一方面，连续相流出口111a、121a的厚度方向的尺寸（单位：mm）设定为“0.01”以上，优选设定为“0.05”以上，进一步优选设定为“0.1”以上，并且设定为“50.0”以下，优选设定为“10.0”以下，进一步优选设定为“5.0”以下。另外，连续相流出口111a、121a的宽度方向的尺寸设定为“0.01”以上，优选设定为“0.05”以上，进一步优选设定为“1.0”以上，并且设定为“10.0”以下，优选设定为“5.0”以下，进一步优选设定为“1.5”以下。
通过如上所述地设定分散相流出口101a与连续相流出口111a、121a之间的开口面积的相对关系（比率），能够获得均匀的粒径的液滴21。
另外，对于分散相流出口101a与液滴21的粒径之间的关系，当将作为目标的粒径设为“1”时，分散相流出口101a的开口面积设定为“0.0025”以上，优选设定为“0.01”以上，进一步优选设定为“0.25”以上，并且设定为“400”以下，优选设定为“100”以下，进一步优选设定为“20”以下。由此，通过切换分散相流出口101a的开口面积，即，更换液滴生成器1，能够大幅度地变更液滴21的粒径，并且能够在生成液滴21的中途基于分散相材料2的流速、温度、粘度进行液滴21的粒径的微调整。
另外，对于分散相流出口101a与栓塞颗粒25之间的关系，在栓塞颗粒25为40μm～2000μm的情况下，优选分散相流出口101a的开口面积为400～1000000。在该情况下，能够通过调整分散相材料2的流速，在不更换液滴生成器1的情况下获得所期望的粒径的栓塞颗粒25。
对于第3流通系统13的汇合部131的流路长度与分散相流出口101a的开口面积之间的相对关系（比率），当将分散相流出口101a的开口面积设为“1”时，汇合部131的流路长度设定为“0.1”以上，优选设定为“0.5”以上，进一步优选设定为“1”以上，并且设定为“20”以下，优选设定为“10”以下，进一步优选设定为“5”以下。由此，在汇合部131中，能够使分散相材料2在恒定的静压下流出、流动。
（分散相材料2）
对于分散相材料2，只要是具有内聚力的液状的材料，则并无特殊限定。例如，在为肝脏癌、子宫肌瘤、肾癌、肾脏癌等的治疗法中的动脉栓塞治疗法所使用的栓塞颗粒25的情况下，作为分散相材料2，使用明胶。明胶的种类并无特殊限定。例如，能够使用来自于牛骨、牛皮、猪骨、猪皮等的明胶。
作为液状的分散相材料2的明胶水溶液的温度需要为明胶的凝胶化温度以上、即20℃以上（例如，当使用凝胶化温度为20℃的种类的明胶时，需要20℃）。其理由是：若明胶水溶液的温度为明胶的凝胶化温度以下，则会产生明胶水溶液在分散相流出口101a处凝胶化而堵塞分散相流出口101a这样的问题，从而导致明胶水溶液无法定量流出，并且明胶水溶液无法从分散相流出口101a离脱，因此出现粒径不均的情况较多。
明胶水溶液的浓度优选为2重量％～20重量％，特别优选为5重量％～15重量％。在浓度不足2重量％的明胶水溶液的情况下，难以制作球形的颗粒，另一方面，明胶水溶液的浓度若超过20重量％，则水溶液成为高粘度，在分散相流出部101中的流动以及从分散相流出口101a的流出变得困难。
优选从液滴21至栓塞颗粒25的过程中的明胶颗粒的形状不是不定形的，而是尽可能为球形。当向血管内注入栓塞颗粒25以使血管栓塞时，通过使栓塞颗粒25为球形，能够在更靠近目标部位的部分使血管栓塞，并且也能够减轻给患者带来的痛苦。另外，除了在尽可能地靠近目标部位的部分使血管栓塞这样的目的以外，还出于为了不会对健全的部分产生不良影响而根据血管的大小来选择使用明胶颗粒这样的目的，使明胶颗粒的粒径适于40μm～100μm、150μm～300μm以及400μm～1000μm这3个种类。由于不足40μm的小粒径的颗粒会使目标部位以外的血管栓塞，因此不优选。
（连续相材料3）
对于连续相材料3，只要是在连续相材料3与分散相材料2之间的界面处能产生界面张力的液状的材料，则并无特殊限定。在连续相材料3为栓塞颗粒25所使用的疏水性溶剂的情况下，只要是制药学所容许的物质即可，例如，能够使用橄榄油等植物油、油酸等脂肪酸、三辛酸缩水甘油酯等脂肪酸酯类、己烷等烃系溶剂等。特别优选橄榄油、作为难氧化的中链脂肪酸酯的三辛酸缩水甘油酯。
（液滴生成器1的制作）
如图3所示，准备长方体形状的第1基部构件51和第2基部构件52。通过对第1基部构件51的第1接合面51a进行切削加工，利用槽、平坦面形成第1流路形成部，该第1流路形成部分别构成第1流通系统10的上部侧的一部分、第2流通系统11、12的上部侧的一部分以及第3流通系统13的上部侧的一部分。然后，形成作为分散相流出部101、连续相流出部111、121以及液滴排出部134的贯通孔。另外，在第2基部构件52的第2接合面52a上，利用槽、平坦面形成第2流路形成部，该第2流路形成部分别构成第1流通系统10的下部侧的一部分、第2流通系统11、12的下部侧的一部分以及第3流通系统13的下部侧的一部分。之后，使用粘接剂、螺钉等将第1基部构件51的第1接合面51a与第2基部构件52的第2接合面52a以液密状态接合，从而形成由基体5构成的液滴生成器1。
接着，使分散相流出部101经由管道与分散相材料2用的供给装置连接，并且使连续相流出部111、121经由管道与连续相材料3用的供给装置连接。另外，使液滴排出部134经由管道与后续工序连接。由此，形成用于执行液滴生成工序的液滴生成装置。另外，后续工序的处理内容因用途而不同，在制造栓塞颗粒25的情况下，将冷却工序作为后述工序，之后，进行脱水工序、清洗工序以及交联工序。
（使用液滴生成器1制造栓塞颗粒25的制造方法）
（液滴生成工序）
当如上所述地将液滴生成器1组装为液滴生成装置时，如图1所示，首先，使作为分散相材料2的明胶在0℃左右的水中溶胀。接着，通过使用搅拌器、搅拌叶片或振动器等搅拌大致0.5小时～大致1.5小时，使明胶完全溶解在大致40℃～60℃的温水中。之后，通过将作为连续相材料3的橄榄油向液滴生成器1的第2流通系统11、12供给，并且将明胶向液滴生成器1的第1流通系统10供给，生成由明胶构成的凝胶颗粒22。
详细地说明，以规定的温度及流速从连续相材料3用的供给装置供给液状的橄榄油（连续相材料3）。具体地说，温度为40℃，流速为0.002m/s。然后，在橄榄油充满第3流通系统13并从液滴排出部134以稳定的排出量排出的时刻，以规定的温度及流速从分散相材料2用的供给装置供给液状的明胶（分散相材料2）。具体地说，温度为40℃，流速为0.02m/s。另外，从使分散相材料2的物理性质不会在汇合部131中发生变化这方面考虑，优选分散相材料2的温度和连续相材料3的温度为相同的温度。
如图1所示，当供给明胶和橄榄油时，明胶分别在分散相材料导入部102和连续相流出部111、121中流动。然后，使从分散相流出口101a流出的明胶与从连续相流出口111a、121a流出的橄榄油在汇合部131中以使明胶存在于橄榄油中的形态汇合。
此时，连续相流出部111、121设定为使橄榄油与明胶的流出方向平行地从连续相流出口111a、121a流出。由此，当明胶和橄榄油分别从分散相流出口101a和连续相流出口111a、121a流出并流入到汇合部131中时，明胶和橄榄油向同一方向流动。另外，通过使连续相流出口111a、121a以分散相流出口101a为中心对称配置，使明胶一边被橄榄油包夹一边与橄榄油平行地流动。
而且，通过将分散相流出口101a和连续相流出口111a、121a形成为相对于上述分散相流出口101a和连续相流出口111a、121a的对称配置方向的轴线对称的矩形状，使明胶橄榄油和橄榄油在对称配置方向和与对称配置方向垂直的方向上以均匀的流出面积流出到汇合部131。而且，通过设定为连续相流出口111a、121a在与对称配置方向的轴线垂直的方向上的开口直径比分散相流出口101a在与对称配置方向的轴线垂直的方向上的开口直径大的关系，形成为在分散相流出口101a周边的较大的区域内开设有连续相流出口111a、121a的状态，从而，橄榄油以包裹明胶的整体的状态流动。
由此，在汇合部131中，易于在明胶与橄榄油之间实现恒定的静压。其结果，与明胶从分散相流出口101a流出之后立即使静压紊乱的情况相比，明胶与分散相流出口101a的周边接触的可能性变低。由此，难以因明胶附着在分散相流出口101a周边而引起不良情况。
另外，当明胶在橄榄油的液体中流动时，成为从分散相流出口101a起呈棒状相连的流动形态。并且，明胶的表面的自由能与棒状的表面积成比例地增大，当明胶在液滴生成部132中因流动而延伸、自由能增大至规定以上时，棒状的形态在内聚力的作用下崩溃而断裂。此时，由于明胶在汇合部131中在恒定的静压下流动，因此棒状的明胶的外形的变动较小。因而，断裂的间隔大致恒定，因此由明胶构成的液滴21的体积大致相同。
另外，在本实施方式中，液滴生成部132具有流路面积从上游侧向下游侧去而缩小的节流部1320，从而使橄榄油的流动方向向分散相材料2的方向集中。由此，通过对明胶施加外力，促进了明胶在内聚力的作用下进行断裂。
当断裂后的明胶在液滴排出部134中流动时，为了使表面的自由能最小，断裂后的明胶在内聚力的作用下液滴化而成为最小的表面积的球形状。并且，一边以大致相同尺寸的球形状连续地生成明胶的液滴21，一边从液滴排出部134排出该液滴21。
当如上所述地从液滴生成器1排出液滴21时，确认该液滴21的粒径。并且，通过调整分散相材料2和连续相材料3的流速（每单位时间的流量）、温度，使液滴21均匀化为所期望的粒径。
（冷却工序）
均匀化后的液滴21与橄榄油一起被投入到储存于带有调温机构和搅拌机构的容器4的橄榄油中。此时，容器43中的橄榄油的温度被调整为0℃～60℃的范围内，被调整为明胶的凝胶化温度以下（例如，当使用凝胶化温度为20℃的种类的明胶时，被调整为0℃～20℃）。由此，在将液滴21投入到容器4中之后液滴21立即开始凝胶化，从而可抑制因凝胶颗粒22彼此的碰撞等的外力而导致凝胶颗粒22变形、破碎，并且可防止液滴21彼此的粘连、凝集。另外，在明胶液滴生成后使其凝胶化时的冷却工序中需要进行橄榄油（油）的凝固点以下的冷却的情况下，优选预先在液滴生成时（液滴生成工序）添加脱水溶剂（由于溶剂的凝固点较低）。在该情况下，能够降低混合液的凝固点，能够防止乳化液的凝固。
（脱水工序）
当在容器43内生成规定数目、规定量以上的凝胶颗粒22时，接着，投入凝胶化温度以下的脱水溶剂并且进行混合。然后，进行15分钟以上的搅拌混合，从而使液滴14中的水分充分地脱出。于是，可防止凝胶颗粒22的凝集，并且形成为能够在后续工序中均匀地交联的脱水颗粒23。另外，作为脱水溶剂，例如，能够使用丙酮等酮类溶剂、异丙醇等乙醇类溶剂、醋酸乙酯等酯类溶剂、甲苯、己烷等烃类溶剂、二氯乙烷等卤素类溶剂。
（清洗工序）
另外，与脱水处理同时进行清洗处理、或在脱水处理之前或者之后进行清洗处理。具体地说，投入不溶解明胶的不良溶剂，清洗脱水颗粒23。优选使用明胶的凝胶化温度以下的不良溶剂。作为不溶解明胶的不良溶剂，能够使用例如丙酮等酮类溶剂、异丙醇等乙醇类溶剂、醋酸乙酯等酯类溶剂、甲苯、己烷等烃类溶剂、二氯乙烷等卤素类溶剂。另外，在清洗处理过程中，将相对于大致2克～15克的凝胶颗粒22使用大约200ml～300ml的溶剂清洗15分钟～30分钟的操作作为1个循环，优选将上述循环重复进行4循环～6循环。
（干燥工序）
接着，从容器4中取出脱水颗粒23，以明胶不会溶解的温度进行干燥。然后，通过去除附着于脱水颗粒23的清洗溶剂，并且去除明胶颗粒31中的水分，将脱水颗粒23形成为干燥颗粒24。另外，作为干燥方法，能够使用通风干燥、减压干燥、冻结干燥等各种方法。例如，优选在5℃～25℃下干燥大约12小时以上，特别优选在减压环境下进行干燥。
（交联工序）
接着，将干燥颗粒24在80℃～250℃的温度下加热0.5小时～120小时。该加热条件是根据在血管内完全分解栓塞颗粒25所需的时间、即从以栓塞颗粒25使血管栓塞内至使血流再次流通为止所需的期间而确定的。另外，加热时间取决于加热温度。通常，为了使肿瘤（癌）坏死，使血管栓塞2日～3日即可。因而，例如，在将栓塞颗粒25的分解期间设定为3日～7日的情况下，作为加热交联的条件，优选以100℃～180℃加热1小时～24小时。为了避免明胶颗粒31的氧化等不良情况，优选在减压下或非活性气体环境下进行该交联工序。
以上，说明了本发明的实施方式，但是只不过是例示了具体例，并非对本发明进行特殊限定，具体的结构等能够适当地进行设计变更。另外，发明的实施方式所述的作用和效果只不过是列举了本发明所产生的最优选的作用和效果，本发明所产生的作用和效果并不限定于本发明的实施方式所述的作用和效果。
例如，在本实施方式中，说明了通过使用具有从第1流通系统10至第3流通系统13的单系统的液滴生成路径的液滴生成器1来一个一个地依次生成液滴21的情况，但是并不限定于此，为了提高生产效率，也可以是将液滴生成路径进行编号并且并列具有多条液滴生成路径的液滴生成器201。
具体地说，也可以如图8所示那样是在上下方向和左右方向上并列配置多个具有单系统的液滴生成路径的液滴生成器1的液滴生成器201。另外，也可以在上下方向和左右方向中的一个方向上并列配置液滴生成器1。在该情况下，能够将与并列配置的液滴生成器1的个数相应的液滴21同时向后续工序的容器4送出。另外，也可以在液滴生成器1中并列具有多条液滴生成路径。另外，也可以以液滴生成器1的液滴排出部134侧朝向中心的方式呈圆环状并列配置多个液滴生成器1。而且，也可以在上下方向上层叠呈圆环状并列配置的结构。
实施例
（实施例1）
首先，使用VOF法（Volume Of Fluid Method：流体体积法）分析了分散相材料2与连续相材料3平行地流动的情况下的液滴21的生成难易度。分散相材料2和连续相材料3的分析条件设为：分散相材料流量为1ml/h，连续相材料流量为1ml/h，分散相材料2的粘度为0.06mPas，分散相材料2的密度为998kg/m3，连续相材料3的粘度为0.6mPas，连续相材料3的密度为910kg/m3，界面张力为0.02N/m，接触角度（分散相材料2·连续相材料3）为140°。
另外，液滴生成器1的分析条件如下：将分散相流出口101a设为宽度（横向尺寸）100μm×深度（纵向尺寸）100μm，将连续相流出口111a、121a设为宽度50μm×深度250μm，将汇合部131设为宽度300μm×深度250μm，将液滴生成部132（节流部1320）设为宽度100μm×深度250μm。在图9和图10中表示分析结果。
（比较例1）
接着，在与实施例1相同的分散相材料2和连续相材料3的分析条件下，使用VOF法（Volume Of Fluid Method）分析了使连续相材料3在与分散相材料2的流动方向正交的方向上流动的情况下的液滴21的生成难易度。该情况下的液滴生成器的分析条件如下：将分散相流出口设为宽度100μm×深度100μm，将连续相流出口设为宽度100μm×深度100μm，将汇合部设为宽度100μm×深度100μm，将液滴生成部（节流部）设为宽度100μm×深度100μm。在图11和图12中表示分析结果。
（评价）
根据以上的分析结果，确认了：使分散相材料2与连续相材料3平行地流动的实施例1使分散相材料2断裂并生成液滴，而使分散相材料2与连续相材料3正交的比较例1未使分散相材料2断裂而维持相连的状态。而且，确认了：实施例1不会使分散相材料2附着于汇合部131、开口周边，而比较例1中存在分散相材料2附着于壁面的情况。
附图标记说明
1、液滴生成器；2、分散相材料；3、连续相材料；4、容器；5、基体；10、第1流通系统；11、12、第2流通系统；13、第3流通系统；21、液滴；22、凝胶颗粒；23、脱水颗粒；24、干燥颗粒；25、栓塞颗粒；51、第1基部构件；52、第2基部构件；101、分散相流出部；101a、分散相流出口；111、121、连续相流出部；111a、121a、连续相流出口；131、汇合部；132、液滴生成部；133、引导部。

Claims (9)

1.一种液滴生成器，其特征在于，
该液滴生成器具有：
分散相流出口，其用于流出具有内聚力的液状的分散相材料；
连续相流出口，其用于流出在与上述分散相材料之间的界面处产生界面张力的液状的连续相材料；
汇合部，其与上述分散相流出口及上述连续相流出口连通，用于使上述分散相材料在恒定的静压下在上述连续相材料的液体中流动；
液滴生成部，其配置在上述汇合部的下游侧，用于使上述分散相材料在上述内聚力的作用下液滴化。
2.根据权利要求1所述的液滴生成器，其特征在于，
该液滴生成器具有：
分散相流出部，其用于使上述分散相材料从上述分散相流出口向规定方向流出；
连续相流出部，其用于使上述连续相材料与上述分散相材料的流出方向平行地从上述连续相流出口流出。
3.根据权利要求2所述的液滴生成器，其特征在于，
该液滴生成器具有多个上述连续相流出口，以上述分散相流出口为中心对称配置上述连续相流出口。
4.根据权利要求3所述的液滴生成器，其特征在于，
上述分散相流出口和上述连续相流出口形成为相对于上述分散相流出口和连续相流出口的对称配置方向的轴线对称的形状。
5.根据权利要求4所述的液滴生成器，其特征在于，
上述连续相流出口和上述分散相流出口被设定为上述连续相流出口在与上述对称配置方向的轴线垂直的方向上的开口直径比上述分散相流出口在与上述对称配置方向的轴线垂直的方向上的开口直径上大的关系。
6.根据权利要求5所述的液滴生成器，其特征在于，
上述液滴生成部具有流路面积从上游侧向下游侧去而缩小的节流部。
7.根据权利要求6所述的液滴生成器，其特征在于，
该液滴生成器具有：
第1基部构件，其在第1接合面上形成有第1流路形成部，该第1流路形成部分别构成上述分散相流出口的一部分、上述分散相流出部的一部分、上述连续相流出口的一部分、上述连续相流出部的一部分、上述汇合部的一部分、上述液滴生成部的一部分、上述节流部的一部分以及上述排出口的一部分；
第2基部构件，其具有与上述第1基部构件的上述第1接合面接合的第2接合面，并在上述第2接合面上形成有第2流路形成部，该第2流路形成部分别构成上述分散相流出口的一部分、上述分散相流出部的一部分、上述连续相流出口的一部分、上述连续相流出部的一部分、上述汇合部的一部分、上述液滴生成部的一部分、上述节流部的一部分、上述排出口的一部分。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的液滴生成器，其特征在于，
该液滴生成器用于制造栓塞颗粒。
9.一种液滴生成方法，其特征在于，
通过使分散相材料在恒定的静压下流出到连续相材料的液体中并在恒定的静压下在连续相材料的液体中流动而使该分散相材料在内聚力的作用下液滴化，上述连续相材料能在其与上述分散相材料之间的界面处产生界面张力。
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