JPS6165816A - 顆粒状の徐放性製剤 - Google Patents
顆粒状の徐放性製剤Info
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- JPS6165816A JPS6165816A JP18821484A JP18821484A JPS6165816A JP S6165816 A JPS6165816 A JP S6165816A JP 18821484 A JP18821484 A JP 18821484A JP 18821484 A JP18821484 A JP 18821484A JP S6165816 A JPS6165816 A JP S6165816A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、生体内；：おける生理活性物質の放出速度が
制御された顆粒状に調製された徐放性製剤、より詳しく
はポリヒドロキシ酪酸を主材料とし、これ（＝添加物？
加えて生理活性物質の放出速度を制御した顆粒状に調製
された徐放性薬剤に関する。
制御された顆粒状に調製された徐放性製剤、より詳しく
はポリヒドロキシ酪酸を主材料とし、これ（＝添加物？
加えて生理活性物質の放出速度を制御した顆粒状に調製
された徐放性薬剤に関する。
（従来技術）
最近の制ガン療法では制ガン薬をガン患部周辺のみに分
布させ、正常細胞個所への副作用を防止し、同時（二樹
脂などの高分子賦形剤を用いて薬効の持続を考慮した投
与方法や剤形の研究が盛んにおこなわれている。
布させ、正常細胞個所への副作用を防止し、同時（二樹
脂などの高分子賦形剤を用いて薬効の持続を考慮した投
与方法や剤形の研究が盛んにおこなわれている。
患部周辺のみに長時間にわたって継続的（＝有効濃度の
薬物を供給する、いわゆる徐放性局部投与方法として、
例えば制ガン薬をカプセル中に入れたり、または錠剤な
いしペレット状に成形した製剤を、ガン患部の局部周辺
に埋め込む方法や、制ガン薬をコアセルペイジョンによ
り重合物波膜でマイクロカプセル化、または重合物を溶
媒に溶解し、これに薬を溶解または懸濁させた後マイク
ロスフイアに調製したものを、局部周辺の筋肉内ないし
は血管内に注入し、局部周辺の血管の、マイクロカプセ
ルまたはマイクロスフイアで塞栓して閉栓された局部血
管のみに薬剤が浸出するの？利用する方法などが挙げら
れる。
薬物を供給する、いわゆる徐放性局部投与方法として、
例えば制ガン薬をカプセル中に入れたり、または錠剤な
いしペレット状に成形した製剤を、ガン患部の局部周辺
に埋め込む方法や、制ガン薬をコアセルペイジョンによ
り重合物波膜でマイクロカプセル化、または重合物を溶
媒に溶解し、これに薬を溶解または懸濁させた後マイク
ロスフイアに調製したものを、局部周辺の筋肉内ないし
は血管内に注入し、局部周辺の血管の、マイクロカプセ
ルまたはマイクロスフイアで塞栓して閉栓された局部血
管のみに薬剤が浸出するの？利用する方法などが挙げら
れる。
従来、重合物の被膜やマトリックスを用いて微小球に賦
形したものには、エチルセルローズやワックスを用いて
製剤したもの（特開昭５４−１６３８０８）や、無毒の
生体内分解性高分子であるポリ乳酸などを用いてマイク
ロカプセルまたはマイクロスフイアに製剤したもの（特
開昭５４−５５７１７ 、 特開昭５９−３３２１４
）などが知られている。
形したものには、エチルセルローズやワックスを用いて
製剤したもの（特開昭５４−１６３８０８）や、無毒の
生体内分解性高分子であるポリ乳酸などを用いてマイク
ロカプセルまたはマイクロスフイアに製剤したもの（特
開昭５４−５５７１７ 、 特開昭５９−３３２１４
）などが知られている。
しかしながら、ポリ乳酸はガラス転移温度が低く、溶融
粘度が高いなどの物性上の制約があり、この生体内分解
性高分子材料では均一なマイクロカプセル化された微小
球は得られがたいとされ゛ている。特に薬物粒子の形状
が不均一の場合は完全にカプセル化されていない粒子も
あり、従ってポリ乳酸（二よりマイクロカプセル化され
た製剤を患部に投与した場合、投与初期の薬物放出速度
が非常に速くて長時間に亘っての徐放性が得られず、常
（ニ一定濃度で薬物が供給される徐放効果は得られ難い
。
粘度が高いなどの物性上の制約があり、この生体内分解
性高分子材料では均一なマイクロカプセル化された微小
球は得られがたいとされ゛ている。特に薬物粒子の形状
が不均一の場合は完全にカプセル化されていない粒子も
あり、従ってポリ乳酸（二よりマイクロカプセル化され
た製剤を患部に投与した場合、投与初期の薬物放出速度
が非常に速くて長時間に亘っての徐放性が得られず、常
（ニ一定濃度で薬物が供給される徐放効果は得られ難い
。
上記のように、微小球の被膜やマトリックスとして用い
る生体内分解性高分子によって、微小球の製剤（二は種
々の問題があり、さらに製剤された微小球の薬理作用を
好ましい状態とするために適切な工夫がなされなければ
ならない。
る生体内分解性高分子によって、微小球の製剤（二は種
々の問題があり、さらに製剤された微小球の薬理作用を
好ましい状態とするために適切な工夫がなされなければ
ならない。
（発明が解決しようとする問題点）
最近、ポリヒドロキシ酪酸（以下、ＰＨＢという）が、
発酵法により商業生産ペースで製造されるようになり、
比較的安価に入手できるようになった。
発酵法により商業生産ペースで製造されるようになり、
比較的安価に入手できるようになった。
ＰＨＢは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸と同様（二生体
内分解性高分子の一つであるが、下記構造により示され
るようにポリプロピレンに類似したポリマーであり、そ
の物性は、古くからよく知られているポリグリコール酸
やポリ乳酸の物性とは異なり、ｌ−ポリ乳酸にくらべ融
点は若干低い（ｍｐ ４７５℃）程度で近似しているも
のの、ガラス転位温度が低く、また極端に分子量が高く
（平均分子量５００，０００ ） 、その上脆い。その
ため、生体内分解性を有するポリマーであるにもかかわ
らず、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などとくらべ成形上
問題があり、医用ポリマー材料として殆んど使用されて
いない現状である。
内分解性高分子の一つであるが、下記構造により示され
るようにポリプロピレンに類似したポリマーであり、そ
の物性は、古くからよく知られているポリグリコール酸
やポリ乳酸の物性とは異なり、ｌ−ポリ乳酸にくらべ融
点は若干低い（ｍｐ ４７５℃）程度で近似しているも
のの、ガラス転位温度が低く、また極端に分子量が高く
（平均分子量５００，０００ ） 、その上脆い。その
ため、生体内分解性を有するポリマーであるにもかかわ
らず、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などとくらべ成形上
問題があり、医用ポリマー材料として殆んど使用されて
いない現状である。
本発明者らは、このような生体内分解性な有するＰＨＢ
の、徐放性薬剤としての使用について鋭意検討し、ＰＨ
Ｂのみをマトリックスとして制ガン剤を含有するマイク
ロスフイアでは、製剤がうまくいか°ず、また得られた
マトリックスの徐放速度が極めて低いことがわかった。
の、徐放性薬剤としての使用について鋭意検討し、ＰＨ
Ｂのみをマトリックスとして制ガン剤を含有するマイク
ロスフイアでは、製剤がうまくいか°ず、また得られた
マトリックスの徐放速度が極めて低いことがわかった。
すなわち、本発明の目的は、従来、医用ポリマーとして
あまりかえりみられなかったＰＨＢをマトリックスとし
て薬物効果が必要な期間中は、常に必要な活性濃度が維
持可能な、放出速度を制御できる徐放性製剤を提供する
ことである。
あまりかえりみられなかったＰＨＢをマトリックスとし
て薬物効果が必要な期間中は、常に必要な活性濃度が維
持可能な、放出速度を制御できる徐放性製剤を提供する
ことである。
（問題を解決するための手段）
本発明は、生体内分解性高分子であるポリヒドロキシ酪
酸をマトリックスとして用い、注射用または埋込に用い
るマイクロスフイア構造の徐放性製剤を提供するもので
あり、この徐放性製剤の製造に際して、生体内で消化さ
れうる脂溶性添加物をＰ ＨＢ １００重量部に対して
４０〜１００重量部添加して、これをＰＨＢと均一に固
化析出せしめ、かつ顆粒状に調製することにより薬物の
放出速度を制御した徐放性製剤である。
酸をマトリックスとして用い、注射用または埋込に用い
るマイクロスフイア構造の徐放性製剤を提供するもので
あり、この徐放性製剤の製造に際して、生体内で消化さ
れうる脂溶性添加物をＰ ＨＢ １００重量部に対して
４０〜１００重量部添加して、これをＰＨＢと均一に固
化析出せしめ、かつ顆粒状に調製することにより薬物の
放出速度を制御した徐放性製剤である。
従って、本発明の顆粒状（＝調製された徐放性製剤とは
、ＰＨＢまたはその共重合体に添加された脂溶性添加物
がマトリックスとなり、徐放される薬物と均質に分散し
た粒径１０乃至５００μを有するマイクロスフイア構造
の製剤である。
、ＰＨＢまたはその共重合体に添加された脂溶性添加物
がマトリックスとなり、徐放される薬物と均質に分散し
た粒径１０乃至５００μを有するマイクロスフイア構造
の製剤である。
このよう（二マイクロスフイアのマトリックスとして脂
溶性添加物を加えることにより、ＰＨＢを主材料とする
マイクロスフイアの製造が可能であり、投与後の一定時
間経過後の活性成分の放出速度の低下を防止し、所望の
放出速度に制御できる。
溶性添加物を加えることにより、ＰＨＢを主材料とする
マイクロスフイアの製造が可能であり、投与後の一定時
間経過後の活性成分の放出速度の低下を防止し、所望の
放出速度に制御できる。
本発明に用いられる放出速度制御用添加物は、有機溶剤
を用いたＰＨＢ溶液から得られる公知のマイクロスフイ
アの製造時に添加されるものであり、従って、添加物は
この有機溶剤に溶け、しかも生体内で消化される脂溶性
のものでなければならない。これらの添加物としては植
物油、水素添加植物油、カカオ脂、中鎖（Ｃ，乃至Ｃ２
□）脂肪酸のトリグリセリド、低級（Ｃ，以下）脂肪酸
のトリグリセリド、プロピレングリコールのジ脂肪酸エ
ステル、中鎖または高級（ｃｍ以上）脂肪酸のアルキル
エステル、乳酸のアルキルエステル、芳香族モノカルボ
／酸のアルキルエステル、芳香族ジカルボン酸のジアル
キルエステル、脂肪族ジカルボン酸のジアルキルエステ
ル、高級アルコールなどがあげられる。特に脂肪酸エス
テル類が好ましい添加物である。
を用いたＰＨＢ溶液から得られる公知のマイクロスフイ
アの製造時に添加されるものであり、従って、添加物は
この有機溶剤に溶け、しかも生体内で消化される脂溶性
のものでなければならない。これらの添加物としては植
物油、水素添加植物油、カカオ脂、中鎖（Ｃ，乃至Ｃ２
□）脂肪酸のトリグリセリド、低級（Ｃ，以下）脂肪酸
のトリグリセリド、プロピレングリコールのジ脂肪酸エ
ステル、中鎖または高級（ｃｍ以上）脂肪酸のアルキル
エステル、乳酸のアルキルエステル、芳香族モノカルボ
／酸のアルキルエステル、芳香族ジカルボン酸のジアル
キルエステル、脂肪族ジカルボン酸のジアルキルエステ
ル、高級アルコールなどがあげられる。特に脂肪酸エス
テル類が好ましい添加物である。
添加物の吏用量は、その種類および薬物の種類、投与形
態にもとづく放出速度量で適宜法められるが、通常、Ｐ
ＨＢ １００重量部（二対して４０〜１００重量部で
ある。４０重量部未満では徐放効果に乏しく、１００重
量部を越えると均一なマイクロスフイアを得るための賦
形が困難となる。
態にもとづく放出速度量で適宜法められるが、通常、Ｐ
ＨＢ １００重量部（二対して４０〜１００重量部で
ある。４０重量部未満では徐放効果に乏しく、１００重
量部を越えると均一なマイクロスフイアを得るための賦
形が困難となる。
本発明の徐放性製剤の調製は、常法に従い、例えば以下
のようにして得られる。すなわちＰＨＢ及び添加物を塩
化メチレンなどの有機溶剤（＝完全に溶解してこれに薬
物を溶解または懸濁し、これをゼラチンなどの保護コロ
イドの存在する水性媒体中に攪拌下に滴下懸濁させ、次
いで溶剤を蒸発除去して得られる顆粒状のマイクロスフ
イアを水性媒体から濾過分離すればよい。
のようにして得られる。すなわちＰＨＢ及び添加物を塩
化メチレンなどの有機溶剤（＝完全に溶解してこれに薬
物を溶解または懸濁し、これをゼラチンなどの保護コロ
イドの存在する水性媒体中に攪拌下に滴下懸濁させ、次
いで溶剤を蒸発除去して得られる顆粒状のマイクロスフ
イアを水性媒体から濾過分離すればよい。
本発明（＝用いられる薬物は、従来より徐放性が望まれ
る薬物として知られている薬物なら全てに適用可能であ
るが、特（＝その作用の時間依存性の大きな制ガン薬な
どに適用すれば効果が大きく、そのほか、インシュリン
、プロスタグランジン類、局所麻酔薬、など（＝も使用
できる。これらの薬物は、通常、マイクロスフイア１０
０重量部（二対して、１０〜５０重量部を含有させる。
る薬物として知られている薬物なら全てに適用可能であ
るが、特（＝その作用の時間依存性の大きな制ガン薬な
どに適用すれば効果が大きく、そのほか、インシュリン
、プロスタグランジン類、局所麻酔薬、など（＝も使用
できる。これらの薬物は、通常、マイクロスフイア１０
０重量部（二対して、１０〜５０重量部を含有させる。
薬物の量が多ければ添加物の使用は少なくてよい。
本発明に用いるポリヒドロキシ酪酸とは、ポリ（３−ヒ
ドロキン酪酸）であって、前記構造で示されるものであ
る。その分子量は２０万〜１００万のものが好ましい。
ドロキン酪酸）であって、前記構造で示されるものであ
る。その分子量は２０万〜１００万のものが好ましい。
ポリヒドロキシ酪酸の使用量は、得られるマイクロスフ
イア１００重量部に対し、３０〜９０重量部、好ましく
は５０〜８０重量部用いる。とく（二３０重量部未満で
は所望の強度および均一なマイクロスフイアは得にくい
。
イア１００重量部に対し、３０〜９０重量部、好ましく
は５０〜８０重量部用いる。とく（二３０重量部未満で
は所望の強度および均一なマイクロスフイアは得にくい
。
（作用、及び発明の効果）
ＰＨＢ、添加物、及び薬物よりなる本発明の徐放性製剤
は、注射用または埋込み用として使用できるマイクロス
フイア構造の徐放性製剤であり、添加物の種類とその使
用割合を適宜選択すること（二より、薬物の放出速度が
制御でき、したがってその一定の濃度を維持できる。ま
た生体内の酵素（二よってＰＩ（Ｂ、添加物ともに加水
分解されて無害物質となるため、体外に取り出す必要も
なく、゛体内に残留もしない。
は、注射用または埋込み用として使用できるマイクロス
フイア構造の徐放性製剤であり、添加物の種類とその使
用割合を適宜選択すること（二より、薬物の放出速度が
制御でき、したがってその一定の濃度を維持できる。ま
た生体内の酵素（二よってＰＩ（Ｂ、添加物ともに加水
分解されて無害物質となるため、体外に取り出す必要も
なく、゛体内に残留もしない。
（実施例）
以下、実施例および試験例により本発明を説明する。
実施例１
ポリ（３−ヒドロキシ酪酸） ０．９．９を塩化メチレ
ン４０ｍ１に攪拌しながら溶解した後、イソプロピルミ
リステート（ｘｐＭ）０．６．９を溶かし、さらにドキ
ソルビシン塩酸塩０．３Ｉを加えた溶液を得た。
ン４０ｍ１に攪拌しながら溶解した後、イソプロピルミ
リステート（ｘｐＭ）０．６．９を溶かし、さらにドキ
ソルビシン塩酸塩０．３Ｉを加えた溶液を得た。
別に、酸処理のゼラチン（宮城化学■製、ゼリー強度２
５０ブルーム）２ｇを、１９８ｇの水（二加え５０℃で
加温溶解して１％水溶液を調製した。
５０ブルーム）２ｇを、１９８ｇの水（二加え５０℃で
加温溶解して１％水溶液を調製した。
５００ ｍｌビーカー中（二鎖ゼラチン水溶液を移しこ
れに該塩化メチレン溶液を加え５Ｃ１ｒＬの櫂型攪拌羽
根を用いて５００ ｒｐｍで５分間攪拌乳化したのち、
外部より徐々に加熱しながら塩化メチレンを蒸発させ、
約６０分を要して内温か５０℃（＝なり、塩化メチレン
臭が完全に消失したことを確認してマイクロスフイア化
を終えた。上層の若干の凝縮物を除去したのち濾過およ
び温水で水洗した。その後、減圧下で風乾して粒子径１
５０〜２５０μの白色球状のマイクロスフイア１．６
ｇ（収率８９％）を得た。
れに該塩化メチレン溶液を加え５Ｃ１ｒＬの櫂型攪拌羽
根を用いて５００ ｒｐｍで５分間攪拌乳化したのち、
外部より徐々に加熱しながら塩化メチレンを蒸発させ、
約６０分を要して内温か５０℃（＝なり、塩化メチレン
臭が完全に消失したことを確認してマイクロスフイア化
を終えた。上層の若干の凝縮物を除去したのち濾過およ
び温水で水洗した。その後、減圧下で風乾して粒子径１
５０〜２５０μの白色球状のマイクロスフイア１．６
ｇ（収率８９％）を得た。
得られたマイクロスフイアは溶剤抽出を行ってドキソル
ビシンを完全に単離し、２９０ ｎｍにおける吸光度に
おける吸光度測定による定量分析の結果マイクロスフイ
ア中のドキソルビシンの含有量は１５．０％であった。
ビシンを完全に単離し、２９０ ｎｍにおける吸光度に
おける吸光度測定による定量分析の結果マイクロスフイ
ア中のドキソルビシンの含有量は１５．０％であった。
また、マイクロスフイア中のＰＨＢは帆８５ｇ、ＩＰＭ
は０．５．９であることが確認された。
は０．５．９であることが確認された。
試験例
実施例１で得られたドキソルビシン１５．０％含有のマ
イクロスフイア１００１ｎ９を５Ｑ、ｍ／の生理食塩水
に入れ、各測定時に直接１〜３ ｍｌをサンプリングし
て、２９０ ｎｍにおける吸光度を測定した。同時に上
記実施例と全く同じ条件下で、添加剤ＩＰＭを加えなか
った場合得られたマイクロスフイアの生理食塩水中の２
９０ ｎｍ における吸光度も比較試験として測定し、
得られたこれらの吸光度により計算して、第１表のよう
な経過時間と放出率との関係を得た。
イクロスフイア１００１ｎ９を５Ｑ、ｍ／の生理食塩水
に入れ、各測定時に直接１〜３ ｍｌをサンプリングし
て、２９０ ｎｍにおける吸光度を測定した。同時に上
記実施例と全く同じ条件下で、添加剤ＩＰＭを加えなか
った場合得られたマイクロスフイアの生理食塩水中の２
９０ ｎｍ における吸光度も比較試験として測定し、
得られたこれらの吸光度により計算して、第１表のよう
な経過時間と放出率との関係を得た。
第 １ 表
第１表の結果より明かなように、添加物なしで調整した
ＰＨＢマイクロスフイア製剤の放出速度は極度（＝小さ
いの（二対し、本発明によるマイクロスフイアは良好な
徐放性を示し、５時間で約４０％、１２０時間で全量が
放出された。
ＰＨＢマイクロスフイア製剤の放出速度は極度（＝小さ
いの（二対し、本発明によるマイクロスフイアは良好な
徐放性を示し、５時間で約４０％、１２０時間で全量が
放出された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）ポリヒドロキシ酪酸を主材料とした生体内分解性重
合物、ポリヒドロキシ酪酸を溶解する有機溶剤に溶け、
しかも生体内で消化されうる脂溶性の添加物をポリヒド
ロキシ酪酸１００重量部に対して４０〜１００重量部、
および薬物よりなる顆粒状に調製された徐放性製剤。 ２）脂溶性の添加物が脂肪酸エステルである特許請求の
範囲第１項記載の製剤。 ３）薬物が制ガン薬である特許請求の範囲第１項記載の
製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18821484A JPS6165816A (ja) | 1984-09-10 | 1984-09-10 | 顆粒状の徐放性製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18821484A JPS6165816A (ja) | 1984-09-10 | 1984-09-10 | 顆粒状の徐放性製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6165816A true JPS6165816A (ja) | 1986-04-04 |
| JPH058687B2 JPH058687B2 (ja) | 1993-02-02 |
Family
ID=16219763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18821484A Granted JPS6165816A (ja) | 1984-09-10 | 1984-09-10 | 顆粒状の徐放性製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6165816A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4853226A (en) * | 1986-10-07 | 1989-08-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sustained-release particulate preparation and process for preparing the same |
-
1984
- 1984-09-10 JP JP18821484A patent/JPS6165816A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4853226A (en) * | 1986-10-07 | 1989-08-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sustained-release particulate preparation and process for preparing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH058687B2 (ja) | 1993-02-02 |
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